贴附剂及其制造方法

贴附剂及其制造方法
【专利摘要】本发明的贴附剂的制造方法是具备支持体层和粘合剂层的贴附剂的制造方法，且该制造方法包括：制备混合物的工序：将阿塞那平(asenapine)或其药学上容许的盐与粒度分布的累积体积成为50％的粒径D50为40～1000μm的乙酸钠按照所述乙酸钠及由所述乙酸钠生成的二乙酸钠的粒径D50成为10μm以下的方式进行混合，而获得含有所述二乙酸钠及所述阿塞那平或其药学上容许的盐的混合物；和形成粘合剂层的工序：使用混合所述混合物与压敏性粘结基剂所得的粘合剂层组合物，形成含有所述二乙酸钠、所述阿塞那平或其药学上容许的盐、和所述压敏性粘结基剂的所述粘合剂层。
【专利说明】贴附剂及其制造方法

【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种贴附剂及其制造方法。

【背景技术】
[0002] 一直以来，以提高贴附剂中所含的药物的皮肤透过性为目的而开发有各种贴附 剂。例如，已知有尝试通过将药物自身设为游离形态（游离体）而提高药物的皮肤透过性 的贴附剂，作为此种贴附剂，例如，在日本专利特开昭62-126119号公报（专利文献1)中公 开了以提高药物的溶解性为目的而并用具有碱金属的盐形态的非类固醇系消炎镇痛剂和 有机酸的贴附剂。
[0003] 另外，也已知有尝试通过与药物一并含有有机酸和/或有机酸盐而提高药物的 皮肤透过性的贴附剂，例如，在国际公开第01/07018号（专利文献2)中公开了含有碱性 药物、有机酸及有机酸盐的贴附剂，作为所述有机酸，公开了乙酸、乳酸等，作为所述有机酸 盐，公开了乙酸钠等。
[0004] 然而，在如引用文献1?2中所公开的贴附剂中，存在如下问题：由于制造时添加 的有机酸容易挥发，因此制造稳定性降低，或皮肤透过性随着有机酸的挥发而经时性地降 低。进而，例如在国际公开第2005/115355号（专利文献3)中所公开的含有碱性药物及挥 发性有机酸的贴附剂中，公开了考虑到挥发而损失的有机酸量而进而含有有机酸盐，但此 种贴附剂中，制造稳定性、皮肤透过性及皮肤透过性的经时稳定性也尚不充分。
[0005] 另外，阿塞那平（asenapine)是作为用于中枢神经系统疾病、尤其是精神分裂 症的治疗的药物而为人所知的化合物。含有阿塞那平的贴附剂例如公开于国际公开第 2010/127674号（专利文献4)等中。
[0006] 现有技术文献
[0007] 专利文献
[0008] 专利文献1 :日本特开昭62-126119号公报
[0009] 专利文献2 :国际公开第01/07018号
[0010] 专利文献3 :国际公开第2005/115355号
[0011] 专利文献4 :国际公开第2010/127674号


【发明内容】

[0012] [发明所欲解决的问题]
[0013] 然而，本
【发明者】等人发现：在目前的含有阿塞那平的贴附剂中，存在阿塞那平的 皮肤透过性较低，为了实现对治疗有效的阿塞那平的血药浓度而必须增大对皮肤的应用面 积的问题，或存在阿塞那平的利用效率较低而无法有效使用的问题。进而，本
【发明者】等人 发现：若以提高阿塞那平的皮肤透过性为目的而在制造时将有机酸和/或有机酸盐直接调 配，则存在皮肤透过性的经时稳定性不充分，另外，在获得的制剂间皮肤透过性的差异变大 的问题。
[0014] 本发明是鉴于所述现有技术所存在的问题而完成的，其目的在于提供一种即便粘 合剂层中不含有机酸，阿塞那平的皮肤透过性也充分高，且皮肤透过性的经时稳定性及制 造稳定性优异的贴附剂及其制造方法。
[0015][解决问题的技术手段]
[0016] 本
【发明者】等人为实现所述目的而反复努力研宄，结果发现，在具备支持体层和粘 合剂层的贴附剂的制造方法中，通过将阿塞那平或其药学上容许的盐与粒度分布的累积体 积成为50 %的粒径D5tl在特定的范围内的乙酸钠以所述粒径D5(|成为特定大小以下的方式 进行混合，而由所述乙酸钠生成二乙酸钠，可在获得的贴附剂的粘合剂层中稳定地含有该 二乙酸钠及阿塞那平或其药学上容许的盐。另外，发现如此获得的贴附剂、即粘合剂层含有 所述二乙酸钠及所述阿塞那平或其药学上容许的盐的贴附剂即便在粘合剂层中不含有机 酸，也可使阿塞那平的皮肤透过性充分变高，进而可将该皮肤透过性长时间维持为充分高， 从而完成本发明。
