专利名称：含维生素d的制作方法
技术领域：
本发明涉及含维生素D3活性形式和磷酸三钙，且无有机溶剂残留物的新的药物制剂。
这种新的制剂的稳定性得到改良且能够用于，例如预防骨质疏松症、治疗维生素D3和/或钙缺乏症、预防股骨颈骨折及预防Paget’s病。
本发明进一步涉及药物制剂，其特征在于使用100-1400国际单位维生素D3活性形式和1000-4500毫克磷酸三钙。1000-4500毫克的磷酸三钙相当于360-1640毫克的钙。
优先采用200-1200国际单位，特别优先采用400-1000国际单位的维生素D3活性形式。另外，优先采用1300-4000毫克，特别优先采用1600-3500毫克的磷酸三钙。
本发明还涉及一种药物制剂，其特征在于它是以粉末或颗粒形式存在的固体制品。
本发明还涉及一种药物制剂，其物征在于它是日服一次的袋装散剂或片剂固体制剂。
本发明也涉及一种药物制剂，其特征在于它是一种临用前由粉未所制得的悬浮液。
本发明的目的在于制备比在同样用途下所用的已知药物制剂性质更好的药物制剂形式的新的药物制剂。
通过发明新的制剂实现该目的。令人惊奇地发现维生素D3的活性形式可以与磷酸三钙一起加工得到组合制剂。
磷酸三钙的分子式为Ca3(PO4)2。
作为维生素D3的活性形式，特别优选其中活性形式的1α-位带有羟基的此类活性维生素D3形式，如1α-羟基维生素D3、1α，25-二羟基维生素D3、1α，24-二羟基维生素D3、1α，24，25-三羟基维生素D3、1α-羟基-24-氧代维生素D3、1α，25-二羟基-24-氧代维生素D3、1α，25-二羟基维生素D3-26，23-内酯、1α，25-二羟基维生素D3-26，23-过氧化内酯或26，26，26，27，27，27-六氟-1α，25-二羟基维生素D3。优选，例如25-羟基维生素D3、24-羟基维生素D3、24-氧代维生素D3、24，25-二羟基维生素D3、25-羟基-24-氧代维生素D3、25-羟基维生素D3-26，23-内酯或25-羟基维生素D3-26，23-过氧化内酯。
尤其特别优选的是1α-羟基维生素D3。它也被简称为维生素D3。
EP0413828和EP0702954已经介绍含有维生素D3和钙盐组合物的药物制剂。
EP0413828要求保护维生素D3活性形式的固体药物制剂，它由分散在易溶于有机溶剂的赋形剂中的维生素D3的活性形式组成，并含有碱性物质。在这些碱性物质中，没有介绍磷酸三钙。所述碱性物质用作维生素D3的稳定剂。
EP0702954描述了一种含有钙盐、维生素D和至少一个硼、铜或镁化合物的药物制剂。对一种用于治疗骨质疏松症的组合物而言，含1000-2500毫克钙盐(相当于400-1000毫克钙)是可能的。
磷酸三钙没有作为一种钙盐介绍。
对相对长期的使用来说，所介绍的硼和铜化合物可能导致不希望的副作用。
日本专利JP05255095介绍了含有磷酸钙(羟磷灰石或三磷酸钙)微晶粉未及如维生素D3的组合物。然而其主要目的在于静脉用药和用于血管中。
本领域技术人员从先有技术中还知道，葡萄糖酸钙、乳酸钙或柠檬酸钙、二碱式磷酸钙(dibasic calcium phosphate)或优选碳酸钙可以作为钙源。
与先有技术相比，根据本发明的制剂具有惊人的稳定性。表I给出对一批试样的稳定性研究所得的数据。
EP0413828在第五页的表I中公开了稳定性试验结果。
