包含双膦酸盐和维生素d3的复方制剂及其制备方法

包含双膦酸盐和维生素d3的复方制剂及其制备方法
【专利摘要】本发明提供了一种包含双膦酸盐和维生素D3的复方制剂及其制备工艺。所述复方制剂包含占复方制剂总重量的20%～30%的双膦酸盐和占复方制剂总重量的0.02%～0.10%的维生素D3，所述复方制剂还包含水溶性环糊精，其中维生素D3与水溶性环糊精的重量比为1:100～1:300，优选1:220～1:300，更优选1:220～1:250。
【专利说明】包含双滕酸盐和维生素 D3的复方制剂及其制备方法

【技术领域】
[0001] 本发明属于医药【技术领域】，涉及一种包含双膦酸盐和维生素 D3的复方制剂，更具 体而言涉及一种包含阿仑膦酸钠和维生素 D3的复方片剂及其制备方法。

【背景技术】
[0002] 双膦酸盐是人工合成的一类焦膦酸盐类似物，由2个碳膦键（P-C-P)取代焦膦酸 盐的氧膦键（P-O-P)，并对碳原子的侧链进行化学修饰而成。该类化合物是潜在骨吸收抑制 齐U，可降低破骨细胞的活性，并增加其细胞凋亡。临床研究证实，双膦酸盐类化合物在治疗 骨质疏松症、增加骨质量和减少骨折方面均有显著疗效。迄今，双膦酸盐类药物已开发出十 几种产品，按其分子结构可分为三代，其中第二代是在侧链中引入氢基，又称为氨基双膦酸 盐，如阿仑膦酸钠（alendronate)、帕米膦酸钠（pamidronate)，伊班膦酸钠（ibandronate) 及奥帕膦酸钠（olpadronate) 1^
[0003] 阿仑膦酸钠是一种含氮双膦酸盐，口服5或10mg/d可使有或无骨质疏松症的绝经 后妇女、男性骨质疏松患者或者有或无因使用糖皮质激素的骨质疏松男女的骨密度（BMD) 持续增加。对于绝经后骨质疏松妇女，口服阿仑膦酸钠 l〇mg/d在持续增加 BMD方面优于鼻 降钙素，至少与合用雌激素和雷洛昔芬同样有效2)。阿仑膦酸钠可用于治疗男性骨质疏松， 一项研究对24例男性随机给予阿仑膦酸钠10mg/d或安慰剂，另一项是对34例男性随机给 予10mg/d阿仑膦酸钠或α -骨化醇lmg/d，24个月后两项研究中阿仑膦酸钠组BMD均显著 增加，腰椎增加7%?10%，股骨颈增加2. 5%?5. 2%3)。
[0004] 另一项研究评估了阿仑膦酸钠对多发性全身骨折危险及发生率的影响。对年龄 在55?81岁至少有一次脊椎骨折（n=2027)或没有脊椎骨折但满足WHO骨质疏松股骨颈 BMDT彡2. 5 (n=1631)的受试者均给予钙1000mg/d或500mg钙及250U胆骨化醇，然后随机 给予安慰剂或阿仑膦酸钠（5mg/d共2a，然后10mg/d)，平均随访4. 3a。结果安慰剂组1818 例中有86例发生多发性全身骨折，1841例接受阿仑膦酸钠者中有51例。阿仑膦酸钠组多 发性全身骨折危险下降42%(RR=O. 58,95%CI=0. 41)，脊椎骨折率下降84%(相对危险=0. 16， 95%CI=0. 05)4)。
[0005] 维生素 D为脂溶性维生素，是固醇类衍生物。现已知的维生素 D有多种，比较重要 的是维生素 D2和D3。
