利用腺苷受体激动剂的心肌灌注显像的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种心肌显像方法，其通过将一种或多种腺苷A2a腺苷受体激动剂给予进行心肌显像的人体而实现；以及涉及药物组合物，其包括至少一种A2a受体激动剂、至少一种液体载体和至少一种共溶剂。
【专利说明】利用腺苷受体激动剂的心肌灌注显像
[0001] 本发明是申请号为200480041013. 8,申请日为2004年1月27日，发明名称为"利 用腺苷受体激动剂的心肌灌注显像"发明专利申请的分案申请。
【技术领域】
[0002] 本发明涉及心肌显像方法，其通过将一种或多种腺苷A2a腺苷受体激动剂给予进 行心肌显像的哺乳动物而实现。本发明还涉及在心肌显像方法中有用的药物组合物。
【背景技术】
[0003] 心肌灌注显像（MPI)是对于冠心病的检测和表征很有用的诊断技术。灌注显像利 用诸如放射性核素的物质来确定血流量不足的区域。在MPI中，检测静止时的血流量，并且 将该结果与进行踏车锻炼（心脏压力试验，这样的用力（尽力，exertion)对于刺激血流量 是必要的）过程中检测到的血流量进行比较。不幸地，许多病人由于诸如外周（末梢）血 管疾病、关节炎等的身体状况而不能在提供足够血流量所必需的程度进行锻炼。
[0004] 因此，短时期增加心脏血流量（CBF)的药剂就会具有很大的益处，尤其是不会引 起外周血管舒张的药剂。血管舒张药，例如迪普莱达莫（dipyridamole)已经在用放射性核 素显像之前在患者体内用于这种目的。迪普莱达莫是一种有效的血管舒张药，但是诸如疼 痛和恶心的副作用限制了用这种化合物进行治疗的实用性。
[0005] 腺苷（一种天然产生的核苷）也用作血管舒张药。腺苷通过与称为亚型Ai、A2A、A 2B 和八3的腺苷受体族相互作用而施加其生物作用。Adenoscan? (腺苷注射剂，Fujisawa Healthcare Inc.)是一种天然产生的腺苷的制剂。出售的Aden〇SCan_K为利用放射性 铊-201的灌注研究中的辅药。但是，其应用由于其副作用而受到限制，如潮红（flushing)、 胸部不适、急促深呼吸、头痛、喉痛、颈痛以及颚痛。腺苷的这些不良作用（有害作用， adverse effect)是由于除了 A2A(A2a，其调节腺苷的血管扩张作用）之外的其他腺苷受体亚 型的激活。另外，腺苷的短半衰期迫使在治疗过程中需要多次治疗，进一步限制了其使用。 Adenoscan?.在许多病人中是禁忌的，包括具有第二级或第三级传导阻滞、窦房结疾病、 支气管收缩性或支气管痉挛性肺部疾病的那些病人以及具有已知的药物过敏性的病人。
[0006] 其他用于A2a腺苷受体的有效的和选择性的激动剂是已知的。例如， MRE-0470 (Medco)是腺苷A2a受体激动剂，其是腺苷的有效和选择性的衍生物。 WRC-0470(Medc〇)是腺苷A2a激动剂，用作显像中的辅药。通常，诸如这些的化合物具有对 A2a受体的高亲合力，因此其作用具有长的持续时间，而这在显像中是不希望的。
[0007] 因此，仍需要用于在哺乳动物体内产生快速和最大冠脉血管舒张而不引起相应外 周血管舒张的方法，其可用于使用放射性核素试剂的心肌显像。优选的化合物对于A 2a腺 苷受体是选择性的并具有短的作用持续时间（尽管比诸如腺苷的化合物有更长时间的作 用），从而避免了需要多次给药。
【发明内容】
[0008] 以下是本发明的几个方面：
[0009] -种在人体内产生冠脉血管舒张而没有外周血管舒张的方法，包括将至少10 μ g 的至少一种A2a受体激动剂给予人体。
[0010] 一种在人体内产生冠脉血管舒张而没有外周血管舒张的方法，包括将不多于约 1000 μ g的A2a受体激动剂给予人体。
[0011] -种在人体内产生冠脉血管舒张而没有外周血管舒张的方法，包括将A2a受体激 动剂以在约10到约600 μ g范围内的量给予人体。
