一瓶装脂微乳复合13种维生素冻干制剂的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种一瓶装脂微乳复合13种维生素冻干制剂。该制剂将脂溶性维生素A、D、E、K包裹在粒径小于120nm的脂微乳中，然后与B族维生素、维生素C、叶酸、烟酰胺等水溶性维生素混合，加入冻干赋型剂和复溶助剂，冻干而成。本发明按照以上配方和制备方法开发成含13种维生素的新型冻干剂型，工艺简单，可提高维生素的稳定性，减少药物分解，以及分解产物造成的副作用；有效解决了脂溶性和水溶性维生素共溶的问题，同时可以保证药品化合物的充分溶解，避免了不溶物对身体造成的副作用伤害。
【专利说明】一瓶装脂微乳复合13种维生素冻干制剂
【技术领域】
[0001] 本发明属于医用药品【技术领域】，涉及一种预防和治疗维生素缺乏症的药物制剂及 其制备方法。确切地说是一种一瓶装脂微乳复合13种维生素冻干制剂。该新制剂采用特殊 组方和工艺将水溶性和脂溶性维生素巧妙的组合在一起，形成共溶的单一冻干复方。可以 提高维生素的稳定性，减少了药物的分解，以及分解产物造成的副作用；有效解决脂溶性和 水溶性维生素共溶的问题，免除了传统2瓶装制剂在使用时的反复抽取-混合可能造成的 污染风险；同时可以保证药品化合物的充分溶解，避免了不溶物对身体造成的副作用伤害。 适合于多种维生素缺乏和肠外营养临床应用。
【背景技术】
[0002] 完全胃肠外营养（Total Parenteral Nutrition, TPN)支持适用于患者在不能或 不能完全充分由胃肠道摄取营养的情况下，通过静脉通道输入葡萄糖、氨基酸、脂肪乳、电 解质、微量元素、维生素等静脉营养液，使这些营养物质的补充能达到较满意的程度的一种 方法。临床上主要用于下述疾病的治疗：胃肠道瘘、短肠综合证、肾功能衰竭、大面积烧伤、 严重的创伤、感染、急性胰腺炎等；也用于以下疾病的辅助治疗：大手术围手术期、呼吸功 能衰竭、长时间呼吸机辅助呼吸、重症颅脑损伤早期、骨髓移植、恶性肿瘤患者、不能正常摄 食的重危新生儿等。
[0003] 维生素是维持机体正常功能所必需的，常由食物供给的一类小分子有机化合物。 维生素既不构成机体组织成分，也不氧化分解释放能量，但是通过参与多种不同的生理生 化过程而在体内发挥重要作用。机体对维生素的每天需要量极少，常以微克计算，正常人体 通过食物即可获得所需的维生素，但是在一些特殊的情况或者疾病发生的情况下可能导致 维生素摄入不足，因此维生素的营养支持是胃肠外营养支持中必不可少的一部分。维生素 的种类很多，结构各异，通常根据其溶解性质的不同而分为脂溶性维生素和水溶性维生素 两大类。脂溶性维生素包括维生素 A、D、E、K等；水溶性维生素主要包括维生素 C和B族维 生素，B族维生素包括维生素 Bp B2、PP、B6、B12、叶酸、泛酸、生物素等。
[0004] 维生素 A的化学结构是含有脂环的不饱和一元醇，有A1和A2两种，A1为视黄醇， A2为3-脱氢视黄醇，植物中β -胡萝卜素是维生素 A原。维生素 A具有促进生长、维持上 皮组织如皮肤、结膜、角膜等的正常功能，并参与视紫红质的合成，增强视网膜感光力，缺乏 时可导致干眼病；维生素 A通过参与类固醇的合成，促进机体生长、发育、繁殖，维生素 A缺 乏将导致机体生长停滞，发育不良。成人每日需要的维生素 A 25(T800yg，临床上维生素 A 主要用于防止维生素 A缺乏症以及某些皮肤病的治疗。
[0005] 维生素 D为类固醇衍生物，主要有维生素 D2和D3两种，D2为麦角钙化醇，D3为胆 钙化醇。维生素 D主要参与钙、磷代谢的调节，增加机体对钙、磷的利用，促进骨骼正常生 长。缺乏维生素 D或者其活性物质时，儿童由于成骨作用障碍可出现佝偻病，成人则出现骨 软化症。成人每日需要维生素 D 5yg，儿童、孕妇及哺乳妇女每日需要10yg。临床上维生 素 D主要用于防治佝偻病、骨软化症、老年性骨质疏松症等。