[0017] S卩，本发明的贴附剂的制造方法的特征在于：
[0018] 是具备支持体层和粘合剂层的贴附剂的制造方法，且其包括：
[0019] 制备混合物的工序：将阿塞那平或其药学上容许的盐与粒度分布的累积体积成为 50%的粒径D5tl为40?1000ym的乙酸钠按照所述乙酸钠及由所述乙酸钠生成的二乙酸钠 的粒径D5tl成为10ym以下的方式进行混合，而获得含有所述二乙酸钠及所述阿塞那平或其 药学上容许的盐的混合物；和
[0020] 形成粘合剂层的工序：使用混合所述混合物与压敏性粘结基剂所得的粘合剂层组 合物，形成含有所述二乙酸钠、所述阿塞那平或其药学上容许的盐、和所述压敏性粘结基剂 的所述粘合剂层。
[0021] 作为本发明的贴附剂的制造方法，优选在获得的所述粘合剂层的利用X射线衍射 法的测定中，源自所述二乙酸钠的峰强度大于源自所述乙酸钠的峰强度。
[0022] 另外，作为本发明的贴附剂的制造方法，优选所述阿塞那平的药学上容许的盐为 马来酸阿塞那平，优选在所述粘合剂层组合物中未添加乙酸。
[0023] 进而，作为本发明的贴附剂的制造方法，优选在所述粘合剂层组合物中进而含有 棕榈酸异丙酯，更优选所述阿塞那平和/或其药学上容许的盐与所述棕榈酸异丙酯的质量 比（阿塞那平和/或其药学上容许的盐的阿塞那平游离体换算质量：棕榈酸异丙酯的质 量）为 1 :0? 1 ?1 :10。
[0024] 本发明的贴附剂的特征在于：是具备支持体层和粘合剂层的贴附剂，且是通过所 述本发明的贴附剂的制造方法而获得的。
[0025] [发明的效果]
[0026] 根据本发明，可提供一种即便粘合剂层中不含有机酸，阿塞那平的皮肤透过性也 充分高，且皮肤透过性的经时稳定性优异的贴附剂及其制造方法。
[0027] 另外，根据本发明的贴附剂的制造方法，由于无需在制造时添加乙酸等有机酸，因 此可缩小获得的每一制剂的药物的皮肤透过性的差异。

【专利附图】

【附图说明】
[0028] 图1是表示混合前的乙酸钠以及实施例1及比较例2中获得的混合物的粒度分布 的曲线图。
[0029] 图2是表示实施例1及比较例3中获得的混合物的粒度分布的曲线图。
[0030] 图3是表示实施例1及比较例1?2中获得的贴附剂中的阿塞那平的皮肤透过速 度的曲线图。
[0031] 图4是表示实施例1及比较例1?2中获得的贴附剂中的阿塞那平的累积皮肤透 过量的曲线图。
[0032] 图5是表示实施例2、5?11中获得的贴附剂中的阿塞那平的皮肤透过速度的曲 线图。
[0033] 图6是表示实施例2?4中获得的贴附剂中的阿塞那平的皮肤透过速度的曲线 图。

【具体实施方式】
[0034] 以下，对本发明的优选实施方式进行详细的说明。首先，对本发明的贴附剂的制造 方法进行说明。
[0035] 本发明的贴附剂的制造方法的特征在于：
[0036] 是具备支持体层和粘合剂层的贴附剂的制造方法，且其包括：
[0037] 制备混合物的工序：将阿塞那平或其药学上容许的盐与粒度分布的累积体积成为 50%的粒径D5tl为40?1000ym的乙酸钠按照所述乙酸钠及由所述乙酸钠生成的二乙酸钠 的粒径D5tl成为10ym以下的方式进行混合，而获得含有所述二乙酸钠及所述阿塞那平或其 药学上容许的盐的混合物；和
[0038] 形成粘合剂层的工序：使用混合所述混合物与压敏性粘结基剂所得的粘合剂层组 合物，形成含有所述二乙酸钠、所述阿塞那平或其药学上容许的盐、和所述压敏性粘结基剂 的所述粘合剂层。<制备混合物的工序>
[0039] 在本发明的贴附剂的制造方法中，首先，将阿塞那平或其药学上容许的盐与粒度 分布的累积体积成为50%的粒径D5tl为40?1000ym的乙酸钠按照所述乙酸钠及由所述 乙酸钠生成的二乙酸钠的粒径D5tl成为10ym以下的方式进行混合，而获得含有所述二乙酸 钠及所述阿塞那平或其药学上容许的盐的混合物。
[0040] 通常，二乙酸钠可通过在水中以乙酸与乙酸钠的摩尔比（乙酸的摩尔数：乙酸钠 的摩尔数）成为1 :1的方式进行混合后去除所述水并进行结晶而获得，本
