使用阿拉泊韦的药代动力学调节的制作方法

使用阿拉泊韦的药代动力学调节的制作方法【专利摘要】本发明涉及一种使用阿拉泊韦在治疗上改变药物的药代动力学的方法，由此阿拉泊韦具有使所述药物以较低剂量、较少频次或两者兼具的方式施用并达到且维持类似安全性和功效的效果。【专利说明】使用阿拉泊韦的药代动力学调节[0001]本公开内容涉及结合亲环蛋白（cyclophilin)的非免疫抑制性的环孢菌素(cyclosporin)(其是亲环蛋白抑制剂），特别是它的药物用途，例如与其他药物共同施用以治疗慢性丙型肝炎病毒感染的用途。[0002]环孢菌素包括一类结构独特的环状聚-N-甲基十一氨基酸肽，其普遍拥有药理学活性，特别是非免疫抑制性或抗炎性的活性。分离出的第一种环孢菌素是天然存在的真菌代谢物环孢霉素（Ciclosporin或Cyclosporine)，也称为环孢菌素A(CsA)。[0003]已经发现能强力结合亲环蛋白但没有免疫抑制性的环孢菌素。据PCT/EP2004/009804、WO2005/021028或WO2006/071619披露，已发现结合亲环蛋白的非免疫抑制性环孢菌素对丙型肝炎病毒（HCV)具有抑制作用。W02006/038088(其全部内容以引用方式并入本文中）阐述了使用阿拉泊韦（alisporivir)治疗HCV的方法及组合物。阿拉泊韦（DEB025或Debio-025)是一种亲环蛋白（Cyp)抑制剂。[0004]已在体外和体内证实了阿拉泊韦抗HCV的活性。在使用阿拉泊韦时可获得对丙型肝炎病毒感染的有效治疗，从而避免目前标准护理治疗的副作用，并由此提高患者依从性。阿拉泊韦也表现出了抗HIV-I的活性并且在体外的效力大约是CsA的10倍。另外，W02009/042892描述了使用阿拉泊韦治疗多发性硬化症的方法；W02009/098577描述了使用阿拉泊韦治疗肌肉萎缩症的方法；W02008/084368描述了使用阿拉泊韦治疗乌尔里希先天性肌肉萎缩症（Ullrichcongenitalmusculardystrophy)的方法。[0005]患有病症的患者通常会接受一种以上的疗法。在施用一种以上药物时，发生药物-药物相互作用的可能性较高。因此，在药物-药物相互作用的情况下，考虑到与改变的药代动力学和药效特性导致的削弱疗效、毒性或两者兼具相关的风险，接受一种以上药物的患者可能需要禁忌共同服药、调节剂量或严格监控。[0006]业内仍然需要能治疗病症但不会影响其他药物治疗的方法和药物组合物，以避免个体中不良事件的发生。[0007]我们已发现亲环蛋白抑制剂（特别是阿拉泊韦）可有效地用于治疗需要阿拉泊韦疗法的患者，由此防止与施用于同一患者的药物的改变的药代动力学和药效特性相关的风险。【
发明内容】[0008]概括地说，本发明涉及使用阿拉泊韦在治疗上改变药剂的药代动力学的方法，由此阿拉泊韦具有使所述药物和/或阿拉泊韦以更少剂量、更少频次或两种情形兼具的方式施用并达到且维持其相似的安全性及功效的效果。[0009]在某些方面，本发明提供了治疗需要阿拉泊韦疗法的患者的方法，由此防止与施用于同一患者的药物的改变的药代动力学和药效特性相关的风险。[0010]另一方面，本发明提供了向需要阿拉泊韦疗法或阿拉泊韦的患者施用阿拉泊韦以治疗需要阿拉泊韦疗法的患者的方法，其包括向患者给予治疗有效量的阿拉泊韦和共同施用药物，由此防止不良药物相互作用。[0011]发明详细描述[0012]细胞色素P4503A4(CYP3A4)是在肝脏中表达的最丰富的单加氧酶，而且与其他单加氧酶相比，它负责更多药物的氧化性生物转化。它能够被药物或某些草药（例如圣约翰草（StJohn'sWort))中的成份诱导/增加活性和抑制/降低活性。这两种情况的效果已经被确定为若干在临床上重要的药物-药物相互作用的原因。CYP3A4也存在于身体的其他器官和组织中，并在新陈代谢中发挥作用。[0013]P-糖蛋白（p-gp)也称为MDR1，由基因ABCBl编码，它是转运蛋白的ATP结合盒(ABC)转运体家族的成员。它的天然功能在于调节细胞中化合物的流出。它能够被抑制，而这种效果已经被确定为若干在临床上重要的药物-药物相互作用的原因。[0014]有机阴离子转运多肽（OATP)IBl和1B3分別由基因SLC01B1和SLC01B3编码，它们是转运蛋白质的溶质载体（SLC)超家族的成员。