改进的含二甲基硅油的注射剂的制作方法
【专利摘要】本发明涉及在油性介质中加入合适的缓释材料对传统的油质注射剂进行改进，制备经济高效的兽用长效注射剂。具体涉及将乙酸异丁酸蔗糖酯与粘度小于20cs的二甲基硅油溶于十四烷酸异丙酯中或将粘度小于20cs的二甲基硅油和硬脂酸铝溶于十四烷酸异丙酯中，用于制备含抗菌药物或含抗寄生虫药物或含非甾体抗炎药物的兽用长效注射剂，该制剂缓释效果好、性状稳定、组织相容性好、易制备。
【专利说明】改进的含二甲基硅油的注射剂
【技术领域】
[0001]本发明属于兽药制剂制备技术，具体涉及在十四烷酸异丙酯(IPM)中添加适量的二甲基硅油或/和其它缓释材料，制备具有缓释作用的兽用注射剂。
【背景技术】
[0002]专利CN 1256948 C和专利CN 1297319 C分别公开了以二甲基硅油为介质制备含抗寄生虫药物或含抗微生物药物的注射剂。以二甲基硅油(dimethicone)为介质制备的兽用注射剂是一种油性混悬剂，具有优秀的缓释效果和很好的稳定性，并且皮下注射对注射部位无组织损伤，应激反应不明显。虽然二甲基硅油在生理活性上表现出极端惰性，是一种无毒、无抗原性、无热原、无刺激、无异味的化学物质，但由于二甲基硅油在生物体内不易代谢和降解，因此，同样不适合在食用型动物组织中有较多的残留。
[0003]专利US 5747058和US 2006 / 0034926公开了一种含乙酸异丁酸蔗糖酯(SAIB)的原位胶凝制剂，制剂的缓释作用主要取决于SAIB的存在，并且制剂只少含一种水溶性或能与水混溶或部分混溶的溶剂，这是保证制剂注入体内后在注射部位较快完成胶凝过程的关键，即SAIB在原位完成胶凝依赖于亲水溶剂的快速释放，这是该制剂的突出特征。在原位胶凝制剂中还可以加入一定量的疏水性溶剂,如植物油或合成的油质类物质,适宜的加入量为1_10%。
[0004]专利CN 101677952 B公开了一种改进的原位胶凝制剂，其特点是SAIB与丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)组合应用，制剂中SAIB适宜含量为45-85%，PLGA含量为15-45%，改进的制剂同样选择与水能混溶或能溶于水的溶剂来溶解SAIB和PLGA，优选溶剂为N-甲基吡咯烷酮。
[0005]IPM是一种人工合成的油质类溶剂，常用于替代植物油作为制备油质注射剂的溶剂或分散介质，具有生物相容性好、刺激性低、无抗原性、无热原、可降解，降解产物无毒和药物贮库作用等优点。
[0006]为了克服单纯应用二甲基硅油为介质制备的注射剂，会造成二甲基硅油在注射部位残留较多之不足，本发明介绍一种改进的以二甲基硅油为缓释材料的兽用注射剂，在注射剂中二甲基硅油减少到5-35%仍有期望的缓释效果，并且可以肌注给药。
[0007]本注射剂是以IPM替代大部分二甲基硅油，并可添加缓释材料乙酸异丁酸蔗糖酯(SAIB)和/或硬脂酸铝或氢化蓖麻油，来制备具有缓释作用的油悬剂。因此，本制剂与原位胶凝制剂和改进的原位胶凝制剂不同，也不同于单纯以二甲基硅油为介质制备的兽用注射剂，与用植物油或IPM等油性介质制备的传统的油悬剂也不同。在油性介质中加入缓释载体制备的油悬剂，实际是一种传统油悬剂的改进，是制备高效经济兽用长效注射剂的可行途径之一。
【发明内容】
[0008]在IPM中添加一定量的二甲基硅油(粘度小于20cs)，或同时添加SAIB或/和硬脂酸铝或氢化蓖麻油，用于制备兽用长效注射剂，这是本发明制剂的主要特征。