[0012] 一种在人体内产生冠脉血管舒张而没有外周血管舒张的方法，包括将约300 μ g 的A2a受体激动剂给予人体。
[0013] 一种在人体内产生冠脉血管舒张而没有外周血管舒张的方法，包括将约400 μ g 的A2a受体激动剂给予人体。
[0014] 一种在人体内产生冠脉血管舒张而没有外周血管舒张的方法，包括将约500 μ g 的A2a受体激动剂给予人体。
[0015] 一种在人体内产生冠脉血管舒张而没有外周血管舒张的方法，包括将约600 μ g 的A2a受体激动剂给予人体。
[0016] 一种在人体内产生冠脉血管舒张而没有外周血管舒张的方法，包括将约700 μ g 的A2a受体激动剂给予人体。
[0017] -种人体心肌灌注显像的方法，包括给予放射性核素和A2a受体激动剂，其中A 2a受 体激动剂以在约10到约600 μ g范围内的量给予，并且其中A2a受体激动剂以单剂量给予。
[0018] -种人体心肌灌注显像的方法，包括给予放射性核素和A2a受体激动剂，其中约 300 μ g的A2a受体激动剂以单剂量给予。
[0019] 一种人体心肌灌注显像的方法，包括给予放射性核素和A2a受体激动剂，其中约 400 μ g的A2a受体激动剂以单剂量给予。
[0020] -种人体心肌灌注显像的方法，包括给予放射性核素和A2a受体激动剂，其中约 500 μ g的A2a受体激动剂以单剂量给予。
[0021] 一种人体心肌灌注显像的方法，包括给予放射性核素和A2a受体激动剂，其中约 600 μ g的A2a受体激动剂以单剂量给予。
[0022] -种人体心肌灌注显像的方法，包括给予放射性核素和A2a受体激动剂，其中约 700 μ g的A2a受体激动剂以单剂量给予。
[0023] -种人体心肌灌注显像的方法，包括给予放射性核素和A2a受体激动剂，其中A 2a受 体激动剂以在约10到约600 μ g范围内的量给予，并且其中A2a受体激动剂通过静脉推注 (iv bolus)给予。
[0024] -种人体心肌灌注显像的方法，包括给予放射性核素和A2a受体激动剂，其中A 2a受 体激动剂以在约〇. 05到约60 μ g/kg范围内的量给予，并且其中A2a受体激动剂通过静脉推 注给予。
[0025] -种人体心肌灌注显像的方法，包括给予放射性核素和A2a受体激动剂，其中A 2a受 体激动剂以在约〇. 1到约30 μ g/kg范围内的量给予，其中A2a受体激动剂通过静脉推注给 予。
[0026] -种人体心肌灌注显像的方法，包括给予放射性核素和A2a受体激动剂，其中A 2a受 体激动剂以不多于约20 μ g/kg的量给予仰卧的病人，其中A2a受体激动剂通过静脉推注给 予。
[0027] -种人体心肌灌注显像的方法，包括给予放射性核素和A2a受体激动剂，其中A 2a受 体激动剂以不多于约10 μ g/kg的量给予站立的病人，其中A2a受体激动剂通过静脉推注给 予。
[0028] -种人体心肌灌注显像的方法，包括给予放射性核素和A2a受体激动剂，其中A 2a受 体激动剂以在约10到约600 μ g范围内的量给予，其中A2a受体激动剂在约20秒钟内给予。
[0029] -种人体心肌灌注显像的方法，包括给予放射性核素和A2a受体激动剂，其中A 2a受 体激动剂以在约10到约600 μ g范围内的量给予，其中A2a受体激动剂在少于约10秒钟内 给予。
[0030] 一种人体心肌灌注显像的方法，包括给予放射性核素和A2a受体激动剂，其中A 2a受 体激动剂以多于约10 μ g的量给予。
[0031] 一种人体心肌灌注显像的方法，包括给予放射性核素和A2a受体激动剂，其中A 2a受 体激动剂以多于约100 μ g的量给予。
[0032] -种人体心肌灌注显像的方法，包括给予放射性核素和A2a受体激动剂，其中A 2a受 体激动剂以不多于600 μ g的量给予。