0ATP1B1和0ATP1B3的天然功能在于调节细胞中内源性和外源性（例如异生）化合物的摄取。它能够被抑制，而这种效果已经被确定为若干在临床上重要的药物-药物相互作用的原因。[0015]多药耐药蛋白2(MRP2)也称为cMOAT，由基因ABCC2编码，它是转运蛋白的ATP结合盒（ABC)转运体超家族的成员。它的天然功能在于调节细胞中化合物的流出。已知它具有遗传多态性且能够被抑制，而后者已经被确定为若干在临床上重要的药物-药物相互作用的原因。[0016]CYP3A4的异生底物包括大环内酯抗生素（例如红霉素（erythromycin)、克拉霉素(clarithromycin)、泰利霉素（telithromycin))、苯二氮卓（例如阿普唑仑（alprazolam)、安定（diazepam)、咪达唑仑（midazolam)、三唑仑（triazolam))、环孢菌素A、他克莫司（tacrolimus)、HIV抗病毒剂（例如印地那韦（indinavir)、那非那韦（nelfinavir)、利托那韦（ritonavir)、沙奎那韦（saquinavir))、興通道阻滞剂（例如氨氯地平(amlodipine)、硝苯地平（nifedipine)、非洛地平（felodipine)、地尔硫卓（diltiazem)、维拉帕米（verapamil)、尼群地平（nitrendipine)、尼索地平（nisoldipine))、HMGCoA还原酶抑制剂（例如阿活他汀（atorvastatin)、西立伐他汀（cerivastatin)、洛伐他汀(Iovastatin)、辛伐他汀（simvastatin))、丁螺环酮（buspirone)、氨苯讽（dapsone)、地塞米松（dexamethasone)、氟哌陡醇（haloperidol)、奥坦西隆（ondansetron)、普萘洛尔(propranolol)、西地那非（sildenafil)、曲唑酮（trazodone)和唑批坦（zolpidem)。[0017]P-gp的异生底物包括地高辛（digoxin)、非索非那定（fexofenadine)、洛哌丁胺(loperamide)、紫杉醇（paclitaxel)、阿霉素（doxorubicin)、长春喊（vinblastine)和伊立替康（irinotecan)〇[0018]0ATP1B1及/或0ATP1B3的异生底物包括HMGCoA还原酶抑制剂（例如阿活他汀，通俗地说是"他汀类药物（statin)")、纟颜沙坦（valsartan)、替米沙坦（telmisartan)、奥美沙坦（olmesartan)、瑞格列奈（repaglinide)、地高辛和非索非那定。[0019]MRP2的异生底物包括纟颜沙坦、奥美沙坦、氨甲蝶呤（methotrexate)、依托泊苷(etoposide)、米托蒽醌（mitoxantrone)及谷胱甘肽和葡糖苷酸共轭物。[0020]BSEP的异生底物包括牛磺胆酸和普伐他汀（pravastatin)。[0021]通过阿拉泊韦在治疗上改变一种药物的药代动力学和总体体内分布（它是通过阿拉泊韦对于CYP3A4、P-gp、0ATP1B1、0ATP1B3、MRP2、BSEP及/或NTCP的抑制来调节），可以增加血液或血浆浓度和/或降低该药物的清除率，这样以更低剂量、更少频次施用或两者兼具的方式也能达到且维持该药物的安全性及功效。[0022]CYP3A4抑制剂和诱导剂、敏感性CYP3A4底物、具有狭窄治疗范围/治疗窗的CYP3A4底物、和作为CYP3A4和摄取及流出转运体（例如0ATP1B1、0ATP1B3、MRP2、BSEP、NTCP和P-gp)这二者底物的药物禁忌与阿拉泊韦一起使用。禁忌药物的具体实例包含HMG-CoA还原酶抑制剂和TOE5抑制剂。[0023]如本文中所使用，特定CYP3A4的强抑制剂定义为使该CYP3A4的底物的AUC(曲线下面积）增加大于等于约5倍的抑制剂。[0024]如本文中所使用，特定CYP3A4的中等抑制剂定义为使该CYP3A4的敏感性底物的AUC增加小于约5倍但大于等于约2倍的抑制剂。[0025]如本文中所使用，特定CYP3A4的弱抑制剂定义为使该CYP3A4的敏感性底物的AUC增加小于约2倍的抑制剂。