[0006] 人们发现维生素 D本身并没有生理功能，只有转变为它的活性形式才能成为有 生理活性的有效物质。维生素 D的活性形式有：25-羟维生素 D3、l，25-二羟维生素 D3、 24, 25-二羟维生素 D3等，其中以1，25-二羟维生素 D3为主要形式。膳食中的维生素 D3 在胆汁的作用下，在小肠乳化被吸收入血。从膳食和皮肤两条途径获得的维生素 D3与血浆 α -球蛋白结合被转运至肝脏后，首先在肝细胞内质网和线粒体中，经25-羟化酶作用，变 成25-羟维生素 D3,然后再在肾脏中混合功能氧化酶-Ia羟化酶作用，变成1，25-二羟维生 素 D3,其活性比25-羟维生素 D3高500?1000倍5)。然后在DBP转运蛋白的载运下，经 血液到达小肠、骨等靶器官中与靶器官的核受体（VDRn)或膜受体（VDRm)结合，发挥相应的 生物学效应。
[0007] 维生素 D的主要作用是调节钙、磷代谢，促进肠内钙磷吸收和骨质钙化，维持血钙 和血磷的平衡。具有活性的维生素 D作用于小肠黏膜细胞的细胞核，促进运钙蛋白的生物 合成。运钙蛋白和钙结合成可溶性复合物，从而加速了钙的吸收。维生素 D促进磷的吸收， 可能是通过促进钙的吸收间接产生作用的。因此，活性维生素 D对钙、磷代谢的总效果为升 高血钙和血磷，使血浆钙和血浆膦的水平达到饱和程度。有利于钙和磷以骨盐的形式沉积 在骨组织上促进骨组织钙化 6)。
[0008] 双膦酸盐药物具有早期抑制骨冲吸收的作用，在服用双膦酸盐药物几天到几周 后，会使血中钙的浓度降低，导致低血钙症。这种低血钙症在维生素 D缺乏的患者身上表现 尤为明显。治疗过程中新骨形成所需的钙需从食物或钙剂补充，而维生素 D及其活性类似 物可以促进肠道内钙的吸收，并提高血钙浓度，恰能对抗双膦酸盐的这种副作用。对于骨质 疏松的患者，在服用双膦酸盐的同时补充适量的维生素 D和钙质是很有必要的。但双膦酸 盐易与钙离子和其他二价阳离子络合而影响其吸收，导致生物利用度的降低，因而双膦酸 盐与钙剂不宜同时服用。将双膦酸盐与维生素 D或其活性类似物制成复方制剂，可以缓解 服用阿仑膦酸钠产生的副作用，还能促进钙的吸收，最大程度的防治骨质疏松症状，并能方 便患者服用，毒副作用小。目前已存在不少针对双膦酸盐与维生素 D3的复方制剂的研究。 [0009] 然而，维生素 D3是脂溶性维生素，易溶于乙醇，难溶于水，制成口服固体制剂后溶 出往往偏低，且维生素 D3为高活性物质，含维生素 D3的口服制剂规格很小，上市制剂的最 低规格仅为2. 5 μ g，制剂中维生素 D3的含量均匀度难以保证。维生素 D3对光、氧气、高温 和高湿均不稳定，在潮湿空气中几天就氧化失活，因此制备合格的含维生素 D3 口服制剂， 具有相当大的挑战性。
[0010] 为提高维生素 D3在制剂中的稳定性，CN1993134公开了一种阿仑膦酸钠维生素 D3片的处方，其中维生素 D3被包裹在蔗糖、淀粉、明胶和中链甘油三酯为基质的微粒中，形 成微囊，维生素 D3含量的稳定性因此有很大提高。但是中链甘油三酯可与维生素 D3发生 酯基转移反应，降解生成维生素 D3酯，是非活性成分，需要严格控制其生成量，微囊化维生 素 D3为外表光滑的微球，与其它原辅料粉末形态不同，不易混匀，维生素 D3均匀度不好控 制。CN101534834公开了一种包含维生素 D3和环糊精的固体分散体制备工艺，维生素 D3和 2_羟丙基-β -环糊精（HP-β-CD)溶于乙醇/水溶液中，喷雾干燥得到固体分散体，喷雾干 燥机入口温度为50°C，固体分散体在50°C继续干燥2小时。此干燥工艺的缺点是，HP- β -⑶ 溶液的粘度比较大，喷雾干燥过程中喷嘴容易堵塞，而且物料会粘附到设备内壁上，分散体 去除溶剂需要较高的干燥温度和较长的时间，不利于维生素 D3的稳定，生产上也不易实 现，此外，固体分散体量少，而其他原辅料量多，在将固体分散体与其他原辅料混合时，不容 易混匀。