[0033] -种人体心肌灌注显像的方法，包括给予放射性核素和A2a受体激动剂，其中A 2a受 体激动剂以不多于500 μ g的量给予。
[0034] 一种人体心肌灌注显像的方法，包括给予放射性核素和A2a受体激动剂，其中A 2a受 体激动剂以在约100 μ g到约500 μ g范围内并且优选约400 μ g的量给予。
[0035] -种人体心肌灌注显像的方法，包括给予放射性核素和A2a受体激动剂，其中A 2a受 体激动剂选自由CVT-3033、CVT-3146及其组合构成的组。
[0036] 一种人体心肌灌注显像的方法，包括将放射性核素和约300 μ g的化合物给予人 体，该化合物选自由CVT-3033、CVT-3146构成的组。
[0037] -种人体心肌灌注显像的方法，包括将放射性核素和约400 μ g的化合物给予人 体，该化合物选自由CVT-3033、CVT-3146构成的组。
[0038] -种人体心肌灌注显像的方法，包括将放射性核素和约500 μ g的化合物给予人 体，该化合物选自由CVT-3033、CVT-3146构成的组。
[0039] -种人体心肌灌注显像的方法，包括将放射性核素和约600 μ g的化合物给予人 体，该化合物选自由CVT-3033、CVT-3146构成的组。
[0040] 一种人体心肌灌注显像的方法，包括将放射性核素和约700 μ g的化合物给予人 体，该化合物选自由CVT-3033、CVT-3146构成的组。
[0041] 一种人体心肌灌注显像的方法，包括给予放射性核素和A2a受体激动剂，其中在给 予放射性核素和A 2a受体激动剂以后对心肌血流量不足的区域进行检查。
[0042] -种人体心肌灌注显像的方法，包括给予放射性核素和A2a受体激动剂，其中在给 予放射性核素和A 2a受体激动剂以后对心肌血流量不足的区域进行检查，并且其中心肌检 查是从给予A2a受体激动剂的时间起约1分钟内开始的。
[0043] -种人体心肌灌注显像的方法，包括给予放射性核素和A2a受体激动剂，其中A 2a受 体激动剂的给予引起冠脉血流量至少2. 5倍的增加。
[0044] -种人体心肌灌注显像的方法，包括给予放射性核素和A2a受体激动剂，其中A 2a受 体激动剂的给予引起冠脉血流量至少2. 5倍的增加，该增加在给予A2a受体激动剂后约1分 钟内实现。
[0045] -种人体心肌灌注显像的方法，包括给予放射性核素和A2a受体激动剂，其中放射 性核素和A 2a受体激动剂是分别给予的。
[0046] -种人体心肌灌注显像的方法，包括给予放射性核素和A2a受体激动剂，其中放射 性核素和A 2a受体激动剂是同时给予的。
[0047] -种人体心肌灌注显像的方法，包括给予放射性核素和A2a受体激动剂，其中A 2a受 体激动剂的给予引起冠脉血流量至少2. 5倍的增加，该增加持续少于约5分钟。
[0048] -种人体心肌灌注显像的方法，包括给予放射性核素和A2a受体激动剂，其中A 2a受 体激动剂的给予引起冠脉血流量至少2. 5倍的增加，该增加持续少于约3分钟。
[0049] 一种人体心肌灌注显像的方法，包括以单次静脉推注方式给予在约10到约 600μ g范围内的量的CVT-3146。
[0050] -种人体心肌灌注显像的方法，包括以单次静脉推注方式给予在约100到约 500 μ g范围内并且更优选约400 μ g的量的CVT-3146。
[0051] 一种人体心肌灌注显像的方法，包括以静脉推注方式给予在10到约600 μ g范围 内的量的CVT-3146,其给予量不依赖于被给药人的体重。
[0052] 药物组合物，包括至少一种A2a受体激动剂、至少一种液体载体、以及至少一种共 溶剂。
[0053] 药物组合物，包括至少一种A2a受体激动剂、至少一种液体载体、以及至少一种共 溶剂，其中A 2a受体激动剂选自由CVT-3033、CVT-3146及其组合构成的组。