【发明者】等人发现， 通过使阿塞那平或其药学上容许的盐与乙酸钠在特定的条件下进行混合，可由乙酸钠生成 二乙酸钠，进而发现，通过使贴附剂的粘合剂层中含有所生成的二乙酸钠，可获得阿塞那平 的皮肤透过性充分高的贴附剂。另外，发现即便不使用乙酸及水，也可制造贴附剂，因此在 所获得的贴附剂中，可抑制制造工序中的药物等的分解或保存中的经时稳定性的降低或经 时性的皮肤透过性的降低等贴附剂的性能降低。
[0041] 阿塞那平
[0042] 本发明的阿塞那平是指反式-5-氯-2-甲基-2, 3, 3a，12b-四氢-IH-二苯并 [2, 3:6, 7]氧杂卓并[4, 5-c]吡咯，通常作为用于中枢神经系统疾病、尤其是精神分裂症的 治疗的药物而为人所知。作为此种阿塞那平，可为游离形态，可为其药学上容许的盐，也可 为它们的混合物，就保存稳定性优异、抑制由阿塞那平分解所致的粘合剂层的变色的观点、 和抑制对皮肤的刺激的观点而言，优选阿塞那平的药学上容许的盐，更优选阿塞那平的药 学上容许的酸加成盐。一般而言，就提高皮肤透过性的观点而言，优选药物为游离形态，但 在本发明中，即便如上所述使用盐的形态的阿塞那平，也可在获得的贴附剂中发挥优异的 阿塞那平的皮肤透过性。
[0043] 作为所述阿塞那平的药学上容许的酸加成盐中的酸，可列举：盐酸、氢溴酸及甲磺 酸等一元酸；富马酸、马来酸、柠檬酸、酒石酸等多元酸。其中，就阿塞那平的皮肤透过性 进一步提高的观点而言，优选马来酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸等多元酸或盐酸，更优选马来 酸。
[0044]另外，作为本发明的阿塞那平或其药学上容许的盐的平均粒径，并无特别限制，优 选3?50ym。再者，阿塞那平或其药学上容许的盐的平均粒径可以通过使用光学显微镜的 图像分析或使用粒度分布计的测定利用常法求出。再者，所谓使用所述图像分析的情形时 的所述粒径，是指粒子的剖面的最大直径，在粒子的剖面并非圆形的情形时，是指在该粒子 的剖面的轮廓线上，以2点间的距离成为最大的方式选择时的2点间的距离。
[0045] 乙酸钠
[0046] 作为本发明的乙酸钠，在与所述阿塞那平或其药学上容许的盐混合之前，粒度分 布的累积体积成为50 %的粒径D5tl必需为40?1000ym。在乙酸钠的粒径D5(|小于所述下 限的情形时，无法充分地产生二乙酸钠。另外，存在为了使乙酸钠的粒径成为该粒径而必 需另行粉碎等工序的情况，制造成本增加。另一方面，在超出所述上限的情形时，混合所需 的时间及制造成本增加，或无法充分地产生二乙酸钠。另外，作为此种混合前的乙酸钠的 粒径D5tl，就有能够更高效率地产生充分量的二乙酸钠的倾向的观点而言，特别优选为40? 700ym，优选与混合后的乙酸钠及由所述乙酸钠生成的二乙酸钠的粒径D5tl相比大10? 1000%。
[0047] 作为此种乙酸钠，粒径为所述范围内即可，可适当使用一般流通的乙酸钠。乙酸钠 通常作为水合物或无水结晶流通，可使用任一者，但在包含在粘合剂层中的情形时，在贴附 剂中，就防止引起保存中的结晶析出、变色、皮肤透过性的降低等的观点而言，优选结晶水 的数较少者，更优选无水结晶。
[0048] 再者，在本发明中，乙酸钠的粒度分布可通过利用激光散射法（使用装置：激光散 射粒度分布测定装置（大塚電子社制造，DLS-7000型），Ar激光输出：75mW)对使所述乙酸 钠分散在乙酸乙酯中而成的分散液进行测定而获得。
[0049] 作为所述乙酸钠与所述阿塞那平和/或其药学上容许的盐的混合比（乙酸钠的摩 尔数：阿塞那平及其药学上容许的盐的合计摩尔数），优选1. 5 :1?6 :1，更优选4 :1。在乙 酸钠的量小于所述下限的情形及超出所述上限的情形时，均有二乙酸钠的产生量减少，难 以获得阿塞那平的皮肤透过性充分高的贴附剂的倾向。
[0050] 所述混合是按照所述乙酸钠及由所述乙酸钠生成的二乙酸钠的粒径D5tl成为 IOum以下的方式进行混合。在所述粒径D5tl超出所述上限的情形时，无法充分产生二乙酸 钠。在本发明中，所述乙酸钠及所述二乙酸钠的粒径D5tl是将所述乙酸钠与所述二乙酸钠组 合的粒度分布的累积体积成为50%的粒径，在因所述二乙酸钠的产生而未残留所述乙酸钠 的情形时，是所述二乙酸钠的粒度分布的累积体积成为50%的粒径。
