局部投与用于治疗疼痛、瘙痒症和炎症的含锶复合物的制作方法
【专利摘要】本发明由治疗活性组合物组成，所述治疗活性组合物将锶与至少一种其它分子组合，所述至少一种其它分子使所述组合的总体治疗效力增加超过所述单独组分中的任一者的效力。具体地说，本文中所述的所述组合执行两种重要的功能：(1)其增加局部施用的锶抑制特征在于疼痛或瘙痒的神经性病况的发展和维持并促进疼痛或瘙痒的神经性病况的发展和维持的急性感觉刺激(例如瘙痒和疼痛)、发红、肿胀和炎症(为了本说明书的目的统一定义为“刺激”)和慢性刺激两种刺激的能力；和(2)其减少已知会增强疼痛、瘙痒症和神经性病况的发展和维持的锶活化路径。
【专利说明】局部投与用于治疗疼痛、瘙痒症和炎症的含锶复合物
【技术领域】
[0001] 本发明由治疗活性组合物组成，所述治疗活性组合物将锶与至少一种其它分子组 合，所述至少一种其它分子使所述组合的总体治疗效力增加超过所述单独组分中的任一者 的效力。具体地说，本文中所述的组合执行两种重要的功能：（1)其增加局部施用的锶抑制 特征在于疼痛或瘙痒的神经性病况的发展和维持并促进疼痛或瘙痒的神经性病况的发展 和维持的急性感觉刺激（例如瘙痒和疼痛）、发红、肿胀和炎症（为了本说明书的目的统一 定义为"刺激"）和慢性刺激两种刺激的能力；和（2)其减少已知会增强剧痛和痒症和神经 性病况的发展和维持的锶活化路径。
【背景技术】
[0002] 美国专利第5, 716, 625号描述呈二价离子形式的局部施用的锶快速抑制因化学 刺激物、电磁辐射、"环境刺激物"和疾病所致的急性感觉刺激（例如刺痛、灼痛和/或发痒） 和并发炎症的能力（锶的"抗刺激物活性"）。
[0003] 虽然不受任何特定生物化学机制束缚或另外限制，但根据理论，锶的抗刺激物活 性归因于锶选择性地抑制C型伤害感受器（TCN，产生并传递刺痛、灼痛和发痒感觉的唯一 感觉神经）的活化以及可与TCN活化同时发生的神经原性炎性反应的能力。
[0004] 当与能够抑制所述感觉刺激的现有表面药物（如利多卡因（Iidocaine)或 Novocain?，牙科医生在牙科程序期间通常使用的局部麻醉剂）比较时，锶具有独特的特 性，其仅对TCN具高度选择性并且不会显著影响提供正常触感和"皮肤知觉"的许多其它感 觉神经。由于利多卡因和其它表面局部麻醉剂缺乏对TCN的这种特异性，其可引起麻木和 功能损失。
[0005] 虽然局部施用的锶可快速抑制会传递疼痛（例如烧灼和刺痛）和瘙痒（发痒）感 觉的TCN感觉神经子集的活化，但近来了解锶的抗刺激物机制的研究惊人地揭露了锶也对 数种生物化学路径具有消极作用，所述作用倾向于使锶治疗神经性病况的积极抗刺激物效 益无效。
[0006] 因此，需要产生会增加锶的"积极"治疗效益并减少锶对剧痛、痒症和神经性病况 的"消极"影响的新的含锶分子、复合物和调配物。
【发明内容】
[0007] 根据本文中的教示，本发明大体上涉及含锶复合物于适合的载体媒剂中的组合 物。
[0008] 复合物在性质上是分成两部分的或分成三部分的，因为其包括至少一种或两种不 同组分：二价阳离子锶和至少一种相对离子（如聚羟基酚或芳香族氨基酸）。在分成三部 分的组合物的形式中，复合物包括二价阳离子锶、至少一种聚羟基酚和至少一种基于半胱 氨酸的抗氧化剂。
[0009] 基于半胱氨酸的抗氧化剂可是选自由以下组成的群组：半胱氨酸、胱氨酸、N-乙 酰基半胱氨酸（NAC)、N-乙酰基半胱氨酸酯、N-乙酰基胱氨酸和N，S-二乙酰基半胱氨酸或 其混合物。
[0010] 另外，聚羟基酚可选自由以下组成的群组：没食子酸（gallic acid)、咖啡酸 (caffeic acid)、槲皮素（quercetin)、木犀草素（Iuteolin)、表没食子儿茶素没食子酸酯 (epigallocatechin gallate)、表没食子儿茶素（epigallocatechin)、表儿茶素没食子酸 酯（epicatechin gallate)、染料木黄酮（genistein)和杨梅素（myricetin)或其混合物。 在一个实施例中，聚羟基酚是没食子酸和咖啡酸的混合物。