[0026]如本文中所使用，"微克/公斤"指微克药物/每公斤待治疗的哺乳动物（包括人类）的体重。[0027]如本文中所使用，术语"治疗"是指预防性（prophylactic或preventative)治疗以及治愈性或疾病改良性治疗，包含治疗处于感染疾病的风险中或怀疑已感染疾病的患者以及已患病或已诊断为患有疾病或医学病状的患者，也包含对临床复发的阻抑。可向患有医学病症或最终可能患有病症的个体使用治疗以预防、治疗病症或复发的病症、延迟其发作、减小其严重程度或改善其一或多种症状，或将个体的存活期延长至超过没有该治疗下的预期存活期。[0028]"治疗方案"指疾病的治疗模式，例如在HCV疗法期间所使用的给药模式。治疗方案可以包括诱导方案和维持方案。[0029]"诱导方案"或"诱导期"是指用于疾病的初始治疗的治疗方案（或治疗方案的一部分）。诱导方案的一般目标是在治疗方案的初始阶段向患者提供较高剂量的药物。诱导方案可（部分地或完全地）采用"加载方案"，它可包括施用比医生在维持方案期间将采用的药物剂量更高的剂量，施用比医生在维持方案期间将采用的药物施用次数更频繁的次数，或将二者结合。[0030]"维持方案"或"维持期"是指在治疗疾病期间用于患者的维持以例如使患者在较长时期（数月或数年）内保持处于缓解的状态的治疗方案（或治疗方案的一部分）。维持方案可采用连续给药法（例如定期施用，比如每周、每月、每年等）或间歇给药法（例如间断治疗、间歇治疗、复发治疗或在达到特定的预定标准（例如疼痛、疾病表现等）时治疗）。[0031]如本文中所使用，除非上下文另外指出，否则"约"用于表示+或-10%的范围。[0032]如本文中所使用，"至多12、24、48或72周"是指治疗持续时间且分别指约12周、约24周、约48周或约72周。需要理解的是，治疗不需恰好在12、24、48或72周时结束。例如，治疗可在24周的前一天或前几天结束，而这仍是在本公开内容的范围和精神之内。[0033]如本文中所使用，"每天两次"或BID指在约24小时的任一时段中两次；"每天一次"或QD指在约24小时的任一时段中一次；"每周一次"用于指约7天的任一时段中一次。[0034]如本文中所使用，药代动力学包含药物在体内暴露的时程以及可描述该药物暴露的任一参数（例如半衰期、达到峰值血浆浓度的时间、血浆峰值浓度、AUC、清除率、分布容积等）。[0035]如本文中所使用，AUCinf是指到无穷大的曲线下面积（以[hrng/mL]表示），它表示在给药之后分析物或药物的积分量（血清浓度曲线）。[0036]如本文中所使用，AUClast是指活性可被检测的最后样品的曲线下面积（以[hrng/mL]表不）。[0037]如本文中所使用，Cmax是指在给药之后分析物或药物达到的最大浓度（以[ng/mL]表不）。[0038]如本文中所使用，阿拉泊韦的改良药代动力学或增加血浆浓度的有效量[0039]一种阿拉泊韦与一或多种药物（其药代动力学和总体体内分布受CYP3A4、P-gp、0ATP1B1、0ATP1B3、MRP2、BSEP和NTCP中至少一者影响）共同施用的方法，其中阿拉泊韦具有使所述药物以较低剂量、较少频次或两者兼具的方式施用并达到且维持该药物的类似安全性和功效的效果。[0040]一种改良通过细胞色素P450单加氧酶代谢的药物的药代动力学或增加该药物的血浆浓度的方法，其包括向用该药物治疗的患者施用能改良药代动力学或增加血浆浓度的有效量的阿拉泊韦。阿拉泊韦可在药物之前及/或基本上与该药物同时施用，其中该药物的功效因被细胞色素P450单加氧酶降解而受到损害。[0041]本发明的另一个实施方式是改良药物的药代动力学或增加该药物的血浆浓度的方法，其包括向使用该药物治疗的患者施用能改良药代动力学或增加血浆浓度的有效量的阿拉泊韦，其中该药物是P-糖蛋白和/或细胞色素P450单加氧酶3A4底物。[0042]一种改良药物的药代动力学或增加该药物的血浆浓度的方法，其包括向使用该药物治疗的患者共同施用能改良药代动力学或增加血浆浓度的有效量的阿拉泊韦，其中该药物是P-糖蛋白和细胞色素P450单加氧酶3A4底物。[0043]一种将阿拉泊韦与一或多种化合物共同施用的方法，该化合物通过细胞色素P450单加氧酶3A4代谢。