[0054] 药物组合物，包括至少一种A2a受体激动剂、至少一种液体载体、以及至少一种共 溶剂，其中液体载体包括水、蒸馏水、去离子水、盐水、缓冲液、或其组合。
[0055] 药物组合物，包括至少一种A2a受体激动剂、至少一种液体载体、以及至少一种共 溶剂，其中共溶剂包括甲基硼酸、硼酸盐缓冲液、丙二醇、或聚乙二醇。
[0056] 药物组合物，包括至少一种A2a受体激动剂、至少一种液体载体、以及至少一种共 溶剂，其中共溶剂是甲基硼酸。
[0057] 药物组合物，包括至少一种A2a受体激动剂、至少一种液体载体、以及至少一种共 溶剂，其中共溶剂是甲基硼酸，并且其中A 2a受体激动剂是CVT-3146。
[0058] 药物组合物，包括CVT-3146、至少一种液体载体、以及至少一种共溶剂，其中共溶 剂是甲基硼酸，并且其中CVT-3146以在约50微克/ml到约250微克/ml范围内的量存在， 而甲基硼酸以在约0.4%到约0.6% (w:v)范围内的量存在。
[0059] 药物组合物，包括CVT-3146、至少一种液体载体、以及至少一种共溶剂，其中共溶 剂是具有pH值为约9. 1到约9. 4的甲基硼酸。
[0060] 药物组合物，包括至少一种A2a受体激动剂、至少一种液体载体、以及至少一种共 溶剂，其中共溶剂是硼酸盐缓冲液且优选为约0.5% (w:v)的甲基硼酸。
[0061] 药物组合物，包括至少一种A2a受体激动剂、至少一种液体载体、以及至少一种共 溶剂，其中共溶剂是硼酸盐缓冲液且优选为约0.5% (w:v)的甲基硼酸，并且其中组合物进 一步包括使组合物pH达到约9. 3的缓冲液。
[0062] 药物组合物，包括至少一种A2a受体激动剂、至少一种液体载体、以及至少一种共 溶剂，其中共溶剂是硼酸盐缓冲液，并且其中A2a受体激动剂是CVT-3146,优选其在组合物 中以约50到约150微克/ml的量存在。
[0063] 药物组合物，包括至少一种A2a受体激动剂、至少一种液体载体、以及至少一种共 溶剂，其中共溶剂是硼酸盐缓冲液，其中A 2a受体激动剂是CVT-3146,优选其在组合物中以 约50到约150微克/ml的量存在，并且其中所述组合物还包括约0. 55% (w:v)的氯化钠和 约50mM的碳酸氢钠。
[0064] 药物组合物，包括至少一种A2a受体激动剂、至少一种液体载体、以及至少一种共 溶剂，其中共溶剂是丙二醇且丙二醇以约5%到约25% (w:v)并优选以约8%到约20% (w:v)的量存在。
[0065] 药物组合物，包括至少一种A2a受体激动剂、至少一种液体载体、以及至少一种共 溶剂，其中共溶剂是丙二醇且丙二醇以约5%到约25% (w:v)的量存在，其中液体载体包括 使所述组合物pH值达到约6到约8的缓冲液。
[0066] 药物组合物，包括至少一种A2a受体激动剂、至少一种液体载体、以及至少一种共 溶剂，其中共溶剂是丙二醇且丙二醇以约5%到约25% (w:v)的量存在，其中所述组合物进 一步包括EDTA。
[0067] 药物组合物，包括至少一种A2a受体激动剂、至少一种液体载体、以及至少一种共 溶剂，其中共溶剂是丙二醇且丙二醇以约5%到约25% (w:v)并优选以约8%到约20% (w:v)的量存在，其中A2a受体激动剂是CVT-3146且所述CVT-3146以约50到约150微克 的量存在。
[0068] 一种产生冠脉血管舒张而没有外周血管舒张的方法，包括将药物组合物给予人 体，该药物组合物包括至少一种A2a受体激动剂、至少一种液体载体、以及至少一种共溶剂。 [0069] 一种产生冠脉血管舒张而没有外周血管舒张的方法，包括将药物组合物给予人 体，该药物组合物包括至少一种A2a受体激动剂、至少一种液体载体、以及至少一种共溶剂， 其中A2a受体激动剂是CVT-3146。
[0070] -种产生冠脉血管舒张而没有外周血管舒张的方法，包括将药物组合物给予人 体，该药物组合物包括至少一种A 2a受体激动剂、至少一种液体载体、以及至少一种共溶剂， 其中A2a受体激动剂是CVT-3146,并且其中所述药物组合物以静脉推注的方式给予。
