一种稳定型复方维生素b片剂及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种稳定型复方维生素B片剂，其包括一颗以上的维生素B1颗粒、一颗以上的维生素B6颗粒和一颗以上的维生素B12颗粒；所述维生素B1颗粒包括隔离层，及封闭于隔离层内的维生素B1和其他药用辅料；所述维生素B6颗粒与维生素B12颗粒结构与维生素B1颗粒类似；维生素B1、维生素B6、维生素B12的质量比为1000：500-2000：1-5，将维生素B1颗粒、维生素B6颗粒和维生素B12颗粒共混压成片剂后，在片剂外包裹薄膜衣层。本发明制备的稳定型复方维生素B片剂内的各药用成分之间不会发生反应，存储期限长，携带方便。同时，本发明的制备方法操作简单，生产效率高，设备投入低，产品成本低。
【专利说明】一种稳定型复方维生素B片剂及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种稳定型复方维生素B片剂，具体地，涉及一种含有维生素B1、维生素B6、维生素B12的复方维生素B片剂，具有由此获得的改进的稳定性。本发明还涉及该稳定型复方维生素B片剂的制备方法。
【背景技术】
[0002]维生素B (Vitamin B)也作维他命B，是B族维生素的总称，它们常常来自于相同的食物来源，如酵母等。维生素B曾经被认为是像维生素C那样具有单一结构的有机化合物，但是后来的研究证明它其实是一组有着不同结构的化合物，于是它的成员有了独立的名称，如维生素B1,而维生素B成为了一个总称,有的时候也被称为维生素B族、维生素B杂或维生素B复合群。维生素B都是水溶性维生素，它们是协同作用，调节新陈代谢，维持皮肤和肌肉的健康，增进免疫系统和神经系统的功能，促进细胞生长和分裂(包括促进红血球的产生，预防贫血发生)。
[0003]在现有的复方制剂中，由于处方中存在多种药用成分以及微量元素，它们之间有可能发生相互反应，将药用成分降解。这影响到了复方制剂的稳定型，缩短了贮存期限，也降低了药效。如经常使用的三维B片，它含有维生素B1、维生素B6、维生素B12，适用于治疗维生素B6, B12缺乏症和治疗不同病因所致单神经病变或多发性周围神经炎。但是由于维生素B12很不稳定，会与处方中的维生素B1和维生素B6反应而降解，按规定贮存半年到一年，维生素B12的含量就降致不合格。
[0004]现有技术中，为了 克服复方制剂稳定型差的缺点，需要添加大量的稳定剂，这往往造成片剂体积较大，不易吞服。
[0005]申请号200780002054.X公开了一种维生素A、维生素E的纳米球/微球双包埋体系的制备方法，是将维生素A先制成分散的纳米球悬浮液，在混合微生物E制成材芯，最后在外层包衣制成微球。其主要目的是提供一种分布缓释药物，虽然也起到了一定的提高贮存稳定型的作用，但由于维生素A和维生素E仍为直接接触，在它们接触的界面上，它们会相互渗透、反应，从而导致药用成分降解，缩短了药物的有效贮藏期限。
[0006]申请号201010044855.6的中国发明专利公开了一种稳定型复方微丸及其制备方法和含有该微丸的胶囊。该稳定型复方微丸从外到内具有薄膜衣层、主药层、隔离层、颗粒。所述主药层位于薄膜衣层和隔离层之间，所述颗粒封闭于隔离层内。所述的主药层的药用有效成分为维生素B12，维生素B12的质量为主药层总固形物质量的3%~10%。所述的颗粒的药用有效成分为维生素B1和维生素B6,维生素B1和维生素B6的质量比为1: 0.5~2(W/W)。该稳定型复方微丸采用制丸和包衣工序制备。虽然该专利避免了维生素B12与维生素B1和维生素B6之间发生反应，但由于微丸机生产效率，设备投入大，成本高。
【发明内容】
[0007]本发明要解决的问题是提供一种稳定型复方维生素B片剂，避免了相互之间容易反应的物质由于相互接触而降解，从而使得多种活性成分能够在一个体系下稳定存在，延长贮存期限；同时，该片剂的制备效率高，生产成本低，携带方便。另外，还提供了制备这种稳定型复方维生素B片剂的制备方法。
[0008]为解决上述问题，本发明的一种稳定型复方维生素B片剂，所述稳定型复方维生素B片剂包括一颗以上的维生素B1颗粒、一颗以上的维生素B6颗粒和一颗以上的维生素B12颗粒；所述维生素B1颗粒包括隔离层，及封闭于隔离层内的维生素B1和其他药用辅料；所述维生素B6颗粒包括隔离层，及封闭于隔离层内的维生素B6和其他药用辅料；所述维生素B12颗粒包括隔离层，及封闭于隔离层内的维生素B12及其他药用辅料，其中维生素B1、维生素B6、维生素B12的质量比为1000 =500-2000:1_5，将维生素B1颗粒、维生素B6颗粒和维生素B12颗粒共混压成片剂后，在片剂外包裹薄膜衣层。