令人吃惊的是，与EP0413828相比，有可能不用溶解粘附性的辅助成分为目的的有机溶剂而根据本发明来制备组合物。
如EP0413828第五页所述，在30天后于40℃、75％的相对湿度下维生素D3含量为91％。与之相比，根据本发明的组合物在同样测试条件下，尽管经过13个星期，维生素D3含量仍有97％。
表I类似于实施例2制得的41/95批次的稳定性；
>u.d.在检测限度之下 Ts.速甾醇Tc.反式-维生素D3I.U.国际单位本发明也涉及药物制剂的生产方法，其特征在于，维生素D3的活性形式和磷酸三钙与至少一种固体赋形剂或辅助剂混合在一起，制成合适的剂型。
优选维生素D3的活性形式以固体浓缩物的形式应用。优选的维生素D3浓缩物有，例如，干燥稳定的Duphasol D3-1000或100 CWS型维生素D3。
可能的赋形剂和辅助剂(粘合剂和/或粘度提高剂)有，例如甘露醇、羟丙基纤维素、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、明胶、淀粉、晶状纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、糊精、乳糖、山梨醇、蔗糖、滑石粉(硅酸镁水合物)、高岭土、沉淀碳酸钙、氯化钠、氧化钛、阿拉伯胶和/或黄原胶(Xanthan gum)。
合适的稳流试剂为，例如Aerosil。
可以加入其它的赋形剂或辅助剂，如，粘合剂、抗氧化剂、着色剂、润滑剂、甜味剂和/或香料。
优选的抗氧化剂为，如丁基羟基甲苯(BHT)、棓酸丙酯、丁基羟基苯甲醚(BHA)、卵磷酯、α-维生素E、氢醌、棓酸辛酯、棓酸十二烷基酯、棓酸异戊酯、去甲二氢愈创木酸、瓜尔豆胶、α-萘胺、3，4-二羟苯甲酸乙酯、维生素C的硬脂酸酯、维生素C棕榈酸酯、半胱氨酸盐酸盐、ascorbyl硬脂酸钠盐、硫代甘油或硫代山梨醇。
优选的润滑剂或润滑脂为，如滑石粉、淀粉、硬脂酸镁盐和硬脂酸钙、硼酸、石蜡、可可豆脂、大粒凝胶、亮氨酸或苯甲酸钠。
优选的甜味剂为，如阿斯巴甜或糖精钠。优选的香料为，如柠檬或橙汁香料。
如实施例1所述，本制备方法的特征在于，尽管对活性化合物分布的均匀性要求很高(参见实施例2，每袋4.1克粉末中含20微克)，通过简单的混合，就能完成制备。无须既增加成本又对稳定性有不利影响的喷雾粒化过程。
通过将维生素D3的活性形式和磷酸三钙与至少一种固体赋形剂或辅助剂一起形成合适的剂型，可以生产优良的药物制剂。如此得到的制剂可以用作人用的药物或兽药，特别用于预防骨质疏松症和股骨颈骨折，以及治疗维生素D3和/或钙缺乏症，也用于预防Paget′s病。载体是适于口服且不与化合物起反应的有机或无机物质如明胶、大豆卵磷酯、碳水化合物如乳糖、甘露醇或淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、纤维素。为便于口服，特别采用片剂、包衣片剂、胶囊、悬浮液或用于冲成悬浮液的袋装颗粒或粉末。
所述制剂可以含辅助剂如保护剂、稳定剂和/或湿润剂、乳化剂、着色剂和/或香料。
维生素D3和磷酸三钙每日单次剂量优选为约200-1200国际单位维生素D3和1200-4000毫克磷酸三钙，特别优选为约400-1000国际单位维生素D3和1600-3500毫克磷酸三钙，更特别优选为约700-900国际单位维生素D3和3200-3500毫克磷酸三钙。优选口服。