[0071] 一种产生冠脉血管舒张而没有外周血管舒张的方法，包括将药物组合物给予人 体，该药物组合物包括至少一种A 2a受体激动剂、至少一种液体载体、以及至少一种共溶剂， 其中A2a受体激动剂是CVT-3146,并且其中所述药物组合物以静脉推注的方式给予且其中 所述药物组合物在约10到约20秒内给予。
[0072] -种产生冠脉血管舒张而没有外周血管舒张的方法，包括将药物组合物给予人 体，该药物组合物包括至少一种A 2a受体激动剂、至少一种液体载体、以及至少一种共溶剂， 其中A2a受体激动剂是CVT-3146,其中给予的CVT-3146的总量在约100到约500微克的范 围内，并且更优选为约400微克。
[0073] 在上述所有方法中，优选以单剂量给予该剂量。
[0074] 在上述所有方法中，在给予A2a受体激动剂之前、同时或之后给予至少一种放射性 核素，以使心肌显像易于进行。
[0075] 在上述所有方法中，优选在60秒或更短、优选30秒或更短、更优选20秒或更短的 时间内给予该剂量。
【专利附图】
【附图说明】
[0076] 图1是在以冠脉内推注（IC bolus)方式（顶部）给予18 μ g的腺苷和以静脉推 注方式给予30μ g的CVT-3146后，冠脉内的多普勒（Doppler)流量曲线；
[0077] 图2是示出了 CVT-3146剂量与冠脉峰值流量关系的曲线图；
[0078] 图3是一表格，其记录了对于不同剂量的CVT-3146冠脉流速大于或等于基线 (baseline)冠脉流速的2. 5倍的持续时间，其中"η"指的是服药病人的数量；
[0079] 图4是对于通过静脉推注方式接受400 μ g CVT-3146病人的平均峰值流速（APV) 比率的时间过程曲线图；
[0080] 图5是对于通过静脉推注方式接受400 μ g CVT-3146病人的心率的时间过程曲线 图；
[0081] 图6是对于通过静脉推注方式接受400 μ g CVT-3146病人的血压的时间过程曲线 图；和
[0082] 图7是不良事件表；
[0083] 图8是处于仰卧位的健康男性志愿者的平均CVT-3146血浆浓度在一段时间内的 变化曲线图。各个曲线与给予病人的CVT-3146的不同量有关；
[0084] 图9和图10是处于站立位或仰卧位的健康男性志愿者心率对CVT-3146的不同推 注给药水平在一段时间内的平均变化曲线图；
[0085] 图11是与给予站立或仰卧的男性病人的CVT-3146总剂量有关的心率最大变化的 曲线图；在该曲线图中，术语"DBS"指的是观察到的数据点，同时"拟合"指的是适合于观察 到的数据点的曲线；
[0086] 图12是与给予站立或仰卧人类受试者的CVT-3146总剂量有关的从基线变化的心 率一（曲线下面积）AUC(0_15min)的曲线图；
[0087] 图13是仰卧位病人在CVT-3146最大血浆浓度时相对基线心率的最大变化的曲线 图；
[0088] 图14是仰卧位病人从基线变化的心率一（曲线下面积一时间对效能） AUCE(0-15min)相对于血浆AUC(0-15min)的曲线图；
[0089] 图15是对于20 μ g/kg剂量的CVT-3146在一段时间内自基线的平均心率变化与 平均血浆浓度的时间过程曲线图；
[0090] 图16是在给予CVT-3146以后在肺动脉（PA)、四肢动脉（FA)、脑动脉血管系统 (BA)内以及在左旋支冠状动脉（LCS)内测得的在一段时间内的血流速度平均峰值的曲线 图；
[0091] 图17是对于不同剂量的CVT-3146,心率（HR)和血压（BP)的百分比变化的曲线 图；以及
[0092] 图18是当将增加量的AD0或CVT-3146给予醒着的狗时，LBF和RBF血流量变化 的曲线图。
【具体实施方式】