[0009]采用以上的结构，由于药用成分维生素B1、维生素B6和维生素B12先分别制备成颗粒，且颗粒外包裹有隔离层，这样各药用成分间不会直接接触，所以各药用成分不会发生反应而降解，从而延长了维生素B片剂的贮藏期限；且该片剂携带方便。
[0010]具体地，本发明所述的隔离层含有选自羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、色素、明胶、二氧化钛、欧巴代中一种或几种。
[0011]其中，欧巴代为市售商品，购于上海卡乐康包衣技术有限公司。
[0012]本发明所述的薄膜衣层含有选自羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、色素、明胶、二氧化钛、欧巴代中一种或几种。
[0013]本发明所述维生素B1颗粒、维生素B6颗粒和维生素B12颗粒内的其他药用辅料均为下列中的一种或几种:淀粉、糊精、乳糖或白糖。
[0014]本发明所述的稳定型复方维生素B片剂的制备方法包括以下步骤: 1)将维生素B1和其他药用辅料与粘合剂混合均匀，在制粒机中制成颗粒，过筛，选择目数在16目以上的颗粒；维生素B1与其他药用辅料的质量比为20:1 ;其他药用辅料选用低取代羟丙基纤维素，预胶化淀粉，糊精，乳糖，白糖中的一种或几种；
2)包裹隔离层:将选自羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、色素、明胶、二氧化钛、欧巴代中一种或几种制成隔离液，用流化床包衣机对步骤I)中制得的颗粒进行包衣工序，得到维生素BI颗粒；
3)采用与步骤I)和步骤2)相同的工艺，将维生素B1分别替换为维生素B6和维生素B12,分别制备维生素B6颗粒和维生素B12颗粒；
4)将步骤2)和步骤3)得到的维生素B1颗粒、维生素B6颗粒和维生素B12颗粒混合均匀，然后放入压片机中进行压平，得到所述的稳定型复方维生素B片剂粗品；
5)包裹薄膜衣层:将选自羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、色素、明胶、二氧化钛、欧巴代中一种或几种制成包衣液，用流化床包衣机对步骤4)中制得的稳定型复方维生素B片剂粗品进行包衣工序，得到所述的稳定型复方维生素B片剂。
[0015]采用以上的制备方法，将各药用成分维生素B1、维生素B6和维生素B12先制成颗粒，然后再总混制粒后进行压片，最后再进行包衣，最终得到稳定型复方维生素B片剂。因本发明采用制粒机制备得到最终的稳定型复方维生素B片剂，其生产工艺成熟简单，生产效率高，设备投入低，产品成本低。
[0016]所述稳定型复方维生素B片剂制备过程的步骤I中，将维生素B1和其他药用辅料与粘合剂，即水、或者0.5%~5%的羧甲基纤维素钠或羧甲基淀粉钠溶液、或者质量浓度为1%~5%的淀粉浆、或者质量浓度在2%~10%的白糖水溶液混合均匀，在制粒机中制成颗粒。
[0017]所述稳定型复方维生素B片剂制备过程的步骤2中，将羟丙基甲基纤维素、色素和水按质量比18: (5~15): (100~300)，或欧巴代包衣剂，或明胶、色素和水按质量比5:4:100制成隔离液，用流化床包衣机对步骤I中制得的颗粒进行包衣工序。
[0018]具体地，所述稳定型复方维生素B片剂制备过程的步骤5中，将羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇400、色素和水按质量比18: (I~10): (5~15): (100~300)，或欧巴代包衣剂，或羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇400、色素、二氧化钛和水按质量比18: (I~10):(5~15): (2~15): (100~300)制成薄膜衣液，用流化床包衣机对步骤4中制得的维生素B片剂粗品进行包衣工序。