[0051] 此种粒度分布可通过利用激光散射法（使用装置：激光散射粒度分布测定装置 (大塚電子社制造，DLS-7000型），Ar激光输出：75mW)，对在乙酸乙酯中添加下述混合物而 获得的分散液测定所述分散液中的不溶成分的粒径而获得，所述混合物是混合所述乙酸钠 与所述阿塞那平和/或其药学上容许的盐而获得的。再者，根据此种测定方法，阿塞那平及 其药学上容许的盐溶解于乙酸乙酯中，其粒径不反映在所述分散液的粒度分布中，因此可 获得从所述混合物中去除阿塞那平及其药学上容许的盐的粒度分布的粒径D5tl、即所述二乙 酸钠及所述乙酸钠（残留的情形）的粒径D5Q。
[0052] 作为如此将所述阿塞那平或其药学上容许的盐与所述乙酸钠混合的方法，可列举 接触混合或粉碎混合。所述接触混合是指以使阿塞那平或其药学上容许的盐与乙酸钠相互 接触，相互产生冲击作用的方式进行混合，所述粉碎混合是指以一边粉碎阿塞那平或其药 学上容许的盐及乙酸钠，一边相互产生冲击作用的方式进行混合。
[0053] 作为所述接触混合，例如可列举如下方法：在容器内放入所述阿塞那平或其药学 上容许的盐及所述乙酸钠，使用螺旋桨式混合器（propellermixer)、桨式混合器（paddle mixer)、销式混合器（anchormixer)、行星混合器（planetarymixer)、V型混合机、亨舍尔 混合器（Henschelmixer)等，在剪切速度1?1000秒H左右的低剪切下进行混合。其中， 作为所述接触混合，优选使用螺旋桨式混合器、V型混合机、亨舍尔混合器。另外，在此种 接触混合中，例如在使用所述螺旋桨式混合器的情形时，优选在容量IOmL?5000L的容器 (混合物体积：10mL?5000L)中，以时间30?120分钟、转数50?200rpm，以视需要添加 的下述溶剂不挥发的方式进行混合。
[0054] 作为所述粉碎混合，例如可列举如下方法：在容器内放入所述阿塞那平或其药学 上容许的盐及所述乙酸钠，使用擂溃机、旋转粉碎磨机、球磨机、辊磨机、振磨机、石磨机、咖 啡磨粉机式磨机、均质机、喷射磨机等进行混合。其中，作为所述粉碎混合，优选使用均质 机。在此种使用均质机的情形时，优选在容量IOmL?5000L的容器（混合物体积：10mL? 5000L)中，以30?120分钟，以视需要添加的下述溶剂不挥发的方式进行混合。
[0055] 在所述接触混合及所述粉碎混合中，也可视需要进而向阿塞那平或其药学上容许 的盐及乙酸钠中添加溶剂。作为此种溶剂，例如可列举甲苯、乙醇、甲醇、乙酸乙酯等，可单 独使用其中的1种，也可组合2种以上使用。在添加所述溶剂的情形时，作为其添加量，也 与采用的混合方法相关，因此不可一概而论，若考虑与后述的压敏性粘结基剂的相溶性，则 优选相对于获得的粘合剂层组合物整体为50质量％以下。另外，在所述接触混合及所述粉 碎混合中，也可进而添加后述软化剂。
[0056] 通过此种混合，可由所述乙酸钠产生二乙酸钠。作为获得的混合物，含有所述阿塞 那平或其药学上容许的盐及所述二乙酸钠，也可进而含有用于产生所述二乙酸钠的所述乙 酸钠的残留量及所述溶剂。在含有所述乙酸钠的情形时，作为其含量，就防止贴附剂的制 剂稳定性降低的观点而言，优选相对于获得的粘合剂层整体为10质量％以下，更优选5质 量％以下。在本发明中，即便所述乙酸钠的含量小于所述下限，也可发挥优异的阿塞那平的 皮肤透过性。
[0057] 在本发明中，二乙酸钠的生成的确认可通过在利用X射线衍射法（X射线：CuKa) 的测定中，观察到源自乙酸钠的峰强度减少，且呈现源自二乙酸钠的峰而进行。在本发明 中，就贴附剂中的阿塞那平的皮肤透过性的经时稳定性及制剂稳定性进一步提高的观点而 言，优选在获得的粘合剂层的利用X射线衍射法的测定中，源自所述二乙酸钠的峰强度大 于源自所述乙酸钠的峰强度。另外，根据本发明的制造方法，即便含有二乙酸钠以外的有机 酸的盐，也因粘合剂层中含有所生成的二乙酸钠而可获得阿塞那平的皮肤透过性充分高且 皮肤透过性的经时稳定性优异，每一制剂的皮肤透过性的差异较小的贴附剂，但就抑制挥 发性的乙酸的产生而进一步提高获得的制剂的经时稳定性、进一步缩小每一制剂的皮肤透 过性的差异的观点而言，更优选未观察到源自所述乙酸钠的峰强度。再者，所述二乙酸钠也 可成为溶解状态。