[0093] 当或者在服用显像剂之前或者与显像剂一起加入时，有效的A2a激动剂可在心肌 显像中用作辅药。适合的显像剂包括 2(11 I它或99m锝-Sestamibi，"111# (Te)teboroxime，以 及"-碲（Te) (III)。
[0094] 已经确定了增大CBF但不显著增大外周血流量的新的和有效的A2a激动剂。当给药 时，A 2a激动剂，尤其是CVT-3146和CVT-3033具有快速的发作和短的持续时间。这些新化合 物的出乎意料和新确定的益处是当以单次快速静脉（i.v.)推注方式给予极少量时，它们 就非常有用。A 2a受体激动剂可以以少至10 μ g和高至600 μ g或更大的量给予并且仍然有 效，并具有很小（如果有的话）的副作用。优化的剂量可包括少至?ο μ g和多至约1〇〇〇 μ g 或更多的A2a受体激动剂。更优选地，优化剂量包括在从约100到约500 μ g范围内的至少 一种A2a受体激动剂。优选将A2a受体激动剂以单次推注方式给予，其量选自约300 μ g、约 400 μ g、约500 μ g、约600 μ g和约700 μ g。当与通常以约140 μ g/kg/min的速率通过静脉 输注连续给予的腺苷相比时，这些量出乎意料地小。与腺苷不同，同样剂量的A2a受体激动 齐U，尤其是CVT-3146和CVT-3033可在不考虑病人体重的情况下给予病人。因此，用于心肌 显像的单次相同量的A 2a受体激动剂通过静脉推注方式给予比依赖时间和体重的腺苷给予 显著更简单，并且更不容易产生误差。但是，给予病人的A 2a受体激动剂的剂量可根据体重 来确定。通常，基于体重的剂量在从约0. 05到约60 μ g/kg且更优选为从约0. 1到约30 μ g/ kg的范围内。当以高达10 μ g/kg的量给予站立的病人和以高达20 μ g/kg的量给予仰卧的 病人时，CVT-3146尤其是通常被良好耐受:的。
[0095] 本发明的A2a激动剂可以口服、静脉注射、通过表皮或通过任何其他本领域已知的 用于给予治疗药剂的方式给予，其中静脉推注给药是优选的。在一个具体实施例中，推注给 药在60秒或更短的时间内发生。在其他具体实施例中，推注给药在约30秒或更短的时间 内，更优选在约20秒或更短的时间内或在约10秒或更短的时间内发生。
[0096] 本发明的A2a激动剂优选以单剂量给予。术语"单剂量"通常指的是治疗量的至少 一种A2a受体激动剂单次快速给予的剂量。术语"单剂量"不包括通过例如连续静脉输注方 式在整个延长时间过程内给予的剂量或多次剂量。
[0097] 本发明的一方面涉及药物组合物。术语"药物组合物"指的是本发明的一种或多 种A2a激动剂化合物与至少一种液体载体的组合，其一起形成溶液或悬浮液。只要粉末剂在 使用之前需要通过添加合适的液体载体进行重新组成，那么包括本发明组合物的冻干的粉 末属于"药物组合物"的范围。合适液体载体的实例包括但不限于水、蒸馏水、去离子水、盐 水、缓冲溶液、标准等渗盐溶液、葡萄糖水溶液及其组合。这样的药物组合物通常适于注射。 [0098] 如在本文中所使用的术语"缓冲溶液"或"缓冲液"指的是含有弱酸及其共轭弱碱 二者的溶液。将缓冲溶液用于本发明的药物组合物是为了防止pH值变化。有用缓冲液的 非限制性实例为包括碳酸氢钠和磷酸钠的溶液。
[0099] 将本发明的A2a受体激动剂在有或没有中间储存的情况下制成药物组合物，然后 进行给药。当配制本发明的药物组合物时，考虑到的各种性能包括但不限于：产品保存期、 4a受体激动剂溶解性、组合物PH值、静脉刺激作用（vein irritation)、溶血性、储存条件 (例如，药物组合物是否要在室温或一些其他温度下储存）以及耐受杀菌过程的能力。
[0100] 获得所希望的药物组合物性能的一种方法是药物组合物中含有共溶剂。共溶剂可 选自赋予药物组合物所希望性能的任何液体或溶液中的化合物。有用共溶剂的实例包括但 不限于：甲基硼酸、硼酸盐缓冲液、丙二醇、或聚乙二醇。药物组合物中共溶剂的量依赖于所 选A 2a受体激动剂的性能，诸如溶解性和稳定性。