[0009]实验表明，二甲基硅油与SAIB不互溶，粘度小于20cs的二甲基硅油与IPM互溶，SAIB在IPM中也有很好的溶解性，因此，按合适的比例将SAIB和粘度小于20cs的二甲基硅油溶于IPM中，可获得稳定均一的单相液体，这是本制剂得以实施的主要基础。硬脂酸铝在二甲基硅油中不溶解，但由于IPM的存在，制剂中还可加入硬脂酸铝等有用的助剂。SAIB是一种相对密度大于I的物质，因此SAIB的加入，还提高了制剂介质的相对密度，从而改善了制剂悬浮性和重分散等性能。制剂中二甲基硅油的存在，增加了制剂疏水性，减缓了 IPM的降解速率；二甲基硅油与SAIB组合使用，更有效的减缓了 IPM的吸收与扩展速率，从而使药物释放速率减缓。另外，低粘度二甲基硅油与IPM组合使用可以克服制剂在低温条件下粘性增大之缺陷，使制剂在一个较宽的温度范围内保持流动性和低粘度以便于注射，这些都是本发明的特点。[0010]制备本制剂，应控制SAIB的添加量和二甲基硅油的添加量，以获得均质的单一相液体，或澄清均一的溶液，这是实施本制剂的工艺控制要点，实验表明，制剂中SAIB的最高添加限量小于35%, 二甲基硅油的最闻添加限量为40%左右，制剂中如同时加入该两种物质，则IPM在制剂中的含量应大于该两种物质之和，否则不能获得稳定的制剂。应进一步提及的是:粘度大于50cs的二甲基硅油与IPM不互溶，因此，二甲基硅油的粘度应小于50cs，这也是保证本制剂实施的关键，本发明选择粘度小于20cs的二甲基硅油，尤其优选粘度小于IOcs的二甲基硅油用于制备本制剂。
[0011]本发明制剂组成如下:在每升注射剂中含活性成份20-350g ;含粘度小于20CS的二甲基硅油50-350g ；IPM加至I升。
[0012]在每升注射剂中还可加入SAIB50_300g，但二甲基硅油与SAIB加入量之和应小于IPM在制剂中的含量。
[0013]在每升注射剂中还可加入氢化蓖麻油(HCO) l_8g或硬脂酸铝4_15g。。
[0014]在每升注射剂中还可加入乙基纤维素3_15g。
[0015]在每升注射剂中还可加入三氯叔丁醇3_6g或苯甲醇10_15g。
[0016]在每升注射剂中还可加入抗氧化剂0.2_2g，抗氧化剂包括:为叔丁基-4-羟基茴香醚(BHA)、二丁基羟基甲苯(BHT)、没食子酸丙酯(PG)或抗坏血酸棕榈酸酯中的一种或一种以上任何比例的混合物。
[0017]在每升注射剂中还可加入司盘-803_15g。
[0018]所述的活性成份包括:抗菌药物、抗寄生虫药物、非留体抗炎药物。
[0019]所述的抗菌药物包括:盐酸头孢噻呋、硫酸头孢喹诺、恩诺沙星及其盐、达氟沙星及其盐、多西环素及其盐酸盐、土拉霉素及其盐、红霉素及其盐、替米考星及其盐、乙酰异戊酰基泰乐菌素及其盐、硫酸粘杆菌素、氟苯尼考、阿莫西林、盐酸沃尼妙林、甲磺酸达氟沙星和盐酸头孢噻呋、甲磺酸达氟沙星和硫酸头孢喹诺、盐酸多西环素和盐酸头孢噻呋、盐酸多西环素和硫酸头孢喹诺、延胡索酸泰妙菌素和盐酸头孢噻呋、延胡索酸泰妙菌素和硫酸头孢喹诺、盐酸恩诺沙星和盐酸头孢噻呋、盐酸恩诺沙星和硫酸头孢喹诺。
[0020]所述的抗寄生虫药物包括:阿维菌素、阿维菌素B2、伊维菌素、道拉菌素、莫西菌素、乙酰胺基阿维菌素、青蒿素及其衍生物、氧阿苯哒唑或盐酸氧阿苯哒唑、奥芬哒唑或盐酸奥芬哒唑、氯氰碘柳胺或其钠盐。[0021]所述的非甾体抗炎药物包括:酮洛芬、吲哚美辛、双氯芬酸、氟尼辛葡甲胺、布洛芬、卡布洛芬、艾瑞昔布、帕瑞昔布、维他昔布、塞来昔布、美洛昔康。非留体抗炎药物可与抗菌药物组合，制备具有抗菌和抗炎作用的复方制剂。
[0022]本制剂制备方法有如下:
[0023]方法1、将IPM与二甲基硅油混合，制备IPM / 二甲基硅油复合介质；将活性成份与IPM / 二甲基硅油复合介质混合，充分研磨制得本制剂。或将硬脂酸铝与IPM混合，加热制备油胶，然后将油胶与活性成份混合，过胶体磨或砂磨机研磨至粒径小于30 μ m，加入二甲基硅油和剩余成份，过高剪切均质机，得本制剂。