[0058] <形成粘合剂层的工序>
[0059] 在本发明的贴附剂的制造方法中，接着，使用混合所述混合物与压敏性粘结基剂 所得的粘合剂层组合物，形成含有所述二乙酸钠、所述阿塞那平或其药学上容许的盐、和所 述压敏性粘结基剂的所述粘合剂层。
[0060] 本发明的粘合剂层组合物包含：
[0061] 含有所述二乙酸钠、所述阿塞那平或其药学上容许的盐及视需要的所述乙酸钠和 /或所述溶剂的所述混合物、以及
[0062] 所述压敏性粘结基剂。
[0063] 作为所述二乙酸钠的含量，优选相对于获得的粘合剂层整体为0. 3?10质量％， 更优选0. 5?6. 0质量％。在二乙酸钠的含量小于所述下限的情形时，有阿塞那平的皮肤 透过性降低的倾向，另一方面，在超出所述上限的情形时，有产生皮肤刺激等局部的副作用 的倾向。
[0064] 再者，获得的粘合剂层中的二乙酸钠的含量可由X射线分析求出源自二乙酸钠的 峰强度及源自乙酸钠的峰强度，并根据该峰比与用作原料的乙酸钠的摩尔数而求出。
[0065] 另外，作为本发明的贴附剂，在获得的粘合剂层中，所述阿塞那平和/或其药学上 容许的盐与二乙酸钠的摩尔比、即阿塞那平及其药学上容许的盐的合计摩尔数与二乙酸钠 的摩尔数的比（阿塞那平和/或其药学上容许的盐的摩尔数：二乙酸钠的摩尔数）优选1 : 0. 5?1 :4,更优选1 :0. 75?1 :2。在二乙酸钠的含量小于所述下限的情形时，有无法充分 发挥由粘合剂层中含有二乙酸钠而产生的阿塞那平的皮肤透过性提高效果的倾向，另一方 面，在超出所述上限的情形时，有对皮肤的附着力、黏性等粘合物性降低的倾向。
[0066] 另外，作为所述阿塞那平和/或其药学上容许的盐的合计含量，由于与治疗的对 象及目的相关，因此不可一概而论，优选阿塞那平的质量及其药学上容许的盐的阿塞那平 游离体换算质量的合计量相对于获得的粘合剂层整体为1?15质量％，更优选1. 5?12 质量％，进而优选2?10质量％。在阿塞那平及其药学上容许的盐的合计含量小于所述下 限的情形时，有皮肤透过量减少的倾向，因此必需增大贴附剂的面积，另一方面，在超出所 述上限的情形时，有产生皮肤刺激等局部的副作用，或对皮肤的附着力、黏性等粘合物性降 低的倾向。
[0067] 压敏性粘结基剂
[0068] 本发明的粘合剂层组合物是在所述混合物中至少进而混合有压敏性粘结基剂的 粘合剂层组合物。作为此种混合方法，并无特别限制。作为所述压敏性粘结基剂，例如可列 举（甲基）丙烯酸酯（共）聚合物、橡胶系粘合剂、硅氧烷聚合物、聚氨酯系粘合剂等，可单 独使用其中的1种，也可组合2种以上使用。
[0069] 所述（甲基）丙烯酸酯（共）聚合物是以丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯作为主单 体单元，视需要共聚任意的副单体而成的（共）聚合物。作为所述主单体，例如可列举（甲 基）丙烯酸甲酯、（甲基）丙烯酸乙酯、（甲基）丙烯酸丁酯、（甲基）丙烯酸己酯、（甲基） 丙烯酸庚酯、（甲基）丙烯酸辛酯、（甲基）丙烯酸2-乙基己酯等，可单独使用其中的1种， 也可组合2种以上使用，就贴附剂的粘合性更优异的观点而言，优选使用（甲基）丙烯酸 2-乙基己酯。另外，作为所述副单体，并无特别限制，例如可列举N-乙烯基-2-吡咯烷酮、 甲基乙烯基吡咯烷酮、（甲基）丙烯酸、乙酸乙烯酯等。
[0070] 作为所述橡胶系粘合剂，例如可列举：天然橡胶、聚异丁烯、烷基乙烯基醚（共） 聚合物、聚异戊二烯、聚丁二烯、苯乙烯-丁二烯共聚物、苯乙烯-异戊二烯共聚物、苯乙 烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物等，可单独使用其中的1种，也可组合2种以上使用。
[0071] 在本发明的粘合剂层组合物中，作为所述压敏性粘结基剂，就有以阿塞那平为代 表的药物的皮肤透过性及粘合性进一步提高的倾向的观点而言，优选选自由苯乙烯-异戊 二烯-苯乙烯嵌段共聚物、（甲基）丙烯酸酯（共）聚合物、聚异丁烯、和硅氧烷聚合物所 组成的群中的至少1种，更优选单独使用苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物，或将苯乙 烯-异戊二烯_苯乙烯嵌段共聚物及聚异丁烯组合使用。