[0019]优选的，所述稳定型复方维生素B片剂制备过程的步骤5中，将羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇400、色素和水按质量比18:3:9:220制成薄膜衣液，用流化床包衣机对步骤4中制得的维生素B片剂粗品进行包衣工序。
[0020]优选的，所述稳定型复方维生素B片剂制备过程的步骤5中，将羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇400、色素、二氧化钛和水按质量比18:3:9:4:220制成薄膜衣液，用流化床包衣机对步骤4中制得的维生素B片剂粗品进行包衣工序。
[0021]本发明还提供了第二种稳定型复方维生素B片剂，所述稳定型复方维生素B片剂包括一颗以上的维生素B12颗粒、一颗以上的维生素B1和维生素B6的混合颗粒；所述维生素B12颗粒包括隔离层，及封闭于隔离层内的维生素B12和其他药用辅料；所述维生素B1和维生素B6的混合颗粒包括维生素B1、维生素B6和粘合剂，所述维生素B1、维生素B6、维生素B12的质量比为1000 =500-2000:1_5，将维生素B1和维生素B6的混合颗粒和维生素B12颗粒共混并压成片剂后，在片剂外包裹薄膜衣层。
[0022]本发明所述的第二种稳定型复方维生素B片剂的制备方法，包括以下步骤:
1)将维生素B1和维生素B6与粘合剂，即水、或者0.5%~5%的羧甲基纤维素钠或羧甲基淀粉钠溶液、或者质量浓度为1%~5%的淀粉浆、或者质量浓度在2%~10%的白糖水溶液混合均匀，在制粒机中制成颗粒，过筛，选择目数在16目以上的颗粒；
2)将维生素B12和其他药用辅料与粘合剂，即水、或者0.5%~5%的羧甲基纤维素钠或羧甲基淀粉钠溶液、或者质量浓度为1%~5%的淀粉浆、或者质量浓度在2%~10%的白糖水溶液混合均匀，在制粒机中制成颗粒，过筛，选择目数在16目以上的颗粒；维生素B12与其他药用辅料的质量比为20:1 ;其他药用辅料选用低取代羟丙基纤维素，预胶化淀粉，糊精，乳糖，白糖中的一种或几种；
3)包裹隔离层:将选自羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、色素、明胶、二氧化钛、欧巴代中一种或几种制成隔离液，用流化床包衣机对步骤2)中制得的颗粒进行包衣工序，得到维生素B12颗粒；
4)将步骤I)和步骤3)得到的维生素B1和维生素B6混合颗粒和维生素B12颗粒混合均匀，然后放入压片机中进行压平，得到所述的稳定型复方维生素B片剂粗品；
5)包裹薄膜衣层:将选自羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、色素、明胶、二氧化钛、欧巴代中一种或几种制成包衣液，用流化床包衣机对步骤4)中制得的稳定型复方维生素B片剂粗品进行包衣工序，得到所述的稳定型复方维生素B片剂。
[0023]本发明的第二种稳定型复方维生素B片剂，维生素B6按常规方法制成颗粒，然后再与包裹有隔离层的维生素B12颗粒进行压平，从而也可将维生素B12维生素B1和B6间隔开，进而达到各药用成分之间不会发生反应，存储期限长的目的。
[0024]本发明中，不管是第一种稳定型复方维生素B片剂或者第二种稳定型复方维生素B片剂，制备方法中的制粒工序、包衣工序和压片工序均采用常规方法。
[0025]本发明制备的两种稳定型复方维生素B片剂内的各药用成分之间不会发生反应，存储期限长，携带方便。同时，本发明的制备方法操作简单，生产效率高，设备投入低，产品成本低。
[0026]对比试验:现有技术制备的维生素B6, B12三维片原片剂样品(塑料瓶装)，与按照本发明制备的第一种稳定型复方维生素B片剂样品(塑料瓶装)，同样条件下进行三个月的加速试验，检测其中的维生素B12的含量以考察维生素B12的稳定性。
[0027]试验方法如下:
1、试验地点:福州闽海药业有限公司。
[0028]2、试验时间:2013年3月至2013年8月。
[0029]3、试验对象:
现有技术制备的维生素BpB6A12三维片，即原片剂样品，每片维生素B1含量lOOmg，维生素B6含量IOOmg,维生素B12含量0.2mg ；
按本发明制备的第一种稳定型复方维生素B片剂样品，其中维生素B1、维生素B6、维生素B12的质量比为:1:1:1000 =500-2000:1_5，粘合剂为水；隔离层的隔离液由羟丙基甲基纤维素、色素和水按质量比18:9:220制成；薄膜衣层的薄膜衣液羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇400、色素和水按质量比18:3:9:220制成。