[0006] 维生素 E又称生育酚，在化学结构上系苯骈二氢吡喃的衍生物。维生素 E对氧极 为敏感，易被氧化，因此可以保护体内一些重要的化合物免遭氧化破坏，起到抗氧化作用， 可以维持细胞膜的细胞器的完整性和稳定性；维生素 E还可对抗自由基对人体的危害，用 于抗衰老；维生素 E具有抗不孕作用。成人每日需要维生素 E 5~150mg。临床上维生素 E用 于治疗不孕症、习惯性流产、肌营养不良及动脉硬化等的辅助药物。
[0007] 维生素 K是2-甲基-1，4-萘醌的衍生物，天然存在的有K1和K2两种，均为脂溶性， 人工合成K 3和K4为水溶性物质。维生素 K主要与凝血有关，能促进凝血因子II，IV，IX和 X的合成，缺乏时血中的这几种凝血因子均减少，凝血时间延长，发生皮下、肌肉及胃肠道出 血；维生素 K还能增加肠蠕动，具有解痉止痛作用。成人每日需要维生素 K 2(Tl00mg。临 床上维生素 K主要用于凝血酶原过低症及由维生素 K缺乏所致的出血，如阻塞性黄疸、肝硬 化、长期服用广谱抗生素的患者、早产儿等。
[0008] 维生素 C又称为抗坏血酸，易被氧化，在中性或碱性溶液中遇热易被破坏。维生素 C通过辅助因子的形式参与体内物质代谢的羟化反应，可促进胶原蛋白合成、胆固醇转化及 芳香族脂肪酸的代谢，如果缺乏则导致坏血病；维生素 C还通过参与氧化还原反应，起到抗 氧自由基损伤、促进抗体生成及促进造血的作用；此外，维生素 C能阻止亚硝胺合成并促进 其分解，因此具有一定的防癌作用。成人每日需要维生素 C 3(T500mg。临床上维生素 C用 于坏血症、高铁血红蛋白症的治疗，以及各种急慢性感染性疾病、创伤、过敏性疾病等的辅 助治疗。
[0009] 维生素 B1又称硫胺素，在中性及碱性溶液中遇热极易破坏，氧化剂或还原剂都可 以使其失活。维生素 B1在糖代谢中起重要作用，如果缺乏可导致能量供应不足，影响心肌、 骨骼肌和神经系统的功能，形成脚气病；另外，维生素 B1还可影响乙酰胆碱的合成，缺乏时 乙酰胆碱合成减少，分解增多，使胆碱能神经受到影响，导致神经冲动传导障碍，影响胃肠、 心肌功能。成人每日需要维生素 B1O. 5~20mg。临床主要用于防治维生素 B1缺乏症，及多发 性神经炎、周围神经炎、面神经瘫、消化不良等的辅助治疗。
[0010] 维生素 B2又称核黄素，耐热，在中性或酸性溶液中稳定，但易被碱和紫外线破坏。 维生素 B2在体内的活性形式是FMN和FAD，FMN和FAD是各种黄素酶的辅基，在生物氧化过 程中可发挥递氢作用，维生素 B2缺乏时，可出现唇炎、舌炎、口角炎、阴囊炎、脂溢性皮炎及 眼结膜炎等。成人每日需要维生素民0.5~20mg。
[0011] 维生素 B6包括吡哆醇、吡哆醛和吡哆胺，均为吡啶的衍生物，对光、碱、热均敏感， 在高温下迅速破坏。成人每日需要维生素 B6 0.5~10mg。临床上B6主要用于治疗中枢神经 兴奋症状和周围神经炎、药物和妊娠等引起的呕吐、贫血、白细胞减少等。
[0012] 维生素 B12又称钴胺素，对光敏感，氧化剂或者还原剂均易使其破坏。维生素 B12是 甲基转移酶的辅酶，参与胞浆中同型半胱氨酸的甲基化，缺乏时影响蛋氨酸的代谢及胆碱、 肌酸等重要物质的合成，还能造成体内游离的四氢叶酸缺乏，产生巨幼红细胞性贫血，引起 神经髓鞘变性退化、智力衰退等。成人每日需要维生素 B12 1~10 μ g。临床上维生素 B12主 要用于治疗恶性贫血及巨幼红细胞性贫血、神经炎、神经萎缩等。
[0013] 维生素 PP在自然界中有烟酸和烟酰胺两种，属于吡啶的衍生物。维生素 PP是辅 酶的组成部分，在生物氧化过程中发挥递氢作用，缺乏时可引起癞皮病，临床表现为机体裸 露部位吹按对称性皮炎。成人每日需要维生素 PP 12~17mg。临床用于防治癞皮病，还可用 于末梢血管痉挛、血栓闭塞性脉管炎、视网膜炎、高血压、心绞痛、高脂血症及动脉粥样硬化 等。