CN101254196公开了一种含双膦酸化合物和维生素 D3包合物的复合制剂制备方 法，在溶液中制备维生素 D3的HP- β -⑶包合物，通过冷冻干燥去除溶剂，此工艺的缺点是， HP-β -CD与水或乙醇的亲和力较大，冷冻干燥的生产周期较长（通常大于10小时），冻干 样品容易吸潮，对后续制剂过程环境湿度有较高要求，工艺比较复杂，不利于产业化。
[0011] 因而需要一种既能提高维生素 D3的稳定性、溶出度和含量均匀度、又操作简单的 制备包含双膦酸盐和维生素 D3的复方制剂的方法。


【发明内容】

[0012] 本发明的一个目的是提供一种包含双膦酸盐和维生素 D3的复方制剂。
[0013] 本发明所述的复方制剂以双膦酸盐和维生素 D3作为活性成分，其中双磷酸盐占 复方制剂总重量的20%?30%，维生素 D3占复方制剂总重量的0. 02%?0. 10%。本发明所 述的复方制剂还包括水溶性环糊精，其中维生素 D3与水溶性环糊精的重量比为1:100? 1:300,优选为1:220?1:300,更优选1:220?250。在本发明的复方制剂的制备过程中， 无需将维生素 D3与水溶性环糊精制成固体分散体或包合物，而是将维生素 D3与水溶性环 糊精制成粘合剂溶剂，然后直接将粘合剂溶液与双膦酸盐混合进行湿法制粒。
[0014] 本文所述水溶性环糊精选自2-羟丙基-β -环糊精、羟乙基-β -环糊精、磺丁基 醚-环糊精、羧甲基-环糊精、甲基-环糊精、葡萄糖基-环糊精和麦芽糖 基-β -环糊精中的一种或多种，优选2-羟丙基-β -环糊精。水溶性环糊精在复方制剂中 既是粘合剂，同时又作为助溶剂和稳定剂，增加维生素 D3的溶解度，进而提高维生素 D3制 剂的溶出度。
[0015] 维生素 D3与水溶性环糊精的比例很重要，当处方中维生素 D3与水溶性环糊精的 重量比为1:100?1:300,优选为1:220?1:300,更优选1:220?1:250时，制得的复方制 剂中维生素 D3具有良好的稳定性、溶出度和含量均匀度。当处方中水溶性环糊精的量太 多，粘合剂的粘度增大，制粒过程中，粘合剂损失过多；当处方中水溶性环糊精的量太少时， 对维生素 D3的保护作用减弱，导致维生素 D3的稳定性下降。
[0016] 水溶性环糊精占总复方制剂重量的0. 5%?15%、优选5%?10%。如果水溶性环糊 精用量太少，对维生素 D3的稳定作用不够，且对维生素 D3的溶出增溶效果不明显，水溶性 环糊精用量太大，粘度增加，湿法制粒时粘合剂损失过多。
[0017] 本发明所述双膦酸盐包括但不限于：阿仑膦酸盐、依替膦酸盐、氯磷酸盐、帕米磷 酸盐、替鲁磷酸盐、利塞膦酸盐、英卡膦酸盐和唑来膦酸盐以及它们药学上可接受的盐或水 合物；优选为阿仑膦酸盐或其药学上可接受的盐或水合物；更优选为阿仑膦酸钠。
[0018] 本发明所述的复方制剂还可以包括一种或多种药学上可接受的辅料，所述辅料包 括填充剂、崩解剂、抗氧化剂、润滑剂、助流剂、润湿剂、载体、粘合剂、稀释剂、压制助剂、缓 冲剂、悬浮剂、乳化剂、表面活性剂和着色剂等。
[0019] 填充剂包括但不限于以下组中的至少一种成分：乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素 等。