[0030]4、试验条件:加速试验即将二个样品一起放在温度为40°C ±2°C，相对湿度为75%±5%，照度为4500 lx±500 Ix的人工气候箱中三个月。
[0031]5、维生素B12的检测方法(部颁标准WS-10001- (HD-0206) -2002):按照高效液相色谱法(中国药典2005版二部附录V D，附录28页)测定。
[0032]色谱条件:用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.1%磷酸(mL/mL)(含
0.005%(mL/mL) 二乙胺)溶液-乙腈(83:17)为流动相；检测波长为360nm，理论板数按维生素B12峰计算不低于1500。
[0033]测定法:避光操作取实验对象样品精密称定，研细，精密称取适量(约相当维生素B12 0.2mg)置IOOmL量瓶中，加流动相适量，超声振荡10分钟，取出，用流动相稀释至刻度，摇匀，取部分溶液离心10分钟，取上清液，作为供试品溶液。另取维生素B12对照品约10mg，精密称定，置100mL量瓶中，用流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取10mL，置50mL量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取5mL，置50mL量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。精密量取对照品溶液与供试品溶液各20μ?，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，即得。
[0034]6、检测结果:分别取O个月和3个月的两种不同工艺所制备的样品各3个，按以上方法进行检测，检测结果如下:
表1
【权利要求】
1.一种稳定型复方维生素B片剂，其特征在于:所述稳定型复方维生素B片剂包括一颗以上的维生素B1颗粒、一颗以上的维生素B6颗粒和一颗以上的维生素B12颗粒；所述维生素B1颗粒包括隔离层，及封闭于隔离层内的维生素B1和其他药用辅料；所述维生素B6颗粒包括隔离层，及封闭于隔离层内的维生素B6和其他药用辅料；所述维生素B12颗粒包括隔离层，及封闭于隔离层内的维生素B12及其他药用辅料，其中维生素B1、维生素B6、维生素B12的质量比为1000 =500-2000:1-5，将维生素B1颗粒、维生素B6颗粒和维生素B12颗粒共混压成片剂后，在片剂外包裹薄膜衣层。
2.根据权利要求1所述的稳定型复方维生素B片剂，其特征在于:所述的隔离层含有选自羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、色素、明胶、二氧化钛、欧巴代中一种或几种。
3.根据权利要求1所述的稳定型复方维生素B片剂，其特征在于:所述的薄膜衣层含有选自羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、色素、明胶、二氧化钛、欧巴代中一种或几种。
4.根据权利要求1-3之一所述的稳定型复方维生素B片剂的制备方法，其特征在于:所述制备方法包括以下步骤: 1)将维生素B1和其他药用辅料与粘合剂混合均匀，在制粒机中制成颗粒，过筛，选择目数在16目以上的颗粒；维生素B1与其他药用辅料的质量比为20:1 ;其他药用辅料选用低取代羟丙基纤维素，预胶化淀粉，糊精，乳糖或白糖中的一种或几种； 2)包裹隔离层:将选自羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、色素、明胶、二氧化钛、欧巴代中一种或几种制成隔离液，用流化床包衣机对步骤I)中制得的颗粒进行包衣工序，得到维生素B1颗粒； 3)采用与步骤I)和步骤2)相同的工艺，将维生素B1分别替换为维生素B6和维生素B12,分别制备维生素B6颗粒和维生素B12颗粒； 4)将步骤2)和步骤3)得.到的维生素B1颗粒、维生素B6颗粒和维生素B12颗粒混合均匀，然后放入压片机中进行压平，得到所述的稳定型复方维生素B片剂粗品； 5)包裹薄膜衣层:将选自羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、色素、明胶、二氧化钛、欧巴代中一种或几种制成包衣液，用流化床包衣机对步骤4)中制得的稳定型复方维生素B片剂粗品进行包衣工序，得到所述的稳定型复方维生素B片剂。