最优选的剂量含400国际单位的维生素D3和1650毫克的磷酸三钙，或为各自含量的两倍，即800国际单位的维生素D3和3300毫克的磷酸三钙。
所述新的药物制剂以合并给药为好，但也可同时或顺序分开给药。
下述实施例涉及本发明药用制剂的制备和组合物实施例1
维生素D3浓缩物和山梨醇过筛后在鼓形混合器(混合物a)中互相混合30分钟。
将磷酸三钙、无水胶态氧化硅、羟丙基甲基纤维素、阿拉伯胶、明胶、阿斯巴甜和柠檬香料过筛。然后将这些成份在鼓形混合器中互相混合并与混合物a混合30分钟。
混合物再次过筛后再混合一次。
或者，所有组分的混合也可以在高速混合机中进行。
实施例2维生素D3浓缩物和乳糖过筛后在鼓形混合器(混合物a)中互相混合30分钟。
将磷酸三钙、无水胶态氧化硅、羟丙基甲基纤维素、阿拉伯胶、明胶、阿斯巴甜和橙子香料过筛。然后将这些成份在鼓形混合器中互相混合并与混合物a混合30分钟。
混合物再次过滤后再混合一次。
或者，所有组分的混合也可以在高速混合机中进行。
实施例3用于制备口服悬浮液的分散于袋中的粉末组合物含1.2克的钙和20微克维生素D3维生素D3浓缩物*8.0毫克山梨醇 227毫克磷酸三钙**3300.0毫克无水胶态氧化硅 130.0毫克羟丙基甲基纤维素 150.0毫克阿拉伯胶 175.0毫克糖精钠盐 10.0毫克天然柠檬香料 100.0毫克4100.0毫克*相当于800国际单位维生素D3
**相当于1.2克钙实施例4用于制备口服悬浮液的分散于袋中的粉末组合物含0.6克的钙和10微克维生素D3维生素D3浓缩物*4.0毫克山梨醇 114.0毫克磷酸三钙**1650.0毫克无水胶态氧化硅 65.0毫克羟丙基甲基纤维素 75.0毫克黄原胶 87.0毫克糖精钠盐 5.0毫克天然柠檬香料 50.0毫克2050.0毫克*相当于400国际单位维生素D3**相当于0.6克钙实施例5含1.2克钙和20微克维生素D3的悬浮液组合物维生素D3浓缩物*8.0毫克山梨醇 227毫克磷酸三钙**3300.0毫克无水胶态氧化硅 130.0毫克羟丙基甲基纤维素 150.0毫克黄原胶 175.0毫克糖精钠盐 10.0毫克天然柠檬香料 100.0毫克纯水 10毫升*相当于800国际单位维生素D3**相当于1.2克钙
权利要求
1.含有维生素D3活性形式和磷酸三钙的药用制剂，该制剂无有机溶剂残余物。
2.根据权利要求1的药物制剂，其特征在于采用100-400国际单位活性形式的维生素D3和1000-4500毫克的磷酸三钙。
3.根据权利要求1或2的药物制剂，其特征在于它是粉末、片剂或颗粒形式的固体制剂。
4.根据权利要求1、2或3的药物制剂，其特征在于它是日服一次的袋装散剂或片剂固体制剂。
5.根据权利要求1或2的药物制剂，其特征在于它是临用前由粉末制成的悬浮液。
6.药物制剂的制备方法，其特征在于将维生素D3的活性形式和磷酸三钙与至少一种固体赋形剂或辅助剂混合制成合适的剂型。
7.维生素D3的活性形式和磷酸三钙在制备预防骨质疏松症、治疗维生素D3和/或钙缺乏症及预防Paget′s病的药物制剂中的用途。
8.由维生素D3的活性形式和磷酸三钙组成的药物制剂在控制疾病中的用途。
全文摘要
本发明涉及由维生素D
文档编号A61P19/10GK1249689SQ98803171
公开日2000年4月5日 申请日期1998年3月4日 优先权日1997年3月12日
发明者A·谢夫勒尔, C·维尔德纳 申请人:默克专利股份公司