[0011] 分成两部分或分成三部分的复合物还可与聚合物（如聚阴离子聚合物）复合。这 种聚合物可选自由以下组成的群组：聚乙烯吡咯烷酮（PVP)、环糊精、卡拉胶、褐藻酸、黄原 胶、硫酸多糖、聚硫酸戊聚糖、硫酸软骨素、硫酸葡聚糖和硫酸肝素。
[0012] 组合物的渗透压摩尔浓度可有利地具有高渗透活性，如具有等于或大于400m0sm 或在400m0sm与2000m0sm之间的渗透压摩尔浓度。
[0013] 聚羟基酚在加入到本文中所述的组合物中时是呈基本上纯的形式，或是以植物提 取物（如绿茶或大豆提取物）的形式加入的。
[0014] 在分成三部分的组合物的一个替代实施例中，至少一种基于半胱氨酸的抗氧化剂 和至少一种聚羟基酚利用可裂解键结合在一起，所述可裂解键如肽键、酯键、硫酯键、酶可 裂解键、二硫键或pH值依赖性键。
[0015] 在分成两部分的组合物的一个替代实施例中，二价阳离子锶与至少一种聚羟基酚 (如上所述）复合，且复合物在投与之前被置放于适合的载体媒剂中。
[0016] 在分成两部分的组合物的另一个实施例中，二价阳离子锶与芳香族氨基酸复合， 且复合物在投与之前被置放于适合的载体媒剂中。所述氨基酸包括例如组氨酸、酪氨酸、苯 丙氨酸和色氨酸，且在一个实施例中呈L异构体形式。
[0017] 含有分成两部分的复合物的组合物还可包括其它组分，如上述锶相对离子中的任 一者。
[0018] 本发明的其它方面见于整个说明书中。
【具体实施方式】
[0019] 本发明由治疗活性组合物组成，所述治疗活性组合物将锶与至少一种其它分子组 合，所述至少一种其它分子使所述组合的总体治疗效力增加超过所述单独组分中的任一者 的效力。具体地说，本文中所述的组合执行两种重要的功能：（1)其增加局部施用的锶抑制 特征在于疼痛或瘙痒的神经性病况的发展和维持并促进疼痛或瘙痒的神经性病况的发展 和维持的急性感觉刺激（例如瘙痒和疼痛）、发红、肿胀和炎症（为了本说明书的目的统一 定义为"刺激"）和慢性刺激两种刺激的能力；和（2)其减少已知会增强剧痛和痒症和神经 性病况的发展和维持的锶活化路径。
[0020] 因此，本发明部分涉及包括二价锶和至少两种相对离子的复合物的组合物，所述 至少两种相对离子为基于半胱氨酸的抗氧化剂和聚酚化合物，下文更详细地论述这两者。
[0021] 本发明的另一个方面涉及包括二价锶和至少一种聚羟基酚化合物的复合物的组 合物。
[0022] 本发明的另一个方面涉及包括二价锶和至少一种氨基酸的复合物的组合物。
[0023] 在之后的描述中，广泛地使用多种术语。为了提供对说明书和权利要求书（包括 待给出所述术语的范围）的清晰和一致的了解，提供以下非限制性定义。
[0024] 除非另有指示，否则当术语"一个（one/a/an) "用于本发明时，其意指"至少一个" 或"一或多个"。
[0025] 术语"皮肤"从字的最广义上看是指身体的外表面并且因此隐含地包括所有角质 化皮肤以及例如眼睛、呼吸道、胃肠道和泌尿生殖道（包括宫颈和阴道）的上皮表面。
[0026] 如本文中所用的术语"盐"是指盐的常见化学定义，S卩，由组合形成没有净静电荷 的电中性化合物的离子、带电物质（原子和/或分子）组成的化合物。
[0027] 如本文中所用的术语"复合物"是指锶阳离子和其它两种带负电或极性分子（锶 相对离子）经由静电力（例如由于酚环结构中的η电子）或与部分负电荷或其它分子内电 荷缔合的组合。除锶和两种锶相对离子之外，复合物还可含有聚合物质（如聚乙烯吡咯烷 酮、聚丙烯酰胺）、固有地能够可逆结合于含硫醇分子（如N-乙酰基-L-半胱氨酸（NAC)) 并与其复合的聚阴离子聚合物（如褐藻酸、卡拉胶或碳水化合物聚合物）或聚羟基酚化合 物（如没食子酸、槲皮素、木犀草素、杨梅素和其它类似分子）。