[0014] 泛酸又称遍多酸，在糖、脂肪和蛋白质代谢过程中起重要作用，成人每日需要泛酸 2~20mg。泛酸的加氢产物为泛醇，泛醇可以加强正常皮肤水合功能，可改善干燥、粗糙、脱 屑、止痒以及治疗多种皮肤病(如特应性皮炎、鱼磷病、银屑病以及接触性皮炎)。
[0015] 叶酸又称蝶酰谷氨酸，在酸性溶液中易分解破坏。叶酸在嘌呤、嘧啶的合成中起重 要作用，缺乏时DNA合成受到抑制，可导致细胞周期停止在S期，红细胞的发育成熟受到影 响，出现巨幼红细胞性贫血。成人每日需要叶酸10(Γ400 μ g。临床上叶酸用于治疗巨幼红 细胞性贫血、再生障碍性贫血及白细胞减少症的辅助治疗。
[0016] 生物素有α-生物素及β-生物素，在碱性溶液中易破坏，氧化剂及高温可使其 失活。生物素是羧化酶的辅酶，其参与的羧化反应对糖、脂肪等的代谢有重要意义。缺乏 时易发生老年性皮肤病变，体重减轻，倦怠思睡，肌肉痛，恶心等。成人每日需要生物素 KTlOO μ g。
[0017] 大量研究证实静脉营养液中需要维生素13种，其中水溶性维生素9种，脂溶性维 生素4种，但是由于脂溶性维生素不溶于水，因此制剂时需要采用特殊的辅料或者技术使 两类维生素存在于同一系统。并且，由于维生素类成分大多数理化性质不稳定，多对光、热、 氧、金属离子、酸碱等敏感，因此也需要采用特殊的剂型来保持产品的稳定性。目前，国内外 已上市的包含两类复合维生素制剂均采用加入增溶剂（吐温、磷脂类）的方式来增加脂溶性 维生素的溶解度，剂型有冻干粉针剂和注射用浓溶液，均需要稀释后使用。
[0018] 施尼维他是目前国内上市的唯一包含两类维生素的冻干粉针剂，含有12种维生 素(不含维生素 K)，以2. 25%大豆磷脂及2. 8%甘氨胆酸形成混合胶束增溶。其增溶的原理 是：大豆磷脂和甘氨胆酸均是有亲水和疏水基团的化合物,在大于临界胶束浓度后大豆磷 脂和甘氨胆酸可交替排列形成亲水基团向着水、疏水的碳氢键聚集在一起的胶束，维生素 分子以其非极性基团插入胶束烃核而被增溶。由此可见，胶束并没有将维生素进行完全包 封，胶束增溶是形成了增溶剂-药物动态聚集体，该聚集体具有不稳定性，当注射剂稀释或 者与其他营养液混合均可能导致胶束解体，进而出现注射液浑浊、生成混悬物或沉淀等情 况，不利于产品的稳定性。
[0019] "成人多种维生素注射液（INFUVITE ADULT)"是在美国上市的13种维生素注射液， 为避免维生素在水环境下的相互作用采用两瓶分装的形式。其中，瓶1含有维生素 A、D、E、 K、维生素 νΒ2、Β6、烟酰胺和右泛醇，采用1. 4%吐温80增溶，其增溶原理也为胶束增溶。瓶 2含有维生素 B12、生物素和叶酸，采用30%丙二醇为溶剂。长期应用中发现，吐温80具有 一定的药理作用和毒性，最突出的为溶血作用，另外对心脏有抑制作用，能引起血压轻度下 降，还能诱发人淋巴细胞姐妹染色单体互换频率增高，并损伤DNA复制模板，有致突变的可 能性。因此，吐温类不合适作为静脉给药制剂的增溶剂。并且，该品种采用两瓶分装，在使 用的时候需要反复抽取-混合，给临床应用造成不便，增加了污染的可能。
[0020] CN101491499提供了一种注射用12种复合维生素脂质体及其制备方法，该 专利中，先形成脂质体，再将两类维生素的热混合物同时进行包封，脂质体的粒径介于 150nnT200nm之间。但是脂质体的制备过程较复杂，并且在脂质体的制备中引入了氯仿等有 机试剂，不利于产品的安全性。另外，脂质体质量不容易控制，维生素容易发生泄漏。
[0021] CN1989975提供了一种12种复合维生素注射剂的制备方法，该专利的目的是提供 一种成本低、工艺简单的12种复合维生素注射剂，该制剂的主要创新点是通过适当的增溶 剂和助溶剂分别溶解脂溶性和水溶性两种维生素，再通过活性炭吸附使两类维生素结合在 一起。这种方法虽然能够使两类不能互溶的维生素结合在一起，但是由于活性炭的加入会 明显降低主药的含量，并且活性碳对温度及PH值的变化敏感，所以不能保证此制剂在临床 使用时能完全溶解、性质稳定。