[0020] 崩解剂包括但不限于以下组中的至少一种成分：羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素、交 联聚维酮、交联羧甲基纤维素纳、交联羧甲基淀粉钠等。崩解剂的加入方式可选自内加、夕卜 力口、内外加三种方式中的任一种方式。
[0021] 抗氧化剂的典型实例是丁基羟基甲苯（BHT)。
[0022] 润滑剂包括但不限于以下组中的至少一种成分：硬脂酸镁、硬脂酸钠、苯甲酸钠、 油酸钠、乙酸钠和氯化钠。
[0023] 助流剂的代表性实例包括胶态二氧化硅和滑石粉。
[0024] 润湿剂为不同浓度的乙醇溶液。
[0025] 载体或赋形剂可包括但不限于以下组中的至少一种成分：甘露醇、羟丙基纤维素、 右旋糖、乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、磷酸钙、硅酸钙、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸 钙、明胶、滑石粉、山梨醇和交联羧甲基纤维素钠。
[0026] 本发明所述的复方制剂可以是固体口服制剂，包括但不限于片剂、胶囊剂、颗粒 齐U、散剂、丸剂和其他常用固体口服制剂。
[0027] 在一个特别优选的实施方案中，所述复方制剂为复方片剂，双膦酸盐为阿仑膦酸 钠，水溶性环糊精为HP-β -⑶，其中维生素 D3与HP-β -⑶的重量比为1:250。
[0028] 在一个更特别优选的实施方案中，本发明所述的复方制剂是一种片剂，其包括维 生素 D3、阿仑膦酸钠、丁基羟基甲苯出肌）、即-0-〇)、乳糖？1〇?1&(31〇〇、微晶纤维素1〇2、交 联羧甲基纤维素钠、ΒΗΤ、胶态二氧化硅、硬脂酸镁，其中维生素 D3与HP-β-⑶的重量比为 1:250。
[0029] 本发明的另一个目的是提供一种制备包含双膦酸盐和维生素 D3的复方制剂的方 法。
[0030] 本发明所述的制备方法包括以下步骤：
[0031] (1)将维生素 D3溶解在含水溶性环糊精的乙醇溶液中，得到粘合剂溶液，其中维 生素 D3与水溶性环糊精的重量比为1:100?1:300,优选1:220?1:300,更优选1:220? 1:250 ；
[0032] (2)将双膦酸盐与粘合剂溶液混合进行湿法制粒，得到湿颗粒；
[0033] (3)将湿颗粒进行后处理，得到本发明的复方制剂。
[0034] 水溶性环糊精常用于制备难溶性药物的包合物，水溶性环糊精的浓度越高，粘性 越大，而粘度一般是制剂工艺过程中需要克服的缺点，但在本发明中，粘度不再是缺点，利 用水溶性环糊精的粘性进行湿法制粒，将维生素 D3均匀的粘附在其他原辅料粉末的表面， 提高了维生素 D3的分散程度，而且维生素 D3分子周围是亲水性的水溶性环糊精，更有利于 维生素 D3的溶出，因此，维生素 D3的均匀度和溶出均有很大程度的改善。
[0035] 在步骤（1)中，乙醇溶液的浓度应大于70%，原因是湿法制粒所需粘合剂溶液的量 是有限的，而活性成分在乙醇中易溶而在水中难溶，为使药物在有限的润湿剂中溶解，润湿 剂乙醇的浓度应大于70%。
[0036] 在步骤⑶中，在制备复方片剂、颗粒剂、胶囊剂等制剂的情况中，后处理包括干 燥步骤，即将湿颗粒干燥。通常是在40?50°C的温度下、优选在40°C下进行干燥，干燥时间 为1?1.5小时。在这样的温度下进行干燥，更有利于维生素 D3的稳定。湿颗粒干燥后， 经压片制得片剂。而湿颗粒干燥后直接灌装，可得到颗粒剂，装胶囊即得胶囊剂。
