一种新型造影材料、其制备方法及应用的制作方法
【专利摘要】本申请公开了一种具备特定靶向与治疗功能的MRI造影材料、其制备方法及应用。该造影材料理化性质稳定，生物相容性佳，可提供更精准、高解析度及高分辨率的成像效果，且同时具备各类肿瘤的特定靶向和治疗功能，可广泛用于生物分析、蛋白纯化、体外检测、医学成像、诊断、治疗与术后评价等领域。
【专利说明】
【技术领域】
[0001]本申请涉及一种造影材料，具体涉及一种可用于磁共振成像、肿瘤治疗及术后评 价的靶向型造影材料。 一种新型造影材料、其制备方法及应用
【背景技术】
[0002]癌症是一大类恶性肿瘤的统称。由于肿瘤（早期）不易被发现，绝大部分化疗药 ^对正常$胞亦有毒性等特点，造成了肿瘤难发现，难治疗的困境。目前，癌症已成为世界 范围内危害人类生命与健康的重大疾病之一，近三十年来癌症己成为人类第一位死因。 [000 3]癌症难治疗首先体现在其早期很难被发现。据相关报道，近十年上海市肺癌的早 期诊断率仅为2% -7%，胃癌诊断率仅为4. 4% -10%。因此相关检测用造影剂的造影信号 增强功能作用显得尤为重要。但目前上市的造影剂只针对单一检测模式，靶向能力差，很难 或无法到达肿瘤病灶部位发挥造影效果。
[0004]癌症难治疗同时也体现在被诊断后，很难利用化疗药物进行无损治疗。目前市场 上常用的绝大部分化疗药物由于没有肿瘤靶向功能，对人体正常细胞具有较大的毒性作 用；患者在接受化疗后，会出现消化道障碍、骨髓抑制反应、脏器受损及免疫力低下等毒害 作用，增加患者的痛苦。
[0005]本申请中公开了 一种肿瘤诊断效率高、毒副作用低、造影材料的靶向能力高、水溶 性好、造影功能强的靶向型诊断联用造影材料。
【发明内容】
[0006] 根据本申请的一个方面，提供了一种精准靶向型诊疗一体的磁共振造影材料，在 提高肿瘤诊断效率、降低毒副作用的同时，具有肿瘤治疗与术后评价功能。所述造影材料为 至少包裹有亲水性磁性纳米粒子和抗肿瘤药物的牛血清白蛋白微球；所述牛血清白蛋白微 球表面含具有肿瘤靶向功能的多肽靶向配基；所述亲水性磁性纳米粒子为亲水性聚合物包 覆的磁性纳米粒子，所述亲水性聚合物选自多元醇及其衍生物中的至少一种，所述磁性纳 米粒子选自具有磁性的金属氧化物纳米粒子中的至少一种。
[0007] 优选地，所述造影材料的粒径为l〇〇nm?350nm。进一步优选地，所述造影材料 的粒径范围上限任选自320nm、300nm、 28〇nm、250nm ;粒径范围上限任选自l〇〇nm、120nm、 150nm、200nni。
[0008] 本领域技术人员可以根据实际需要，选择所述造影材料中，亲水性磁性材料、抗肿 瘤药物、具有肿瘤靶向功能的多肽靶向配基的种类及其在造影材料中的占比。
[0009] 优选地，所述亲水性磁性纳米粒子为亲水性聚合物包覆的磁性纳米粒子，其中亲 水性聚合物与磁性纳米粒子的质量比不小于I: 5 ;进一步优选地，亲水性聚合物与磁性纳 米粒子的质量比为1:4?2:1 ;进一步优选地，亲水性聚合物与磁性纳米粒子的质量比为 1:3?2:1 ;进一步优选地，亲水性聚合物与磁性纳米粒子的质量比为1:2?1:1。
[0010] 优选地，所述牛血清白蛋白微球中亲水性磁性纳米粒子在造影材料中的质量百分 含量为5?30%。进一步优选地，所述亲水性磁性纳米粒子在造影材料中的质量百分含量 范围上限任选自30%、28%、26%、25%、22%、22%、20%、15%;下限任选自6%、8%、10%。 [0011]优选地，所述牛血清白蛋白微球中抗肿瘤药物在造影材料中的质量百分含量为 5? 2〇%。进一步优选地，所述抗肿瘤药物在造影材料中的质量百分含量范围上限任选自 20%、18%、15%、12% ;下限任选自 6%、8%、10%。
[0012] 优选地，所述牛血清白蛋白微球表面具有肿瘤靶向功能的多肽靶向配基在所述造 影材料中的质量占比为〇· 1?20%。进一步优选地，所述牛血清白蛋白微球表面的靶向 配基在所述造影材料中的质量占比范围上限任选自20%、18%、15% ;下限任选自〇. 1%、 0· 3%或 0. 5%。
[0013] 优选地，所述牛血清白蛋白微球中还包裹有亲水性磁性纳米粒子和/或牛血清白 蛋白与二醛化合物的交联产物。所述二醛化合物任选自碳原子为2?20含有2个醛基的 化合物。碳原子为2?20含有2个醛基的化合物，指碳原子数为2?20含有2个醛基的 有机物，所述有机物可以仅含有两个醛基官能团，也可以包含其他官能团，如脂基、羧基、卤 素取代基等等。所述有机物的结构式即可以为直链也可以含有支链。
[0014] 优选地，所述二醛化合物选自碳原子为2?5含有2个醛基的化合物；进一步优选 地，所述二醛化合物为乙二醛和/或戊二醛。