[0022] 关于复合维生素注射液的专利还有CN101297680、CN101433547等，其主要成分、 制剂特点以及与本专利的对比如下： 专利号CN101297680,其主要成分为9种维生素，水溶液中的形态为乳滴，剂型特点：含 1%食用油、2%吐温80、0. 7%司盘85的普通乳剂，用于家禽类饮用；优点：能与水任意比混 合，不分层、不沉淀，操作简单；缺点：加入的吐温、司盘等毒性较大，容易造成溶血。
[0023] 专利号CN101491499,其主要成分为12种维生素，水溶液中的形态为脂质体，剂 型特点：含大豆卵磷脂和甘氨胆酸的脂质体冻干制剂；优点：实现维生素的完全包封，避免 分解，提高了稳定性；缺点：在脂质体的制备中引入了氯仿等有机试剂，不利于产品的安全 性。
[0024] 专利号CN101433547,其主要成分为12种维生素，水溶液中的形态为胶束，剂型特 点：以甘氨胆酸和卵磷脂为增溶剂，通过活性炭吸附的粉针剂；优点：工艺简单，容易操作； 缺点：加入的活性炭会明显降低主药的含量，并且活性碳对温度及PH值的变化敏感，不能 保证此制剂在临床使用时能完全溶解、性质稳定。
[0025] 专利号CN1843362,其主要成分为9种维生素，水溶液中的形态为胶束，剂型特点： 以吐温80为助溶剂的冻干制剂；优点：含水量低，不易氧化，稳定性好，单瓶装避免多次配 液操作造成的污染；缺点：吐温80具有一定的毒性，如：溶血作用、对心脏有抑制作用。
[0026] 专利号CN1843327,其主要成分为9种维生素，水溶液中的形态为胶束，剂型特点： 以胆酸类物质和磷脂为增溶剂的冻干制剂；优点：工艺简单，容易操作；缺点：维生素种类 及含量少。
[0027] 专利号CN1989975,其主要成分为12种维生素，水溶液中的形态为胶束，剂型特 点：以2. 25%磷脂为增溶剂，2. 4%胆酸钠为助溶剂、活性炭为吸附剂的冻干制剂；优点：成 本低、工艺简单；缺点：活性炭的加入会明显降低主药的含量，并且活性碳对温度及PH值的 变化敏感，不能保证此制剂在临床使用时能完全溶解、性质稳定。
[0028] 专利号CN1879648,其主要成分为13种维生素，水溶液中的形态为胶束，剂型特 点：以吐温80为增溶剂的冻干制剂；优点：稳定性好，使用方便；缺点：加入的吐温毒性较 大，各易造成溶血。
[0029] 专利号CN101711769,其主要成分为12种维生素，水溶液中的形态为胶束，剂型特 点：以3. 89Γ5. 0%聚山梨酯类为助溶剂的冻干制剂；优点：稳定性好；缺点：聚山梨酯类具 有一定的毒性，不利于制剂的安全。
[0030] 专利号CN103006683,其主要成分为12种维生素，水溶液中的形态为胶束，剂型特 点：以1.09Γ6.0%聚山梨酯80为助溶剂的冻干制剂；优点：不含甘氨胆酸，临床可用于甘氨 胆酸过高的人群；缺点：聚山梨酯类具有一定的毒性，不利用制剂的安全。
[0031] 专利号CN102652744,其主要成分为13种维生素，水溶液中的形态为胶束，剂型特 点：包括两个小瓶的注射剂，瓶1含有吐温80、丙_醇或乙醇；优点：提商了稳定性；缺点： 吐温80等具有一定的毒性，影响注射的安全性。
[0032] 专利号CN101073580,其主要成分为13种维生素，水溶液中的形态为胶束，剂型特 点：包括两个小瓶的注射剂，瓶1以1. 4%吐温80为助溶剂；优点：产品为水溶性注射剂，稳 定性好；缺点：①两瓶装制剂在使用时的反复抽取-混合可能造成污染；②吐温80具有一 定的毒性，如：溶血作用、对心脏有抑制作用。
[0033] 专利号CNlOl 181289,其主要成分为13种维生素，水溶液中的形态为胶束，剂型特 点：两支剂型，脂溶性维生素吐温类增溶剂（吐温80、20,按100:1~20:1的比例配合）;优点： 直接注射，无需复溶，稳定性好；缺点：①两支装制剂在使用时可能造成污染；②吐温80具 有一定的毒性，如：溶血作用、对心脏有抑制作用。