[0072] 作为此种压敏性粘结基剂的含量，优选压敏性粘结基剂的合计含量相对于获得的 粘合剂层整体为10?95质量％，更优选13?85质量％。在压敏性粘结基剂的合计含量 小于所述下限的情形时，有获得的贴附剂对皮肤的附着性降低的倾向，另一方面，在超出所 述上限的情形时，有阿塞那平的皮肤透过量减少，无法达成充分的血药浓度的倾向。
[0073] 添加剂等
[0074] 作为本发明的粘合剂层组合物，在无损本发明的效果的范围内，也可视需要进而 含有增粘剂、软化剂、稳定剂、吸收促进剂等添加剂。
[0075] 作为所述增粘剂，可列举：脂环族饱和烃树脂；松香、松香的甘油酯、氢化松香、氢 化松香的甘油酯、松香的季戊四醇酯、马来酰化松香等松香衍生物；萜烯系增粘树脂；石油 系增粘树脂等，可单独使用其中的1种，也可组合2种以上使用。在本发明中，就凝集性、附 着性等制剂物性的观点而言，优选使用石油系增粘树脂。在本发明的粘合剂层组合物含有 此种增粘剂的情形时，作为其含量，优选与获得的粘合剂层中的所述压敏性粘结基剂的合 计含量的质量比（压敏性粘结基剂的合计质量：增粘剂的质量）为1 :6?1. 5 :1 (更优选 1 :5?1 :1)。若增粘剂的含量小于所述下限，则有获得的贴附剂对皮肤的附着力降低的倾 向，另一方面，若超出所述上限，则有获得的粘合剂层的凝集力降低，且剥离时的痛感变强 的倾向。
[0076] 作为所述软化剂，可列举：液态石蜡等石蜡油；角鲨烷、角鲨烯等动物油；杏仁油、 橄榄油、山茶油、蓖麻油、妥尔油、花生油等植物油；硅油；聚丁烯、聚异戊二烯等液状橡胶 等，可单独使用其中的1种，也可组合2种以上使用。在本发明中，就制剂物性的观点而言， 优选使用液态石蜡。在本发明的粘合剂层组合物含有此种软化剂的情形时，作为其含量，优 选与获得的粘合剂层中的所述压敏性粘结基剂的合计含量的质量比（压敏性粘结基剂的 合计质量：软化剂的质量）为1 :6?5 :1 (更优选1 :4?3 :1)。若软化剂的含量小于所述 下限，则有获得的贴附剂对皮肤的附着力降低的倾向，另一方面，若超出所述上限，则有获 得的粘合剂层的凝集力降低，剥离后在皮肤残留粘合剂层或发粘的倾向。
[0077] 作为所述稳定剂，作为可优选使用的稳定剂，可列举维生素E及其酯衍生物、抗坏 血酸及其酯衍生物、二丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚等，可单独使用其中的1种，也可组 合2种以上使用。在本发明中，就制剂物性及外观、药物稳定化效果的观点而言，更优选使 用二丁基羟基甲苯。在使本发明的粘合剂层组合物中含有此种稳定剂的情形时，作为其含 量，优选相对于获得的粘合剂层整体为〇. 1?3质量％。若所述稳定剂的含量小于所述下 限，则有贴附剂中的各成分的稳定性降低的倾向，另一方面，若超出所述上限，则有粘合剂 层的凝集力降低的倾向。
[0078] 作为所述吸收促进剂，作为可优选使用的吸收促进剂，可列举：异硬脂醇等脂肪族 醇；癸酸等脂肪酸；丙二醇单月桂酸酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、月桂酸二乙醇酰 胺等脂肪酸衍生物；丙二醇、聚乙二醇等二醇类等，可单独使用其中的1种，也可组合2种以 上使用。在本发明中，就有显著提高阿塞那平的皮肤透过性的倾向的观点而言，优选使用丙 二醇单月桂酸酯、棕榈酸异丙酯，更优选使用棕榈酸异丙酯。在使本发明的粘合剂层组合物 中含有此种吸收促进剂的情形时，作为其含量，优选相对于获得的粘合剂层整体为2?40 质量％。若所述吸收促进剂的含量小于所述下限，则有药物的皮肤透过性降低的倾向，另一 方面，若超出所述上限，则有吸收促进剂从粘合剂层分离而有损粘合剂层的粘合性的倾向。 在所述吸收促进剂为所述丙二醇单月桂酸酯的情形时，其含量更优选相对于获得的粘合剂 层整体为3?10质量％。
[0079] 另外，作为本发明的粘合剂层组合物，就可实现对治疗有效的等级的高于现有技 术的阿塞那平的血浆中浓度，且可充分抑制阿塞那平代谢物的血浆中浓度的观点而言，所 述吸收促进剂中，也特别优选使用棕榈酸异丙酯。
[0080] 本