[0044]-种将阿拉泊韦与一或多种通过细胞色素P450单加氧酶3A4代谢的化合物共同施用的方法，其包括口服施用阿拉泊韦，且其中应考虑对伴随施用该化合物的患者减小剂量或临床监测或针对该化合物的禁忌共同给药。[0045]一种将阿拉泊韦与一或多种作为P-糖蛋白、0ATP1B1、MRP2、BSEP或NTCP中至少一者的底物的化合物共同施用的方法，其包括口服施用阿拉泊韦，且其中应考虑对伴随施用该化合物的患者减小剂量或临床监测或针对该化合物的禁忌共同给药。[0046]一种阿拉泊韦与缬沙坦共同施用的方法，包括口服施用阿拉泊韦，且应考虑减小缬沙坦剂量。[0047]一种阿拉泊韦与美沙酮（methadone)共同施用的方法，包括口服施用阿拉泊韦，且应考虑减小美沙酮剂量。[0048]一种向需要阿拉泊韦疗法或阿拉泊韦的患者施用阿拉泊韦以用于治疗需要阿拉泊韦疗法的患者的方法，其包括向患者给予治疗有效量的阿拉泊韦及共同施用药物，由此防止药物不良相互作用。[0049]一种治疗需要阿拉泊韦疗法的患者的方法，以防止与给予同一患者的药物的改变的药代动力学及药效特性相关的风险。[0050]在另一实施方式中，可将阿拉泊韦与用于治疗慢性丙型肝炎的标准护理中促进抗病毒功效疗法的其他药剂一起施用。其他促进抗病毒功效疗法的药剂包含直接作用抗病毒齐U，例如聚合酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、HCVNS3-4A丝氨酸蛋白酶的基于底物的蛋白酶抑制齐U、非基于底物的NS3蛋白酶抑制剂；菲醌、四氢噻唑和N-苯甲酰苯胺、核苷类似物、针对HCV基因组或病毒复制所需的任一细胞组分的反义分子、基于疫苗或抗体的HCV治疗方式。[0051]直接作用抗病毒剂在本文中用于指干扰丙型肝炎病毒（HCV)复制循环中的特定步骤的药剂。这类药剂可以是（例如）利巴韦林（ribavirin)衍生物、蛋白酶抑制剂和聚合酶抑制剂（例如核苷和非核苷抑制剂）。典型的直接作用抗病毒剂包括：波普瑞韦（boc印revir)、特拉瑞韦（telaprevir)、Abbott的ABT-072、ABT-450、ABT-333;ACH1625(Achillion)、ANA598(AnadysPharmaceuticals)、AZD-7295(AstraZeneca)、BoehringerIngelheimPharma的BI201335、BI207127;BristolMyersSquibb的BMS650032、BMS790052、BMS791325、BMS824383;克立咪唑（Clemizole)(EigerBioPharmacetucials)、非利布韦（Filibuvir)(Pfizer)、Gilead的GS9190(特哥布韦(Tegobuvir))、GS9256;IDX375(Idenix)、INX-189(Inhibitex)、Pharmasset的PSI-7851、PSI-938、PSI-7977;RG7128(Pharmasset/Genethec)、PPI-461(Presidio)、RG7227(丹诺瑞韦（Danoprevir),InterMune/Genentech)、SCH900518(那拉瑞韦（Narlaprevir))、瓦尼瑞韦（Vaniprevir)(Merck)、TMC435(Medivir/Tibotec)、Vertex的VX-222、VX-759、VX-500、VX-916。[0052]在另一实施方式中，本发明进一步描述了治疗需要阿拉泊韦疗法的患者的方法，由此防止与施用于同一患者的药物的改变的药代动力学及药效特性相关的风险，其中同一患者施用的药物是选自波普瑞韦、特拉瑞韦、ACH1625、ACH2684、INX-189、INX-184、丹诺瑞韦、达拉他韦（Daclastavir)(也称为BMS-790052)、ABT-450的一或多种直接作用抗病毒剂。[0053]在上述实施方式及本说明书全文中，标准护理治疗是用于治疗慢性丙型肝炎感染的治疗。目前用于所有基因型的标准护理治疗包括施用干扰素，具体地说是聚乙二醇干扰素与利巴韦林的组合。特别是对于基因1型HCV，标准护理包括聚乙二醇干扰素及利巴韦林外加第三种药物，它通常是NS3/4A蛋白酶抑制剂，一般是特拉瑞韦或波普瑞韦。