[0034] 专利号CN102526089,其主要成分为13种维生素，水溶液中的形态为胶束，剂型特 点：以甘氨胆酸和大豆磷脂为增溶剂，通过活性炭吸附的注射液或冻干粉针剂；优点：不含 对人体有害的抗氧剂和防腐剂；缺点：①含甘氨胆酸，临床不可用于甘氨胆酸过高的人群； ②活性炭吸附不利于制剂稳定及长期保存。
[0035] 本发明，其主要成分为13种复合维生素，水溶液中的形态为脂微乳，剂型特点：单 支剂型，由植物油、磷脂乳化剂、助乳化剂组成的冻干制剂；优点：①有效解决了脂溶性和 水溶性维生素共溶的问题，免除了传统2瓶装制剂在使用时可能造成的污染风险；②相比 传统的胶束增溶，使用脂微乳包裹使得维生素在水中的溶解性大大提高，并且提高了载药 量和制剂的稳定性、安全性；③不含吐温等增溶剂增加了制剂的安全性，不含甘氨胆酸，临 床可用于甘氨胆酸过高的人群；④冻干后含水量低，不易被氧化，利于储存。缺点：无。
[0036] 本专利与国内外已上市复合维生素注射剂的对比情况见表1，由表1可以看出本 发明提供的一种注射用13种复合维生素冻干制剂对于其他制剂具有很多创新点： (1)将脂溶性维生素包裹于粒径小于120nm的脂微乳中，相比传统的胶束增溶，使用脂 微乳包裹使得维生素在水中的溶解性大大提高，并且提高了载药量和制剂的稳定性。
[0037] (2)脂微乳的主要组分植物油和卵磷脂均为天然产物，不仅无毒、无副作用，还是 病人常用的、易吸收的营养和能量补充物质，并且可很好的溶解脂溶性维生素，避免使用大 剂量吐温、丙二醇等增溶剂引起不良反应，提高了药效及安全性； (3) 含有13种维生素，9种为水溶性维生素，4种为脂溶性维生素，维生素种类齐全，用 量适宜；而目前国内唯一含有两类维生素的注射剂施尼维他仅包含12种维生素； (4) 使用方便，避免了使用传统2瓶装制剂在多次操作完成配液造成的药液污染，提高 了制剂的稳定性； (5) 本品冻干后含水量低，不易被氧化，利于制剂产品的长途运输和长期保持，充分发 挥脂微乳载药系统的优势，延长药物在体内的作用时间，降低其毒副作用，提高生物利用 度。
[0038] 其中重要的一点是本发明提供的注射用13种复合维生素冻干制剂不含吐温、丙 二醇等增溶剂，本发明中的脂溶性维生素直接溶于植物油中，无需添加增溶剂，避免了同类 专利 CN1879648、CN101073580、CN102652744、CN101181289、CN102526089 以及国内产品： 施尼维他、国外产品：成人多种维生素注射液（INFUVITE ADULT)、成人多种维生素注射液 (M. I. V. ADULT)等中存在的安全隐患，同时不含甘氨胆酸，临床可用于甘氨胆酸过高的人 群，扩大了临床使用范围。
[0039] 随着近年来，临床上由辅料引起的不良反应越来越多，如齐二药事件、中药注射剂 中吐温80引发的过敏性事件以及塑化剂邻苯二甲酸酯类污染药品事件等问题，辅料对药 品安全性的影响也日益引起药品监管部门的重视。张海燕等发表在《陕西中医》上的论文 《常用注射剂增溶性辅料的安全性现状》中指出：吐温80局部和肌注时会出现过敏反应， 另有严重不良反应，如含吐温80的维生素 E静脉注射剂用于新生儿致死。吐温80常用作 难溶性药物的增溶剂或乳化剂，例如：静脉麻醉药依托咪酯(福尔利)、抗肿瘤药依托泊苷 (足叶乙甙)和多西他赛、维生素 Kl注射剂，其过敏反应时有发生，主要表现为低血压、支 气管痉挛、面部潮红、皮疹、呼吸困难、心率加快、发烧、寒战。上述不良反应常见于快速静脉 输注，可通过服用抗组胺药、留体激素类药得到缓解。王肖萱等发表在《中国药理学与毒理 学杂志（Chinese Journal of Pharmacology and Toxicology)》上的论文《吐温-80 诱发 人淋巴细胞姊妹染色体单体互换及对DNA的损伤》中指出：当吐温-80浓度为lmg/mL时会 严重抑制细胞增殖和分裂，也能损伤DNA复制模板，同时有较明显的溶血作用。