5.根据权利要求4所述的稳定型复方维生素B片剂的制备方法，其特征在于:所述步骤I中，将维生素B1和其他药用辅料与粘合剂，即水、或者0.5%~5%的羧甲基纤维素钠或羧甲基淀粉钠溶液、或者质量浓度为1%~5%的淀粉浆、或者质量浓度在2%~10%的白糖水溶液混合均匀，在制粒机中制成颗粒。
6.根据权利要求5所述的稳定型复方维生素B片剂的制备方法，其特征在于:所述步骤2中，将羟丙基甲基纤维素、色素和水按质量比18: (5~15): (100~300)，或欧巴代包衣剂，或明胶、色素和水按质量比5:4:100制成隔离液，用流化床包衣机对步骤I中制得的颗粒进行包衣工序。
7.根据权利要求4所述的稳定型复方维生素B片剂的制备方法，其特征在于:所述步骤5中，将羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇400、色素和水按质量比18: (I~10): (5~15):(100~300)，或欧巴代包衣剂，或羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇400、色素、二氧化钛和水按质量比18: (I~10): (5~15): (2~15): (100~300)制成薄膜衣液，用流化床包衣机对步骤5中制得的维生素B片剂粗品进行包衣工序。
8.根据权利要求7所述的稳定型复方维生素B片剂的制备方法，其特征在于:所述步骤5中，将羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇400、色素和水按质量比18:3:9:220制成薄膜衣液，用流化床包衣机对步骤5中制得的维生素B片剂粗品进行包衣工序。
9.一种稳定型复方维生素B片剂，其特征在于:所述稳定型复方维生素B片剂包括一颗以上的维生素B12颗粒、一颗以上的维生素B1和维生素B6的混合颗粒；所述维生素B12颗粒包括隔离层，及封闭于隔离层内的维生素B12和其他药用辅料；所述维生素B1和维生素B6的混合颗粒包括维生素B1、维生素B6和粘合剂，所述维生素B1、维生素B6、维生素B12的质量比为1000 =500-2000:1-5，将维生素B1和维生素B6的混合颗粒和维生素B12颗粒共混并压成片剂后，在片剂外包裹薄膜衣层。
10.根据权利要求9所述的稳定型复方维生素B片剂的制备方法，其特征在于:所述制备方法包括以下步骤: 1)将维生素B1和维生素B6与粘合剂，即水、或者0.5%~5%的羧甲基纤维素钠或羧甲基淀粉钠溶液、或者质量浓度为1%~5%的淀粉浆、或者质量浓度在2%~10%的白糖水溶液混合均匀，在制粒机中制成颗粒，过筛，选择目数在16目以上的颗粒； 2)将维生素B12和其他药用辅料与粘合剂混合均匀，在制粒机中制成颗粒，过筛，选择目数在16目以上的颗粒；维生素B12与其他药用辅料的质量比为20:1 ;其他药用辅料选用低取代羟丙基纤维素，预胶化淀粉，糊精，乳糖，白糖中的一种或几种； 3)包裹隔离层:将选自羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、色素、明胶、二氧化钛、欧巴代中一种或几种制成隔离液，用流化床包衣机对步骤2)中制得的颗粒进行包衣工序，得到维生素B12颗粒； 4)将步骤I)和步骤3)得到的维生素B1和维生素B6混合颗粒和维生素B12颗粒混合均匀，然后放入压片机中进行压平，得到所述的稳定型复方维生素B片剂粗品；. 5)包裹薄膜衣层:将选自羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、色素、明胶、二氧化钛、欧巴代中一种或几种制成包衣液，用流化床包衣机对步骤4)中制得的稳定型复方维生素B片剂粗品进行包衣工序，得到所述的稳定型复方维生素B片剂。
【文档编号】A61K31/4415GK103463120SQ201310394187
【公开日】2013年12月25日 申请日期:2013年9月3日 优先权日:2013年9月3日
【发明者】陈家煊 申请人:福州闽海药业有限公司