[0054]在一个实施方式中，本发明进一步提供了和标准护理组合用于治疗感染丙型肝炎病毒的患者的阿拉泊韦，每天一次或两次以约200mg到约600mg(例如约200mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约650mg)的量施用阿拉泊韦。[0055]在其他方面，本发明提供了一种包装，其包括关于根据本文所述的任一方法施用阿拉泊韦的说明书。[0056]在上述治疗中，以组合物形式施用有效剂量的标准护理药剂，例如它们可以一起(例如同时）施用，但也可以单独或按顺序施用。一般而言，组合疗法通常一起施用，其原理是同时施用能诱发同时针对病毒的多种应激。具体的剂量将取决于药物的吸收、失活和排泄速率以及其他因素。应注意的是，剂量值也将随着需缓解病状的严重程度而变化。[0057]本文所用的术语"共同施用"或"组合施用"（combinedadministration或administeredincombinationwith)或类似用词包含让单一患者施用所选治疗剂，且包含所述药剂不必以相同施用途径或同时施用的治疗方案。固定组合也在本发明保护范围内。与仅使用一种药物活性成份的单一疗法相比或与目前的标准护理疗法相比，施用本发明的药物组合能产生有益效应，例如互相促进或增加的疗效。可通过任一常用途径施用本文所阐述方法中使用的治疗。可非经肠施用一或多种组分，例如以可注射溶液或混悬液的形式或以可注射沉积物剂型（injectabledepositformulation)的形式。优选地，以溶液或混悬液、片剂或胶囊的形式口服施用阿拉泊韦。用于口服的包含阿拉泊韦的药物组合物通常进一步包括一或多种药学上可接受的载剂。通常，该类组合物经过浓缩且在施用之前需要与适当稀释剂（例如水）进行混合。用于非经肠施用的药物组合物通常也包含一或多种赋形剂。可选的赋形剂包含等渗剂、缓冲剂或其他PH控制剂及防腐剂。可添加这类赋形剂以维持组合物且获得更好的pH范围（约6.5-7.5)和同渗容摩（约300mosm/L)。[0058]本文所用的术语"有效量"或"治疗有效量"是指所施用的至少一种药剂足以达到期望结果（例如在一定程度上减轻所治疗疾病或病状的一或多种症状）的量。在某些情况下，结果可以是疾病的体征、症状或病因的降低及/或缓解或生物系统的任何其他期望的变化。在特定情況下，结果是降低至少一种异常增殖细胞（例如癌症干细胞）的生长，杀死该细胞，或诱导该细胞的凋亡。在某些情況下，用于治疗应用的"有效量"是在临床上显著减轻疾病所需的包括本文所详述的药剂组合物的量。使用例如剂量递增研究等任何合适的技术来确定任一个别案例下的适当的"有效"量。[0059]本文所用的术语"施用"和类似用词是指能够将药剂或组合物传送到期望的生物作用位点的方法。该类方法包含但不限于经口、经十二指肠、非经肠注射（包含静脉内注射、皮下注射、腹膜腔内注射、肌肉注射、血管内注射或输液）、局部表面与直肠施用。[0060]可使用标准方案监测治疗方案的功效。[0061]在HCV疗法的情形下，可在治疗后测定血清中的HCV且测定血清ALT含量。例如，可评估患者的血浆中HCVRNA的存在。可在治疗期间每隔规则间隔时间测HCVRNA(IU/mL)，例如在第1天（服药前及服药后4、8及12小时）及在第2天、第3天、第8天、第15天、第29天，第12周、第24周、第36周、第48周、第72周（在适用时）和随访时的服药前。此夕卜，可对患者体中的HCV菌株进行测序且评估以鉴别选择抗性突变。治疗终点以病毒学应答来指不，例如在治疗过程结束时、在开始治疗之后若干个月或在完成治疗之后若干个月不存在HCV。可在RNA水平上通过例如定量RT-PCR或northern印迹等方法或在蛋白质水平上通过病毒蛋白的酶免疫分析或增强化学发光免疫分析的方法来测量血清中的HCV。终点也可以通过确定血清ALT含量处于正常范围来指示。[0062]可使用市售方法测量HCVRNA含量。个别方法可有其本身独特的LOD和L0Q。如本文中所使用，LOD和LOQ分别指用此方法测量HCVRNA含量的检测限值和量化限值。例如，在使用COBAS?TaqMan(S)HCV测试v2.0(RocheDiagnostics)评估HCVRNA含量时，已有报道LOQ为25IU/ml(I.3981ogl0)，LOD为10IU/ml(IloglO)。