本文还发现 吐温-80可能也具有致突变或致癌作用。王云庭等发表在《中国中药杂志》上的论文《注射 用与药用聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯（吐温-80)类过敏反应比较研究》中指出：吐温-80 用量增大时，将会形成较大的胶束，对药物释放、吸收、分布等产生影响。另外吐温-80除了 本身具有一定的致类过敏性外，与注射液配伍后质量不稳定等因素也会引起过敏，如储存 时间长后注射剂中吐温氧化变质会导致致敏性提高。国内对吐温-80引起的类过敏反应已 经有了一定的研究，但引起过敏反应的分子生物学基础目前还不清楚，需要通过进一步研 究吐温在体内外作用机制来防治临床上出现的不良反应。杨锐等2012年发表在《药物分 析杂志》上的论文《药用辅料对药品安全性的影响》中分析了聚山梨酯80用于注射时会产 生毒副作用的原因之一：聚山梨酯80是常见的乳化剂，由于其优良的乳化性能在药物制剂 中特别是注射剂中得到了广泛的应用，由于部分厂家所采用的生产原料一油酸的纯度比较 低，所以由其生产出来的聚山梨酯80色度较差，达不到中国药典对聚山梨酯80的颜色检查 项要求，所以厂家在生产工艺的最后一步添加了脱色这一工序，即在合成后的聚山梨酯80 成品中加入一定量的过氧化氢漂白，使得产品颜色符合中国药典的要求。过氧化氢，俗称双 氧水，在搅动和光照的条件下可以分解为水和氧气，具有极强的氧化性和腐蚀性，因而广泛 用作漂白剂和消毒剂。3%的过氧化氢在医疗中用作外伤、脓肿的消毒剂，具有净化创面、防 腐、除臭、杀菌、消毒等作用。如果将其用在药品中，特别是注射剂中，危害将难以估量。俞 渝发表在《刑事技术》的论文《推注过氧化氢致人死亡1例》中指出：过氧化氢作为腔体消 毒剂推注治疗，结果可能会引起病人过敏甚至可以使病人当场死亡。吐温80中残留的过氧 化氢严重威胁到其作为药用辅料的安全性，特别是含有吐温80的注射剂。并且，我国现行 药典作为药用辅料，增溶剂和乳化剂等收载，较之2005版药典，其质量标准已提高，缩小 了和欧、美、日等现行药典的差距，但仍未收载注射级吐温80。因此需要寻找对人体无害 的以及能解决脂溶性和水溶性维生素共溶的问题，以提高含13种复合维生素注射制剂的 质量和安全性，这是目前生产质量稳定的13种复合维生素注射制剂必须要解决的难题，但 至今为止并没有得到解决。
[0040] 针对现有技术的上述缺陷，本发明提供了一种新型注射用13种复合维生素冻干 制剂，具体为：将脂溶性维生素 A、D、E、K包裹于粒径小于120nm的脂微乳中，然后再与水溶 性维生素、冻干赋型剂和复溶助剂混合冻干而成，复溶后经过稀释可供静脉注射。脂微乳是 以科学剂量的植物油（主要成分为脂肪酸甘油三酯)、磷脂乳化剂、助乳化剂和脂溶性维生 素制备而成。其中，植物油作为脂溶性维生素的溶剂，具有良好的载药能力，磷脂乳化剂和 助乳化剂则有规律地排列在液滴表面形成乳化膜，阻止液滴合并。主要乳化剂磷脂是从蛋 黄或者大豆中提取的天然磷脂的一种两性化合物，学名为甘油磷脂酰胆碱二脂肪酸酯，其 磷脂酰胆碱部分亲水，脂肪酸甘油酯部分亲油，在表面张力作用下，亲脂端指向油滴，亲水 端向外形成微小的球状体，将载药油滴包裹在核心，形成稳定的油滴。脂微乳的稳定性与磷 脂在溶液中的浓度有很大关系，脂微乳的形成必须在磷脂达到最小成胶束浓度以上，如果 用量较少（比如普通脂肪乳剂的用量为1%~3%)形成的脂微乳粒径较大，而增加乳化剂的用 量可以使粒径减少，增加系统的稳定性，如卵磷脂浓度调整为5~30%，并与作为助乳化剂的 聚乙二醇衍生物相结合，则可以形成粒径小于120nm的脂微乳，同时可以保证维生素有效 的包裹在脂微乳中，提高脂微乳的稳定性。