[0037] 而在制备复方丸剂的情况中，后处理包括湿颗粒制丸，干燥整理得干丸干丸抛光 后还可进行包衣。
[0038] 此外，复方制剂中的乙醇残留量应不超过0. 5%，过多会影响产品稳定性，也可能 给病人带来副作用等不良反应。采用传统制粒工艺制得的维生素 D3的HP-β -CD固体分 散体于40°C干燥1小时，乙醇约为4-5%，而采用本发明的制备方法，无需制备维生素 D3的 HP-β -CD固体分散体，仅通过将维生素 D3溶于水溶性环糊精的乙醇溶液，湿法制粒，就能 达到增加维生素 D3稳定性，同时促进维生素 D3溶出的目的。在本发明的湿法制粒过程中， 粘合剂溶液均匀分散到其它原辅料表面，水溶性环糊精的粘度被分散，因此溶剂更容易干 燥除去，湿颗粒40°C干燥1小时，乙醇含量低于0. 17%。
[0039] 本发明所述的制备方法的一个具体实施方案如下所示：
[0040] 将维生素 D3溶解在HP-β-⑶的乙醇溶液中制成粘合剂溶剂，其中维生素 D3与 ΗΡ-β-⑶的重量比为1:100?1:300 ;将该粘合剂溶液与双膦酸盐混合进行湿法制粒；对 湿颗粒进行适宜的后处理制成固体复方制剂。
[0041] 在制备复方片剂的一个优选的实施方案中，制备方法包括将维生素 D3与抗氧化 剂等适宜的药学上可接受的辅料溶解在ΗΡ-β -⑶的70%以上的乙醇溶液中作为粘合剂 溶剂，其中维生素 D3与ΗΡ-β-⑶的重量比为1:200?1:250 ;将该粘合剂溶液与双膦酸 盐和填充剂、崩解剂等适宜的药学上可接受的辅料混合进行湿法制粒；将得到的湿物料在 40°C?50°C下干燥1-1. 5小时；将干燥后的物料与抗氧化剂、助流剂等适宜的药学上可接 受的辅料混合；最后加入适合的润滑剂总混，压片。
[0042] 在一个特别更优选的实施方案中，制备包含阿仑膦酸钠和维生素 D3的复方片剂 的方法包括：将维生素 D3和辅料丁基羟基甲苯（BHT)溶解在HP- β -CD的95%溶液中作为 粘合剂溶液，其中D3与HP-β -⑶的重量比为1:250 ;将该粘合剂溶液与阿仑磷酸钠、乳糖、 微晶纤维素、交联甲基纤维素钠一起进行湿法制粒，物料在40°C左右干燥1-1. 5小时，将干 燥后的物料与BHT、胶态二氧化硅混合，然后加入硬脂酸镁进行总混，压片。
[0043] 本发明的又一个目的是提供包含双膦酸盐和维生素 D3的复方制剂在制备用于治 疗骨质疏松症或者用于预防和治疗因骨质疏松而引起的骨折的药物中的应用。
[0044] 有益效果：
[0045] 1、本发明所述的制备方法，无需将维生素 D3和水溶性环糊精制备成固体分散剂 或固体包合物，简化了工艺步骤，工艺简单，用最常规的设备即可实现产业化。
[0046] 2、采用本工艺生产，维生素 D3溶于水溶性环糊精的乙醇溶液中，湿法制粒，干燥 时间小于2小时，所得产品没有维生素 D3酯生成，维生素 D3含量稳定，溶出和均匀度均良 好。
[0047] 3、当复方制剂中维生素 D3与水溶性环糊精的重量比为1:100?1:300,优选 1:220?1:300,更优选1:220?1:250时，制得的口服制剂中维生素 D3具有良好的稳定性、 溶出度和含量均匀度。
[0048] 4、维生素 D3为难溶性药物，将其溶解在水溶性环糊精的乙醇溶液中，湿法制粒， 维生素 D3均匀分散到其它原辅料粉末表面，维生素 D3分子周围是亲水性的水溶性环糊精， 维生素 D3的溶出有效改善。