【发明者】等人发现，通过在获得的粘合剂层中组合含有阿塞那平和/或其药学上 容许的盐、与棕榈酸异丙酯及粘合基剂，可使阿塞那平的皮肤透过性高于现有技术，可实现 对治疗有效的等级的充分高于现有技术的阿塞那平的血浆中浓度。进而发现，若通过此种 贴附剂投予阿塞那平，则可充分抑制阿塞那平代谢物的血浆中浓度。
[0081] 在本发明的粘合剂层组合物含有所述棕榈酸异丙酯的情形时，作为其含量，优选 相对于获得的粘合剂层整体为2?15质量％的量，更优选5?12质量％的量。在棕榈酸 异丙酯的含量小于所述下限的情形时，有无法获得进一步提高阿塞那平的血浆中浓度的效 果的倾向，另外，有难以充分抑制血浆中的阿塞那平的代谢物的量的倾向。另一方面，在超 出所述上限的情形时，有容易产生皮肤刺激等局部的副作用的倾向。
[0082] 另外，在本发明的粘合剂层组合物含有所述棕榈酸异丙酯的情形时，在获得的粘 合剂层中，所述阿塞那平和/或其药学上容许的盐与所述棕榈酸异丙酯的质量比、即阿塞 那平的质量及其药学上容许的盐的阿塞那平游离体换算质量的合计量与棕榈酸异丙酯的 质量的比（阿塞那平和/或其药学上容许的盐的阿塞那平游离体换算质量：棕榈酸异丙酯 的质量）优选1 :〇. 1?1 :1〇,更优选1 :〇. 5?1 :5。在棕榈酸异丙醋的含量小于所述下限 的情形时，有无法获得进一步提高阿塞那平的血浆中浓度的效果的倾向，另外，有难以充分 抑制血浆中的阿塞那平的代谢物的量的倾向。另一方面，在超出所述上限的情形时，有容易 产生皮肤刺激等局部的副作用的倾向。
[0083] 另外，在使本发明的粘合剂层组合物中含有这些添加剂的情形时，作为其合计含 量，优选相对于获得的粘合剂层整体为85质量％以下。
[0084] 进而，作为本发明的粘合剂层组合物，也可进而含有乙酸，在本发明中，就在获得 的贴附剂中将皮肤透过性长时间维持为充分高、抑制对皮肤的刺激的观点而言，优选不添 加乙酸。根据本发明，即便如此不添加乙酸，也可获得皮肤透过性充分高的贴附剂，因此可 缩小获得的每一制剂的药物的皮肤透过性的差异。
[0085] 另外，作为本发明的粘合剂层组合物，优选实质上不含有水。本发明的粘合剂层组 合物主要包含疏水性成分，因此若水的含量超出10质量％，则有水分从粘合剂层分离而有 损粘合剂层的粘合性的倾向。此处，所谓实质上不含有水，是指在制造时非有意图地添加 水，另外，通过依据日本药典的利用卡耳-费雪（KarlFischer)法的测定求出的水的含量 相对于获得的粘合剂层整体小于10%。
[0086] 作为形成本发明的粘合剂层的方法，并无特别限制，可适当使用先前公知的方法， 例如可列举如下方法：将所述粘合剂层组合物以所需的厚度（通常，干燥后的厚度为10? IOOOym左右）涂布在支持体层的一面上后，视需要进行加温而将溶剂干燥去除，并裁剪成 所需的大小。
[0087] 作为所述支持体层，并无特别限制，可适当使用先前公知的支持体层。作为此种 支持体层的材质，例如可列举：聚乙烯、聚丙烯、聚丁二烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙酸 乙烯酯-氯乙烯共聚物、聚氯乙烯、尼龙等聚酰胺、聚酯、纤维素衍生物、聚氨酯等合成树脂 等，作为所述支持体层的形态，可列举：膜；片材；片材状多孔质体；片材状发泡体；织布、编 布、无纺布等布帛；和它们的叠层体等。在本发明中，支持体层的厚度并无特别限制，通常优 选2?3000ym左右。
[0088] 作为所述加温的条件，可根据所述溶剂适当选择，作为温度条件，通常优选60? 120°C，作为加温时间，通常优选2?30分钟。
[0089] 根据本发明的贴附剂的制造方法，可以所述方式获得包含支持体层及含有所述二 乙酸钠与所述阿塞那平和/或其药学上容许的盐的粘合剂层的本发明的贴附剂。
[0090] 另外，作为本发明的贴附剂的制造方法，也可包含：在所述粘合剂层的与所述支持 体层相反的面上进而叠层剥离衬垫层的工序。所述剥离衬垫只要为在贴附剂的使用前被覆 所述粘合剂层，且在使用时可剥离而去除即可，例如可列举下述物质制成的膜状体：聚对苯 二甲酸乙二酯、聚萘二甲酸乙二酯等聚酯；聚乙烯、聚丙烯等聚烯烃；聚氯乙烯；聚偏二氯 乙烯；纸等纤维素或其衍生物；尼龙、铝等。另外，作为此种剥离衬垫，就可从所述粘合剂层 容易地剥离的观点而言，优选使用通过聚硅氧烷或氟树脂（亍7 口 >(注册商标）等）等 剥离剂实施了表面涂布（剥离处理）的剥离衬垫。