由于本专利制备的注射用13种复合维生素冻干 制剂在冻干前需要将脂微乳过滤灭菌，所以要求脂微乳的平均粒径需小于120nm，并且其粒 径分布99%应小于220nm或在220nm附近，而同类专利CN 102552293中制备的注射用复合 维生素亚微乳的平均粒径分布为16(T210nm，大多数粒径为18(T210nm，详见此专利中表1、 4、7、10和13,根据此专利的方法制备的亚微乳粒径较大，相应分布也较宽，当经过0. 22um 的滤膜过滤除菌时会有10%以上的亚微乳被滤掉，这样会影响亚微乳中维生素的含量，同 时无法对维生素进行严格的质量控制。
[0041] 所以，最为重要的一点是本专利还提供了一种制备可应用于过滤灭菌的脂微乳制 备配方及方法。本专利在制备13种维生素脂溶冻干制剂时进行了严格的粒径大小及分布 控制，发现：当平均粒径为191. 7nm时，其粒径分布只能达到75%小于228. 8nm、99%小于 413. 3nm，可见只有小于75%的乳剂可以通过滤膜，见附图1 ;当平均粒径为184. 7nm时，其 粒径分布只能达到75%小于219. 7nm、99%小于391. lnm，可见只有75%的乳剂可以通过滤 膜，见附图2 ;当平均粒径为165. 9nm时，其粒径分布只能达到90%小于253. 3nm、99%小于 380. 7nm，可见只有小于90%的乳剂可以通过滤膜，见附图3 ;由此可见，专利CN 102552293 中制备的注射用复合维生素亚微乳中有至少20%的乳剂不能通过220nm的滤膜，这并不能 满足过滤除菌的要求。
[0042] 因此，本专利针对此问题在制剂配方及制备方法上进行了创新，制备出了一系列 不同粒径大小及分布的脂微乳，如：平均粒径为154. 7nm的乳剂，其粒径分布只能达到90% 小于229. 7nm、99%小于334. 2nm，可见只有小于90%的乳剂可以通过滤膜，见附图4 ;平均 粒径为146. Onm的乳剂，其粒径分布只能达到90%小于209. 5nm、99%小于293. 6nm，可见只 有90%的乳剂可以通过滤膜，见附图5 ;平均粒径为139. 5nm的乳剂，其粒径分布只能达到 90%小于204. 4nm、99%小于293. lnm，可见只有90%的乳剂可以通过滤膜，见附图6 ;平均粒 径为121. Inm的乳剂，其粒径分布能达到90%小于178. 2nm、99%小于256. 9nm，可见有大于 90%的乳剂可以通过滤膜，见附图7。平均粒径为91. Inm的乳剂，其粒径分布能达到90%小 于145. lnm、99%小于229. 5nm，可见有至少90%甚至99%的乳剂可以通过滤膜，见附图9 ;平 均粒径为87. 8nm的乳剂，其粒径分布能达到90%小于142. 9nm、99%小于232. Onm，可见有 近99%的乳剂可以通过滤膜，见附图11 ;平均粒径为75. 5nm的乳剂，其粒径分布能达到90% 小于119. 2nm、99%小于186. 5nm，可见有超过99%的乳剂可以通过滤膜，见附图13 ;平均粒 径为68. 7nm的乳剂，其粒径分布能达到90%小于110. 4nm、99%小于176. 7nm，可见有至少 99%甚至100%的乳剂可以通过滤膜，见附图15 ;平均粒径为48. 7nm的乳剂，其粒径分布能 达到90%小于73. 5nm、99%小于108. 8nm，可见有100%的乳剂可以通过滤膜，见附图17。本 专利根据这些筛选最终制备出可以100%通过过滤除菌的乳剂，这也正是本专利的创新之 一。此外，本专利采用脂微乳包裹脂溶性维生素，较好的解决了同一体系中水溶性维生素与 脂溶性维生素的共溶问题，同时不含吐温等助溶剂，提供了制剂的安全性，并且脂微乳粒径 小，分布均匀，稳定性好，对静脉无刺激，临床应用更安全，这也正是本专利的创新之二。
[0043] 表1国内外已上市复合维生素注射剂情况(部分代表性品种）
【权利要求】