[0015] 优选地，所述造影剂中，牛血清白蛋白在所述造影材料中的质量占比为30? 85 %。进一步优选地，所述牛血清白蛋白在造影材料中的质量百分含量范围上限任选自 80%、75%、70%、65%、60%、55%、50% ;下限任选自 30%、35%、40%、45%。
[0016] 优选地，所述造影剂为包裹亲水性磁性纳米粒子、抗肿瘤药物、亲水性磁性纳米粒 子和/或牛血清白蛋白与二醛化合物的交联产物的牛血清白蛋白微球；所述牛血清白蛋白 微球表面含具有肿瘤靶向功能的多肽靶向配基。
[0017] 所述亲水性聚合物选自多元醇及其衍生物中的至少一种，优选地，多元醇具有式 (1)所示的化学结构式：
【权利要求】
1. 一种造影材料，其特征在于，所述造影材料为至少包裹有亲水性磁性纳米粒子和抗 肿瘤药物的牛血清白蛋白微球；所述牛血清白蛋白微球表面含具有肿瘤靶向功能的多肽靶 向配基； 所述亲水性磁性纳米粒子为亲水性聚合物包覆的磁性纳米粒子，所述亲水性聚合物选 自多元醇及其衍生物中的至少一种，所述磁性纳米粒子选自具有磁性的金属氧化物纳米粒 子中的至少一种。
2·根据权利要求1所述的造影材料，其特征在于，所述牛血清白蛋白微球中还包裹有 未水性磁性纳米粒子和/或牛血清白蛋白与二醛化合物的交联产物； 所述造影材料的粒径为lOOnm?350nm ; 所述多元醇具有式（1)所示的化学结构式：
式⑴ 其中，η选自1?20之间的任意正整数。
3·根据权利要求1所述的造影材料，其特征在于，所述磁性纳米粒子选自铁的氧化物 纳米粒子、钴的氧化物纳米粒子、镍的氧化物纳米粒子中的至少一种；优选地，所述磁性纳 米粒子为Fe30 4和/或Y-Fe203纳米粒子；所述亲水性聚合物选自甘油及其衍生物、甘露醇 及其衍生物、山梨糖醇及其衍生物中的至少一种；所述具有肿瘤靶向功能的多肽靶向配基 中氨基酸残基的数量为5?40 ;所述的抗肿瘤药物选自阿霉素、表阿霉素、阿克拉霉素 B、紫 杉醇、高三尖杉酯碱中的至少一种。
4. 一种制备权利要求1所述造影材料的方法，其特征在于，至少含有如下步骤： a) 向分散有磁性纳米粒子的体系中，加入亲水性聚合物搅拌均匀后，经磁分离、洗涤 后，得到亲水性磁性纳米粒子； b) 将步骤a)所得到的亲水性磁性纳米粒子，加入到含有抗肿瘤药物和牛血清白蛋白 液相体系中，混合均匀后，得到包裹有亲水性磁性纳米粒子和抗肿瘤药物的牛血清白蛋白 微球； c) 通过高通量生物筛选方法，以肿瘤细胞及其表面受体为祀向目标，生物淘洗得到含 有具备所述肿瘤靶向功能的多肽靶向配基的化合物，离心后重悬于超纯水中； d) 将步骤c)所得到的含有具备所述肿瘤靶向功能的多肽靶向配基的化合物、步骤b) 所得到的包裹有亲水性磁性纳米粒子和抗肿瘤药物的牛血清白蛋白微球、含有羟基和氨基 的化合物混合均匀，经过分离得到所述造影材料。
5. 根据权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤a)所述亲水性聚合物与磁性纳米粒 子的质量比不小于4:1 ;步骤a)所述亲水性磁性纳米粒子为包覆甘露醇的磁性纳米粒子； 步骤b)所述含有肿瘤治疗作用的抗肿瘤药物为紫杉醇；步骤b)为将步骤a)所得到的亲 水性磁性纳米粒子，加入到含有抗肿瘤药物和牛血清白蛋白液相体系中，混合均匀后，搅拌 条件下加入二醛化合物，得到包裹有亲水性磁性纳米粒子和抗肿瘤药物的牛血清白蛋白微 球。
6. 根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述二醛化合物为乙二醒和/ 一、醒。
7. 根据权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤c)所述使用的高通量生物筛选方法 为噬菌体展示；步骤。）所述含有具备所述肿瘤靶向功能的多肽靶向配基的化合物中氨基 酸残基的数量为7 ;步骤d)所述含有羟基和氨基的化合物为多巴胺；步骤d)所述分离方法 为透析分离和/或柱层析分离。
8·权利要求1_3任一项所述造影材料和/或根据权利要求4-7任一项所述方法制备的 造影材料在对肿瘤革E向定位方面的应用。
9·权利要求1-3任一项所述造影材料和/或根据权利要求4_7任一项所述方法制备 造影材料在磁共振造影检测方面的应用。 _1=巾膽浙_，麟赃于，含趣求卜3任-麵腿糊料和/ 据权利要求4-7任一项所述方法制备的造影材料。 科W /或根
【文档编号】A61K47/02GK104189925SQ201410430551
【公开日】2014年12月10日 申请日期:2014年8月28日 优先权日:2014年8月28日
【发明者】陈天翔, 吴爱国 申请人:中国科学院宁波材料技术与工程研究所