[0049] 5、在湿法制粒过程中，粘合剂溶液均匀分散到其它原辅料表面，水溶性环糊精的 粘度被分散，因此溶剂更容易干燥除去。湿颗粒40°C干燥1小时，乙醇含量低于0. 17%。

【专利附图】

【附图说明】
[0050] 图1示出根据本发明实施例1制备得到的复方制剂（即韩美制剂）与参比制剂的 溶出曲线的比较。
[0051] 图2示出根据本发明实施例2制备得到的复方制剂（即韩美制剂）与参比制剂的 溶出曲线的比较。

【具体实施方式】
[0052] 下列实施例仅用于例证本发明的某些方面和实施方案的目的，并不以任何方式限 制本发明的范围。
[0053] 实施例1 :
[0054] 1.处方
[0055] 制备本发明所述的复方制剂的详细处方如表1所述。
[0056] 表 1
[0057]

【权利要求】
1. 一种复方制剂，其特征在于：所述复方制剂包含占复方制剂总重量的20%?30%的 双膦酸盐和占复方制剂总重量的〇. 02%?0. 10%的维生素 D3,所述复方制剂还包含水溶性 环糊精，其中维生素 D3与水溶性环糊精的重量比为1:100?1:300,优选1:220?1:300， 更优选1:220?1:250。
2. 根据权利要求1所述的复方制剂，其特征在于：水溶性环糊精占复方制剂总重量的 0? 5% ?15%，优选 5% ?10%。
3. 根据权利要求1或2所述的复方制剂，其特征在于：水溶性环糊精选自2-羟丙 基-0 -环糊精、羟乙基-0 -环糊精、磺丁基醚-0 -环糊精、羧甲基-0 -环糊精、甲 基-0 -环糊精、葡萄糖基-0 -环糊精和麦芽糖基-0 -环糊精中的一种或多种，优选2-羟 丙基-￠-环糊精。
4. 根据权利要求1或2所述的复方制剂，其特征在于：所述双膦酸盐选自以下组中的 一种或多种：阿仑膦酸盐、依替膦酸盐、氯磷酸盐、帕米磷酸盐、替鲁磷酸盐、利塞膦酸盐、英 卡膦酸盐和唑来膦酸盐以及它们药学上可接受的盐或水合物。
5. 根据权利要求1-4中任一项所述的复方制剂，其特征在于，所述复方制剂为片剂、胶 囊剂、颗粒剂或丸剂。
6. 根据权利要求1所述的复方制剂，其特征在于：所述复方制剂为片剂，所述双磷酸盐 为阿仑磷酸钠，所述水溶性环糊精为2-羟丙基-0 -环糊精，并且其中维生素 D3与2-羟丙 基-￠-环糊精的重量比为1:250。
7. 如权利要求1-6所述的复方制剂的制备方法，包括以下步骤： (1) 将维生素 D3溶解在含水溶性环糊精的乙醇溶液中得到粘合剂溶剂； (2) 将粘合剂溶液与双膦酸盐混合进行湿法制粒，得到湿颗粒； (3) 对湿颗粒进行后处理，制成本发明的复方制剂。
8. 根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述后处理包括干燥步骤；优选地， 干燥在40?50°C的温度下进行，干燥时间为1?1. 5小时。
9. 根据权利要求7所述的制备方法，所述乙醇溶液的浓度大于70%。
10. 如权利要求1-6中任一项权利要求所述的复方制剂在制备治疗骨质疏松症或者预 防或治疗由骨质疏松症引起的骨折的药物中的应用。
【文档编号】A61K47/40GK104434934SQ201310429845
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2013年9月18日 优先权日:2013年9月18日
【发明者】闫学文, 方翼, 杨慧君, 成仁基 申请人:北京韩美药品有限公司