1. 一种一瓶装脂微乳复合13种维生素冻干制剂，其特征在于，该冻干制剂采用乳 化技术把脂溶性维生素包裹在脂微乳中，然后脂微乳与水溶性维生素、冻干赋型剂、复溶 辅助剂混合制备成冻干制剂，其中脂微乳的平均粒径应<120nm，最好〈lOOnm，粒径分布 99%〈220nm，更有利于过滤除菌，制备出的冻干制剂复溶后粒径基本不变。
2. 权利要求1所述的冻干制剂，其特征在于，所述的脂溶性维生素为维生素 A、D、E、K。
3. 权利要求1所述的冻干制剂，其特征在于，所述的水溶性维生素为维生素 C和维生素 B1. B2、B6、B12、烟酰胺、泛醇、叶酸、生物素。
4. 一种一瓶装脂微乳复合13种维生素冻干制剂，其特征在于，权利要求1所述的制剂， 制得1000瓶单位制剂所需的各组分的重量配比理论量可以为：
各组分的重量配比理论量优选为：
O
5. 权利要求1所述的一瓶装脂微乳复合13种维生素冻干制剂，其特征在于，所述的卵 磷脂，可以是：蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、人工合成卵磷 脂中的任何一种或者混合物。
6. 权利要求1所述的一瓶装脂微乳复合13种维生素冻干制剂，其特征在于，所述的 聚乙二醇衍生物，可以是：聚乙二醇-脑磷脂衍生物、聚乙二醇-胆固醇衍生物、聚乙二 醇-二-脂肪酸甘油酯衍生物、聚乙二醇-脂肪酸酯衍生物、聚乙二醇-脂肪胺衍生物、聚 乙二醇-脂肪醇衍生物中的任何一种或者混合物。
7. 权利要求1所述的一瓶装脂微乳复合13种维生素冻干制剂，其特征在于，所述的冻 干赋型剂是：甘露醇、山梨酸、乳糖、蔗糖、右旋糖酐、明胶、单糖(如：葡萄糖、果糖等)或者多 糖(如：淀粉、纤维素等)、氨基酸类(如甘氨酸、丙氨酸、组氨酸、精氨酸等）或者寡肽中的一 种或多种。
8. 权利要求1所述的一瓶装脂微乳复合13种维生素冻干制剂，其特征在于，所述的 复溶助剂是：聚乙二醇-400、聚乙二醇-600、聚乙二醇-1000、聚乙二醇-1500或聚乙二 醇-4000的一种或多种。
9. 根据权利要求1所述的一瓶装脂微乳复合13种维生素冻干制剂，其特征在于： 一种权利要求1~8所述任一种一瓶装脂微乳复合13种维生素冻干制剂的制备方法，其 特征在于步骤如下： 步骤1 :将处方量的维生素 A、维生素 D3、维生素 E、维生素 Kl与处方量的注射用大豆油 混合，在氮气保护下加入处方量的卵磷脂和处方量的聚乙二醇衍生物，加热至3(T70°C形成 油相混合物； 步骤2 :将处方量的油酸钠、泊洛沙姆188和注射用水在3(T80°C下进行混合，形成水相 混合物； 步骤3 :在氮气保护下将步骤2得到的水相混合物与步骤1得到的油相混合物进行 混合，然后在3(T8(TC，5(KKr50000r/min条件下高速分散5?30min后，用0. lmol/L NaOH或 HCL调节pH至6. (T9. 0,在压力为9(T210MPa条件下进行均质5?15次，得到均匀的脂微乳； 步骤4 :将处方量的水溶性维生素：维生素 C、维生素 B1、维生素 B2、维生素 B6、维生 素 B12、烟酰胺、泛醇、生物素、叶酸、冻干保护剂及复溶助剂，溶解于注射用水中，调pH值约 4~7, 0. 22um微孔滤膜过滤，制得水溶性维生素溶液； 步骤5 :将步骤3所得脂微乳溶液与步骤4所得水溶性维生素溶液混合均匀，0. 22um微 孔滤膜过滤除菌，通氮气密封； 步骤6 :每瓶2mL或5mL分装在西林瓶中，-2(T-6(TC下预冻2?18h，-2(T-45°C下一次 升华4?60h，(T40°C二次升华1?30h，取出，通氮气封瓶，即可。
【文档编号】A61K31/355GK104337829SQ201410430836
【公开日】2015年2月11日 申请日期:2014年8月29日 优先权日:2014年5月29日
【发明者】马玉樊, 陈涛, 惠民权, 张婉直, 王汝涛, 余惟平 申请人:西安力邦肇新生物科技有限公司