[0024]方法2、用IPM溶解SAIB，制备SAIB / IPM溶液；将活性成份与SAIB / IPM溶液混合，充分研磨后加入二甲基硅油和剩余助剂(不包括硬脂酸铝)，经高速剪切均质机充分剪切，即得本制剂。或将硬脂酸铝与IPM混合，加热制备油胶，将SAIB溶于油胶，然后将活性成份与含硬脂酸铝和SAIB的油胶混合，过胶体磨或砂磨机研磨至粒径小于30 μ m，加入二甲基硅油和剩余成份，过高剪切均质机，得本制剂。
[0025]制备本制剂应严格控制SAIB与二甲基硅油添加量，否则不能获得均一单相的液体，从而不能制得物理性状稳定的制剂。
[0026]本制剂制备过程需在无菌条件下进行，研磨时物料温度不可超过40°C，制剂中活性成份粒径应小于30 μ m。制备含水溶性药物的混悬剂时，颗粒越小缓释效果越好，这很可能水溶性药物颗粒大时不易被胶束裹住，易发生药物微粒“渗滤”所致。
[0027]本发明特点归纳如下:
[0028](I)本发明所述的注射剂在组成方面的特点是:将IPM与二甲基硅油组合，用于油悬剂制备。或将缓释材料SAIB与二甲基硅油/ IPM组合，用于油悬剂的制备。
[0029](2)药剂作用特点是7`药剂在注射部位形成疏水性较强的团块，药物颗粒需溶解并突破疏水性团块才能扩展到体液和组织中。
[0030](3)本制剂皮下注射或肌注均可，但更适于经皮下给药，事实上肌注通常对于食用型动物不适合，除非没有其他可行的选择存在，这是因为注射位点药物残留往往相对较多。
[0031](4)本制剂组织相容性好。使用长效制剂必须给以足够的有效剂量，这样才有可能由注射部位持续性释放药物以达到预期的缓释作用。用本发明所述的缓释介质可制备出高浓度制剂，制剂中活性成份含量可高达30%，这样在给以足够的有效剂量时，不需注射过多的体积，就是说应用本制剂注射较小体积，就可达到较多的给药剂量。从而可减轻制剂对注射部位的刺激，降低给药时产生的应激反应，并便于使用。其二是本制剂所用的溶解SAIB和二甲基硅油的溶剂(IPM)对注射部位刺激小、损伤小，不同于已报道的原位胶凝制剂中采用的乙醇、乳酸乙酯、二甲基亚砜、二甲基乙酰胺、2-吡咯烷酮、N-甲基-2-吡咯烷酮等；也不同于油悬剂中通常采用的植物油，以IPM为介质替代植物油，可以克服植物油由于品种不同或精制不好而存在的抗原性和局部耐受性问题。实验表明，家兔和绵羊经皮下注射或肌注本制剂，注射部位未发生不可逆的组织损伤。
[0032](5)以疏水性溶剂溶解SAIB，同时添加少量的二甲基硅油以减缓SAIB在体内的降解速率，可以减少SAIB的用量，SAIB的用量在7-20%时制剂就有很好的缓释作用；用亲水性溶剂溶解SAIB制备原位胶凝制剂，SAIB的用量要达到40%或更多，制剂才能显示出较好的缓释效果。目前国产SAIB价格较贵(医用级在400-500元/ kg)，制剂中SAIB用量多，无疑会增加制备成本，从而提高使用成本，不利于在兽医领域推广应用。
[0033](6)制剂稳定性好，长期稳定性实验结果表明，制剂悬浮性好，悬浮率大于70%，重分散性好，制剂中活性组分降解率小于初始量的3%。
【具体实施方式】
[0034]实施例1、制备10%盐酸多西环素注射剂
[0035]制剂组成:每100ml注射剂含盐酸多西环素10g、SAIB17g、粘度5cs 二甲基硅油25ml、IPM 加至 100ml。
[0036]制备方法:⑴将SAIB溶解于IPM中，制备SAIB / IPM溶液；⑵将盐酸多西环素和二甲基硅油混合，过胶体磨研磨至多西环素粒径小于10 μ m,然后与SAIB / IPM混合，用高剪切均质机在15000-21000rpm条件下经多次均质化后，制得粒径小于10 μ m的注射剂。