[0063]下述实施例用以说明上述发明。实施例[0064]1.与CYP3A4和细胞摄取及流出转运体的相互作用[0065]体外研究的结果确定阿拉泊韦是CYP3A4底物及CYP3A4的时间依赖性抑制剂。作为CYP3A4的底物，阿拉泊韦可受其他药物和食物（例如葡萄柚汁）对于CYP3A4的强效诱导或抑制的影响。阿拉泊韦在体外也是P-gp、0ATP1B1、0ATP1B3、MRP2、BSEP和NTCP的抑制剂。这类抑制效应可能在体内导致与其他药物发生临床意义的相互作用。阿拉泊韦在体外对于CYP同功酶没有诱导效应且不会抑制UGTlAl或UGT2B7。[0066]2.阿拉泊韦对于其他药物的影响[0067]使用阿拉泊韦及各种其他药物实施开放标记、单一剂量、随机化、交叉的临床研究。[0068]丁螺环酮是一种作用机理未知的抗焦虑剂。它对于血清素（5_HT(1A))受体表现出高亲和力，对于脑D(2)-多巴胺受体表现出中等亲和力，而对于苯二氮卓受体没有明显亲和力。它对GABA结合没有效果。其他细节可参见丁螺环酮的处方信息。[0069]5mg丁螺环酮是最低可用剂型规格且是推荐起始剂量（15mg)的三分之一，因此使得阿拉泊韦调节的CYP3A4抑制导致的可能增加的暴露量具有最大的安全边际。丁螺环酮的最高推荐临床剂量是60mg，通常分成两至三个剂量。丁螺环酮的生物利用度随着食物摄入而增加，为了最小化任何风险，应在空腹时（在早餐之前大约1小时）施用丁螺环酮。[0070]地高辛是抑制钠-钾ATP酶的强心苷，它能增加细胞内钠浓度，从而增加细胞内钙浓度。[0071]该物质的自发效应包含类迷走神经作用及压力感受器敏化，它能引起正性肌力作用、减小交感神经反应及降低肾素血管紧张素系统输出（神经激素钝化）。其他细节可参见地高辛的处方信息。[0072]在具有良好肾功能的70岁以下患者中，通常以0.25mg地高辛开始治疗。在地高辛与具有高糠纤维的食物一起施用时，从口服剂量中吸收的量可能会减小。为得到变化较小的暴露量，应在空腹时（在早餐之前约1小时）施用地高辛以使得在各部分中的暴露量保持一致。[0073]缬沙坦是非肽类血管紧张素II拮抗剂，其在例如血管平滑肌和肾上腺等组织中选择性阻断血管紧张素II与AT1受体的结合。在肾素-血管紧张素系统中，血管紧张素I被血管紧张素转化酶（ACE)转化形成血管紧张素II。血管紧张素II刺激肾上腺皮质合成并分泌醛固酮，它能降低钠的排泄且增加钾的排泄。血管紧张素II也用作血管平滑肌中的血管收缩剂。缬沙坦通过阻断血管紧张素Π与AT1受体的结合来促进血管舒张并减小醛固酮的效果。血管紧张素II对于肾素分泌的负反馈调节被抑制，这导致血浆肾素浓度升高且引起血管紧张素II血浆浓度升高；然而，这些效果并不能抵消已发生的血压降低效果。[0074]40mg缬沙坦是分别用于心肌梗塞后护理（20mgBID)和心脏衰竭（40mgBID)的初期治疗的最低推荐每日剂量或个人剂量。[0075]40mg的剂量也是用于治疗高血压的推荐起始剂量（80mg/天）的一半。用于临床应用的最高推荐剂量为320mg/天，之前已显示该剂量在血压正常的个体中并没有血压降低效果。因此，若阿拉泊韦使得暴露量增加，40mg的单一剂量也能提供适当的安全边际。缬沙坦的生物利用度随着食物摄入而降低，因此应在空腹时（在早餐之前约1小时）施用缬沙坦。[0076]可使用已验证的LC-MS/MS方法测定血浆及血清中的药物浓度。[0077]通过线性混合效应模型分析在不共同施用和共同施用阿拉泊韦的情形下丁螺环酮/地高辛/缬沙坦AUClast、AUCinf及Cmax的比例。对单独分析中的每一药物及PK参数进行拟合。[0078]不存在严重不良事件或由不良事件所引起的中断。[0079]已证实阿拉泊韦在体内对于CYP3A4、P-gp(ABCBl)、MRP2(ABCC2)和0ATP1B1(SLC01B1)具有独立的且临床重要的抑制效应。[0080]丁螺环酮（敏感性CYP3A4底物）[0081]在5mg单一口服剂量的丁螺环酮后，阿拉泊韦（600mg，BID，7天）使得丁螺环酮的AUC增加约6.6倍且使其Cmax增加4.5倍。