[0091] 在本发明的贴附剂的制造方法中，在进而叠层所述剥离衬垫层的情形时，也可在 所述形成粘合剂层的工序中，首先在剥离衬垫层的单面上涂布所述粘合剂层组合物而形成 粘合剂层，继而在所述粘合剂层的与所述剥离衬垫层相反的面上叠层所述支持体层。
[0092] 继而，对本发明的贴附剂进行说明。本发明的贴附剂的特征在于：其是能够通过所 述本发明的贴附剂的制造方法获得的，且具备所述支持体层及所述粘合剂层，所述粘合剂 层含有所述二乙酸钠、所述阿塞那平和/或其药学上容许的盐、和所述压敏性粘结基剂，所 述二乙酸钠是通过将所述阿塞那平或其药学上容许的盐与粒度分布的累积体积成为50% 的粒径D5tl为40?1000ym的乙酸钠进行混合而由所述乙酸钠生成的，所述混合是以获得 的混合物中的所述乙酸钠及由所述乙酸钠生成的二乙酸钠的粒径D5tl成为IOym以下的方 式进行混合。
[0093] 在此种贴附剂中，所述粘合剂层中的所述二乙酸钠、所述阿塞那平及其药学上容 许的盐、以及所述压敏性粘结基剂的组成及优选的含量如上所述。
[0094] 进而，作为本发明的粘合剂层的厚度，并无特别限制，通常为10?1000ym左右。 进而，作为本发明的粘合剂层，在无损本发明的效果的范围内，也可进而含有用于生成所述 二乙酸钠的所述乙酸钠的残留量、所述溶剂、所述添加剂等，作为它们的含量，如上所述。
[0095] 另外，在本发明的所述粘合剂层含有所述棕榈酸异丙酯的情形时，在所述粘合剂 层中，所述阿塞那平和/或其药学上容许的盐的阿塞那平游离体换算含量为3. 4mg(以马来 酸阿塞那平的含量计为4. 8mg)时，可将与皮肤接触24小时的在时间2?120小时中的阿 塞那平游离体的血浆中浓度-时间曲线下面积（AUCV12ci)设为27,OOOpg^hrAiL以上，更优 选可设为27, 000?40,OOOpg?hr/mL。另外，根据此种贴附剂，可将此时的阿塞那平代谢物 的AUC2_12Q设为所述阿塞那平游离体的AUC2_12Q的20%以下，更优选可设为16%以下。
[0096] 所述阿塞那平代谢物是所述阿塞那平和/或其药学上容许的盐代谢而产生的化 合物，例如可列举由下述式（1)表示的N-脱甲基阿塞那平。
[0097] [化 1]
[0098]

【权利要求】
1. 一种贴附剂的制造方法，所述贴附剂具备支持体层和粘合剂层，该制造方法包括： 制备混合物的工序：将阿塞那平或其药学上容许的盐与粒度分布的累积体积成为 50%的粒径D5(l为40?1000 ym的乙酸钠按照所述乙酸钠及由所述乙酸钠生成的二乙酸钠 的粒径D5(l成为10 ym以下的方式进行混合，而获得含有所述二乙酸钠及所述阿塞那平或其 药学上容许的盐的混合物；和 形成粘合剂层的工序：使用混合所述混合物与压敏性粘结基剂所得的粘合剂层组合 物，形成含有所述二乙酸钠、所述阿塞那平或其药学上容许的盐、和所述压敏性粘结基剂的 所述粘合剂层。
2. 如权利要求1所述的贴附剂的制造方法，在所述粘合剂层的利用X射线衍射法的测 定中，源自所述二乙酸钠的峰强度大于源自所述乙酸钠的峰强度。
3. 如权利要求1或2所述的贴附剂的制造方法，所述阿塞那平的药学上容许的盐为马 来酸阿塞那平。
4. 如权利要求1?3中任一项所述的贴附剂的制造方法，所述粘合剂层组合物中未添 加乙酸。
5. 如权利要求1?4中任一项所述的贴附剂的制造方法，所述粘合剂层组合物中还含 有棕榈酸异丙酯。
6. 如权利要求5所述的贴附剂的制造方法，所述阿塞那平和/或其药学上容许的盐与 所述棕榈酸异丙酯的质量比（阿塞那平和/或其药学上容许的盐的阿塞那平游离体换算质 量：棕榈酸异丙酯的质量）为1 :〇. 1?1 :1〇。
7. -种贴附剂，其具备支持体层和粘合剂层，且是由权利要求1?6中任一项所述的贴 附剂的制造方法获得的。
【文档编号】A61K9/70GK104487072SQ201380039623
【公开日】2015年4月1日 申请日期:2013年7月25日 优先权日:2012年7月26日
【发明者】铃木雅之, 奥津启明, 安河内崇, 高田恭宪 申请人:久光制药株式会社