[0037]实施例2、制备18%盐酸多西环素注射剂
[0038]制剂组成:每100ml注射剂含盐酸多西环素18g、SAIB20g、硬脂酸铝0.4g、BHA0.01g、BHT0.01g、粘度 5cs 二甲基硅油 10ml、IPM 加至 100ml。
[0039]制备方法:⑴将硬脂酸铝加入到IPM中，搅拌并加热(95_100°C )，制备含硬脂酸铝的油胶；(2)将SAIB溶解于油胶中，制备SAIB /油胶溶液；(3)将盐酸多西环素与油胶混合，过砂磨机研磨至盐酸多西环素粒径小于8 μ m，然后加入二甲基硅油和抗氧剂，用高剪切均质机在15000-21000rpm条件下经多次均质化后,制得粒径小于8 μ m的注射剂。
[0040]实施例3、稳定性实验和血药浓度测定
[0041](I)沉降率和重分散性:实施例2制剂静置3小时后沉降体积比为94%;重分散性实验结果表明本制剂振摇后易分散，瓶底部无沉淀物。
[0042](2)稳定性实验:将实施例2制剂密封于20ml安瓶中，于28_32°C避光存放6个月，制剂沉降体积比为68-76%，振摇后易分散，瓶底部无沉淀物。制剂中多西环素含量减少
1.63-2.75% (占初始量的百分比)。
[0043](3)血药浓度测定:选25-30公斤体重的健康猪15头，分三组，每组5头，分别肌注实施例2制剂,给药剂量分别为IOmg / kg b.w.、15mg / kg b.w.、20mg / kg b.w.,按时采血，采用高压液相色谱法(C18柱)测定血浆中的多西环素浓度。实验结果如下表所示:
【权利要求】
1.一种含二甲基硅油的兽用注射剂，其特征在于在每升注射剂中含以下重量的各组分: 活性成份20-350g 粘度小于20cs的二甲基硅油50-300g 十四烷酸异丙酯加至I升； 所述的活性成份为抗菌药物、抗寄生虫药物、非留体抗炎药物； 所述的每升注射剂中还可加入乙酸异丁酸蔗糖酯50-300g ； 所述的每升注射剂中还可加入硬脂酸铝4-12g或氢化蓖麻油l_8g ； 所述的每升注射剂中还可加入三氯叔丁醇3-6g或苯甲醇10-15g ； 所述的每升注射剂中还可加入抗氧剂0.2-2g，抗氧剂为叔丁基-4-羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯或没食子酸丙酯中的一种或一种以上任何比例的混合物。
2.按权利要求1所述的兽用注射剂，其特征在于所述的抗菌药物包括:硫酸头孢喹诺、恩诺沙星或盐酸恩诺沙星、达氟沙星或甲磺酸达氟沙星、多西环素或盐酸多西环素、土拉霉素、红霉素、替米考星或磷酸替米考星、乙酰异戊酰基泰乐菌素或其酒石酸盐、硫酸粘杆菌素、氟苯尼考、盐酸沃尼妙林、甲磺酸达氟沙星和盐酸头孢噻呋、甲磺酸达氟沙星和硫酸头孢喹诺、盐酸多西环素和盐酸头孢噻呋、盐酸多西环素和硫酸头孢喹诺、延胡索酸泰妙菌素和盐酸头孢噻呋、延胡索酸泰妙菌素和硫酸头孢喹诺。
3.按权利要求1所述的兽用注射剂，其特征在于所述的抗寄生虫药物包括:阿维菌素、阿维菌素B2、伊维菌素、道拉菌`素、莫西菌素、乙酰胺基阿维菌素、青蒿素及其衍生物、氧阿苯哒唑或其盐酸盐、奥芬哒唑或其盐酸盐、氯氰碘柳胺或其钠盐。
4.按权利要求1所述的兽用注射剂，其特征在于所述的非留体抗炎药物包括:酮洛芬、11引哚美辛、双氯芬酸、氟尼辛葡甲胺、布洛芬、卡布洛芬、艾瑞昔布、帕瑞昔布、维他昔布、塞来昔布、美洛昔康。
【文档编号】A61K47/26GK103550150SQ201310521872
【公开日】2014年2月5日 申请日期:2013年10月30日 优先权日:2013年10月30日
【发明者】王玉万, 潘贞德, 戴晓曦, 徐飞, 沈力, 任亚楠 申请人:王玉万