丁螺环酮代谢物I-PP的AUC增加约12-15%。[0082]地高辛（P-gp底物）[0083]在0·25mg单一口服剂量的地高辛后，阿拉泊韦（600mg，BID，7天）使得地高辛的AUC增加约2.6倍且使其Cmax增加约1.8倍。阿拉泊韦不影响地高辛的肾清除率。[0084]缬沙坦（CYPHOATPIBl、OATPlB3及MRP2底物）[0085]在40mg单一口服剂量的缬沙坦后，阿拉泊韦（600mg，BID，7天）使得缬沙坦的AUC增加约6倍且使4-羟基缬沙坦的AUC增加约4倍。缬沙坦和4-羟基缬沙坦的Cmax分别增加约2.3倍和2倍。[0086]阿活他汀（CYP3A4及0ATP1B1底物）[0087]在40mg单一口服剂量的阿活他汀后，阿拉泊韦（600mg，BID，10天）使得阿活他汀与对羟基阿活他汀的暴露量（AUC及Cmax)增加约21到23倍。邻羟基阿活他汀（另一羟基化代谢物）的Cmax及AUC分别增加约7倍和9倍。在阿活他汀单独或与阿拉泊韦一起施用时，阿活他汀及其代谢物的T1/2几乎不变。[0088]阿奇霉素（Azithromycin)(CYP3A4底物）[0089]在IOOOmg单一口服剂量的阿奇霉素后，1200mg单一口服剂量的阿拉泊韦使得阿奇霉素的AUC增加约32-39%。[0090]特拉瑞韦（CYP3A4及p-gp底物）[0091]在健康人群中，在375mg单一口服剂量的特拉瑞韦后，阿拉泊韦（600mg，BID，7天；600mg，QD，再一天）使特拉瑞韦的AUC增加约3.2至3.6倍且使其Cmax增加约2.4倍。在将特拉瑞韦与阿拉泊韦一起施用时，特拉瑞韦的T1/2变长。[0092]在健康人群中，在600mg单一口服剂量的阿拉泊韦后，特拉瑞韦（750mg，TID，10天）使阿拉泊韦的AUC增加约7.5至7.8倍且使其Cmax增加3.6倍。在将阿拉泊韦与特拉瑞韦一起施用时，阿拉泊韦的T1/2变短。[0093]波普瑞韦（CYP3A4及P-gp底物）[0094]在健康人群中，在400mg单一口服剂量的波普瑞韦后，阿拉泊韦（600mg，BID，7天；600mg，QD，再一天）使波普瑞韦的AUC增加约43%至54%且使其Cmax增加约47%。在将波普瑞韦与阿拉泊韦一起施用时，波普瑞韦的T1/2几乎不变。[0095]在健康人群中，在600mg单一口服剂量的阿拉泊韦后，波普瑞韦（800mg，TID，4天）使阿拉泊韦的AUC增加约3.3至3.4倍且使其Cmax增加2倍。在将阿拉泊韦与波普瑞韦一起施用时，阿拉泊韦的T1/2变短。[0096]非索非那定（p-gp底物，可能是OATlBl及BESP的底物）[0097]在健康人群中，在60mg单一口服剂量的非索非那定后，阿拉泊韦（600mg，BID，7天；600mg，QD，再两天）使非索非那定的AUC增加约8.8至9.4倍且使其Cmax增加约6.6倍。在将非索非那定与阿拉泊韦一起施用时，非索非那定的T1/2几乎不变。[0098]依他普仑（CYP2C19(37%)、CYP3A4(35%)及CYP2D6(28%)的底物）[0099]在健康人群中，在IOmg单一口服剂量的依他普仑后，阿拉泊韦（600mg，BID，7天；600mg，QD，再三天）使依他普仑的AUC增加约1.3倍且使其Cmax变化为约0.83倍（即降低17%)。在将依他普仑与阿拉泊韦一起施用时，依他普仑的T1/2几乎不变。[0100]氟伐他汀（CYP2C9、0ATP1B1/1B3及BSEP的底物）[0101]在健康人群中，在20mg单一口服剂量的氟伐他汀后，阿拉泊韦（600mg，BID，7天；600mg，QD，再一天）使氟伐他汀的AUC增加约2.5至2.6倍且使其Cmax增加约2.1倍。在将氟伐他汀与阿拉泊韦一起施用时，氟伐他汀的T1/2变长。[0102]3.阿拉泊韦对健康人群的循环胆红素浓度的影响[0103]在健康人群及慢性丙型肝炎患者中观察到与阿拉泊韦有关的暂时性高胆红素血症。已知若干药物通过抑制胆红素转运及/或偶联而发生可逆的药物相关的高胆红素血症。在体外，阿拉泊韦抑制摄取转运体0ATP1B1和0ATP1B3(IC500.7μΜ)及流出转运体MRP2(Ki5.9μΜ)，但不抑制偶联酶UGT1A1，而这些都与胆红素的正常运作相关。