[0028] 如本文中所用的术语"基于半胱氨酸的"抗氧化剂是指半胱氨酸、半胱氨酸衍生 物、含有半胱氨酸的小（少于四个氨基酸）肽和半胱氨酸前体。
[0029] 术语"可裂解"意指能够断裂的共价化学键。"可裂解"仅要求一部分化学键被裂 解，也就是说，如果一部分化学键被裂解，那么所述键是可裂解的。在一种情况下，键在投与 之后在皮肤内可裂解。
[0030] 术语"结合的"意指其中至少两个组分与可裂解键连接在一起的化合物。
[0031] 如本文中所用的术语"神经性"与"慢性"可互换使用，且包括神经性疼痛、神经性 痒症和神经性发痒。已认识到神经性病况通常伴随有神经损伤。示例性神经性病况包括例 如化学疗法诱导的神经病变、复杂区域疼痛综合症、HIV感觉神经病变、继发于肿瘤浸润的 神经病变、疼痛的糖尿病神经病变、幻肢痛、带状疱疹神经痛、乳房切除术后疼痛、三叉神经 痛、中枢中风后疼痛、多发性硬化症疼痛、帕金森病（Parkinson disease)疼痛和脊髓损伤 疼痛。
[0032] 其它疼痛相关的术语可包括以下各者：
[0033] 表 I
[0034]
【权利要求】
1. 一种组合物，其包含以下各者的复合物： 二价阳离子锶； 至少一种基于半胱氨酸的抗氧化剂；和 至少一种聚羟基酚； 于适合的载体媒剂中。
2. 根据权利要求1所述的组合物，其中所述至少一种基于半胱氨酸的抗氧化剂是选自 由以下组成的群组：半胱氨酸、胱氨酸、N-乙酰基半胱氨酸（NAC)、N-乙酰基半胱氨酸酯、 N-乙酰基胱氨酸和N，S-二乙酰基半胱氨酸。
3. 根据权利要求1所述的组合物，其中所述至少一种聚羟基酚是选自由以下组成的群 组：没食子酸、咖啡酸、槲皮素、木犀草素、表没食子儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素、表 儿茶素没食子酸酯、染料木黄酮和杨梅素。
4. 根据权利要求1所述的组合物，其中所述至少一种聚羟基酚是没食子酸和咖啡酸的 混合物。
5. 根据权利要求1所述的组合物，其进一步包含聚合物。
6. 根据权利要求5所述的组合物，其中所述聚合物是聚阴离子聚合物。
7. 根据权利要求5所述的组合物，其中所述聚合物是选自由以下组成的群组：聚乙烯 吡咯烷酮PVP、环糊精、卡拉胶、褐藻酸、黄原胶、硫酸多糖、聚硫酸戊聚糖、硫酸软骨素、硫酸 葡聚糖和硫酸肝素。
8. 根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物的渗透压摩尔浓度等于或大于 400m0sm。
9. 根据权利要求8所述的组合物，其中所述组合物的渗透压摩尔浓度在400m0sm与 2000m0sm 之间。
10. 根据权利要求1所述的组合物，其中所述至少一种聚羟基酚是以植物提取物的形 式添加到所述组合物中。
11. 根据权利要求10所述的组合物，其中所述植物提取物是绿茶提取物或大豆提取 物。
12. 根据权利要求1所述的组合物，其中所述至少一种基于半胱氨酸的抗氧化剂和所 述至少一种聚羟基酚利用可裂解键结合在一起。
13. 根据权利要求12所述的组合物，其中所述可裂解键是选自由以下组成的群组：肽 键、酯键、硫酯键、酶可裂解键、二硫键和pH值依赖性键。
14. 根据权利要求13所述的组合物，其中所述至少一种基于半胱氨酸的抗氧化剂是选 自由以下组成的群组：半胱氨酸、胱氨酸、N-乙酰基半胱氨酸（NAC)、N-乙酰基半胱氨酸酯、 N-乙酰基胱氨酸和N，S-二乙酰基半胱氨酸。
15. 根据权利要求12所述的组合物，其中所述至少一种聚羟基酚是选自由以下组成的 群组：没食子酸、咖啡酸、槲皮素、木犀草素、表没食子儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素、 表儿茶素没食子酸酯和杨梅素。