由于利巴韦林相关的溶血作用在慢性丙型肝炎患者中导致明显的胆红素变化，所以在健康个体中研究与阿拉泊韦的最高预期治疗暴露量相关的胆红素变化的时程以描述ALV的特定效果。阿拉泊韦对于0ΑΤΡ1Β1、1Β3及MRP2底物缬沙坦的影响也被研究。[0104]在3个不同的药物-药物相互作用的研究中，给3组16名健康个体（总共48名）经7天施用600mg阿拉泊韦（BID)，随后再经1、2或3天施用600mg(QD)。一组在施用阿拉泊韦之前和之后施用40mg缴沙坦。已知或怀疑患有任何遗传性胆红素病症的个体已被排除。在基线水平下于第4、7、9、10/11天及研究结束时（在最后剂量之后的14±1天）实施实验室检测。[0105]所有个体都完成研究并对阿拉泊韦耐受良好。在第7天与第9天之间总胆红素自基线的平均变化为增加9.9-11.3μM(0.6-0.7mg/dL;2.3倍中值），而其他LFT并未共同变化。在基线为15μΜ(0.9mg/dL)的一名个体中，在第9天所观察到的最大总胆红素浓度为46μM(2.7mg/dL)。所有胆红素增加都是无临床症状且可逆的。在4名个体（8.3%)中总胆红素超过ULN，且未偶联（间接）胆红素的增加占主要地位。[0106]缬沙坦暴露量增加约6倍。[0107]这表明阿拉泊韦在体内抑制0ATP1BU0ATP1B3及MRP2,从而导致总胆红素和缬沙坦增加。【权利要求】1.一种阿拉泊韦与一或多种药物共同施用的方法，其中该一或多种药物的药代动力学和总体体内分布受CYP3A4、P-gp、0ATPlBl、0ATPlB3、MRP2、BSEP及NTCP中之至少一者影响，其中阿拉泊韦具有使所述药物及/或阿拉泊韦以较低剂量、较少施用频次或两者兼具的方式达到且维持其类似安全性和功效的效果。2.-种如权利要求1所述的方法，其中所述药物是用于治疗HCV感染的直接作用抗病毒药物。3.-种提高通过细胞色素P450单加氧酶代谢的药物的药代动力学或增加其血浆水平的方法，包括向接受较低剂量的所述药物治疗的患者施用能够提高药代动力学或增加血浆浓度的有效量的阿拉泊韦。4.一种如权利要求2所述的方法，其中阿拉泊韦在药物之前和/或基本上与该药物同时施用，其中所述药物的功效因其被细胞色素P450单加氧酶降解而受到损害。5.-种提高药物的药代动力学或增加其血浆水平的方法，该方法包括向接受所述药物治疗的患者施用能够提高药代动力学或增加血浆浓度的有效量的阿拉泊韦，其中该药物是P-糖蛋白和/或细胞色素P450单加氧酶3A4底物。6.-种提高药物的药代动力学或增加该药物的血浆水平的方法，该方法包括向接受所述药物治疗的患者共同施用能够提高药代动力学或增加血浆浓度的有效量的阿拉泊韦，其中该药物是P-糖蛋白和细胞色素P450单加氧酶3A4底物。7.-种将阿拉泊韦与一或多种化合物共同施用的方法，所述化合物通过细胞色素P450单加氧酶3A4代谢。8.-种将阿拉泊韦与一或多种化合物共同施用的方法，其中所述化合物通过细胞色素P450单加氧酶3A4代谢，该方法包括口服施用阿拉泊韦，且其中应考虑对伴随施用该化合物的患者减少剂量或临床监测、或针对该化合物的禁忌共同给药。9.一种将阿拉泊韦与一或多种化合物共同施用的方法，所述化合物是P-糖蛋白、0ATP1B1、MRP2、BSEP或NTCP底物，该方法包括口服施用阿拉泊韦，且其中应考虑对伴随施用该化合物的患者减少剂量或临床监测、或针对该化合物禁忌共同给药。10.-种将阿拉泊韦与缬沙坦共同施用的方法，该方法包括口服施用阿拉泊韦，且其中应考虑减少缬沙坦的剂量。11.一种将阿拉泊韦与特拉瑞韦或波普瑞韦共同施用的方法，该方法包括口服施用阿拉泊韦，且其中应考虑减少阿拉泊韦、特拉瑞韦或波普瑞韦的剂量。12.-种向需要阿拉泊韦疗法或阿拉泊韦的患者施用阿拉泊韦以用于治疗需要阿拉泊韦疗法的患者的方法，其包括向患者施用治疗有效量的阿拉泊韦和共同施用药剂，由此防止不良药物相互作用。13.-种治疗需要阿拉泊韦疗法的患者的方法，由此防止与施用于同一患者的药物的改变的药代动力学和药效特性相关的风险。【文档编号】A61K38/13GK104284671SQ201380024293【公开日】2015年1月14日申请日期:2013年5月6日优先权日:2012年5月7日【发明者】S·科瓦奇,J·柯申请人:诺华股份有限公司