16. 根据权利要求12所述的组合物，其中所述至少一种基于半胱氨酸的抗氧化剂是半 胱氨酸、胱氨酸、N-乙酰基半胱氨酸；所述至少一种聚羟基酚是没食子酸、咖啡酸或没食子 酸和咖啡酸的混合物；且所述可裂解键是酯键。
17. 根据权利要求1所述的组合物，其中所述至少一种聚羟基酚是两种选自由以下组 成的群组的聚羟基酚的混合物：没食子酸、咖啡酸、槲皮素、木犀草素、表没食子儿茶素没食 子酸酯、表没食子儿茶素、表儿茶素没食子酸酯、染料木黄酮和杨梅素。
18. 根据权利要求1所述的组合物，其中所述至少一种聚羟基酚是三种选自由以下组 成的群组的聚羟基酚的混合物：没食子酸、咖啡酸、槲皮素、木犀草素、表没食子儿茶素没食 子酸酯、表没食子儿茶素、表儿茶素没食子酸酯、染料木黄酮和杨梅素。
19. 一种组合物，其包含以下各者的复合物： 二价阳离子锶；和 至少一种聚羟基酚 于适合的载体媒剂中。
20. 根据权利要求19所述的组合物，其中所述至少一种聚羟基酚是选自由以下组成的 群组：没食子酸、咖啡酸、槲皮素、木犀草素、表没食子儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素、 表儿茶素没食子酸酯、染料木黄酮和杨梅素。
21. 根据权利要求19所述的组合物，其中所述至少一种聚羟基酚是两种选自由以下组 成的群组的聚羟基酚的混合物：没食子酸、咖啡酸、槲皮素、木犀草素、表没食子儿茶素没食 子酸酯、表没食子儿茶素、表儿茶素没食子酸酯、染料木黄酮和杨梅素。
22. 根据权利要求19所述的组合物，其中所述至少一种聚羟基酚是三种选自由以下组 成的群组的聚羟基酚的混合物：没食子酸、咖啡酸、槲皮素、木犀草素、表没食子儿茶素没食 子酸酯、表没食子儿茶素、表儿茶素没食子酸酯、染料木黄酮和杨梅素。
23. -种组合物，其包含以下各者的复合物： 二价阳离子锶；和 至少一种芳香族氨基酸 于适合的载体媒剂中。
24. 根据权利要求23所述的组合物，其中所述至少一种芳香族氨基酸是选自由以下组 成的群组：组氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸和色氨酸。
25. 根据权利要求23所述的组合物，其中所述至少一种芳香族氨基酸是L异构体。
26. 根据权利要求23所述的组合物，其进一步包含至少一种聚羟基酚、至少一种基于 半胱氨酸的抗氧化剂或聚合物。
27. 根据权利要求26所述的组合物，其中所述至少一种聚羟基酚是选自由以下组成的 群组：没食子酸、咖啡酸、槲皮素、木犀草素、表没食子儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素、 表儿茶素没食子酸酯、染料木黄酮和杨梅素。
28. 根据权利要求26所述的组合物，其中所述至少一种基于半胱氨酸的抗氧化剂是选 自由以下组成的群组：半胱氨酸、胱氨酸、N-乙酰基半胱氨酸（NAC)、N-乙酰基半胱氨酸酯、 N-乙酰基胱氨酸和N，S-二乙酰基半胱氨酸。
29. 根据权利要求26所述的组合物，其中所述聚合物是选自由以下组成的群组：聚乙 烯吡咯烷酮PVP、环糊精、卡拉胶、褐藻酸、黄原胶、硫酸多糖、聚硫酸戊聚糖、硫酸软骨素、硫 酸葡聚糖和硫酸肝素。
30. 根据权利要求29所述的组合物，其中所述聚合物是聚乙烯吡咯烷酮。
31. 根据权利要求26所述的组合物，其中所述至少一种聚羟基酚是没食子酸和杨梅素 的混合物。
32.根据权利要求26所述的组合物，其中所述至少一种聚羟基酚是三种选自由以下组 成的群组的聚羟基酚的混合物：没食子酸、咖啡酸、槲皮素、木犀草素、表没食子儿茶素没食 子酸酯、表没食子儿茶素、表儿茶素没食子酸酯、染料木黄酮和杨梅素。
【文档编号】A61K31/05GK104363901SQ201380025661
【公开日】2015年2月18日 申请日期:2013年3月15日 优先权日:2012年3月21日
【发明者】加里·S·哈恩 申请人:美国考斯麦德生物科技有限公司