[0101] 本发明优选的A2a受体激动剂为CVT-3146。CVT-3146在水中具有约50微克/mL 的溶解度。因此，只要希望的CVT-3146的重量可以在可接受的体积内给予，那么CVT-3146 可在水中溶解并进行给予。例如，优选约400微克的剂量可在8mL的水中进行给予。如果这 个体积对于给药目的来说太大，或者如果药物组合物将储存在不同于室温（RT)的温度下， 那么可将其他组分加入到组合物中，以增加 CVT-3146在组合物中的溶解度和/或为所得药 物组合物提供其他改善的性能，如改善的稳定性和储存性。本发明包括CVT-3146的药物组 合物可包括高达约1毫克/mL的CVT-3146。优选地，包括CVT-3146的药物组合物包括约 50到约250微克/mL，更优选为约50到150微克/mL的CVT-3146。
[0102] 为了提高其溶解性和储存性，本发明的A2a受体激动剂可以以包括甲基硼酸（MBA) 共溶剂的药物组合物进行给予。将甲基硼酸加入到药物组合物中，以改善激动剂溶解性和 保存期。MBA增加所得组合物的pH值。当组合物pH值朝着中性下降时，包括MBA的药物组 合物中的CVT-3146的溶解度趋于降低。因此，在具有CVT-3146的情况下，最优的含有MBA 的组合物的pH值为约8. 5到10,优选具有约9. 1到约9. 4的pH值，且约9. 3的pH值是最 优选的。这对应于包括约50到约250mg/mL的MBA的组合物。作为MBA的替代，CVT-3146 可与硼酸盐缓冲溶液进行组合。通常，硼酸盐缓冲溶液可由用酸或碱调节到希望的pH值如 pH值为9. 3的硼酸钠水溶液所组成。
[0103] 含有MBA的药物组合物可能会有储存问题。即，当包装在某些I类玻璃容器中时， MBA可能会引起分层。这个问题可通过将含有MBA的药物组合物保存在塑料容器或更高抗 性的I类玻璃容器中而得以克服。
[0104] 如果希望含有A2a受体激动剂的药物组合物具有更接近中性的pH值，那么可替代 的方法是将A 2a受体激动剂与丙二醇（PG)共溶剂进行组合。当使用CVT-3146时，组合物中 使用的PG的量可在以体积计约5 %到高达25 %的范围内，其中约8 %到约20 %的范围是更 优选的。PG的替代物是聚乙二醇一PEG。优选的PEG具有约200到400的平均分子量。
[0105] 优选地，包括PG或PEG的CVT-3146组合物具有约6到约8的pH值，其中约7的 pH值是优选的。可使用任何生理上可接受的能够将组合物pH值调节到希望值的缓冲液。 其他诸如EDTA和二甲基乙酰胺的可选组分也可用到组合物中。
[0106] 本发明的药物组合物可包括一种或多种抗氧化剂，如丁羟茴醚（丁基羟基茴香 醚，BHA)。
[0107] 对于A2a腺苷受体（在本发明的方法中是有用的）有效和选择性的激动剂的第一 类化合物为2-腺苷N-吡唑化合物，其具有化学式：
[0108]
【权利要求】
1. 一种药物组合物，包括： a) -种具有以下化学式的A2a受体激动剂CVT-3146，
b) 至少一种液体载体，选自由水、蒸馏水、去离子水、盐水、缓冲液、或其组合构成的组， c) 至少一种磷酸钠缓冲液， d) 0. 1% EDTA，以及 e) 15%丙二醇，其中所述组合物的pH值为7。
2. 根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述CVT-3146以从50到150微克的量存 在。
3. 根据权利要求1所述的药物组合物在制备用于产生冠脉血管舒张而没有外周血管 舒张的药物中的应用，其中，所述组合物含有10到600微克的A 2a受体激动剂CVT-3146。
4. 根据权利要求3所述的应用，其中，所述药物组合物通过静脉推注方式给予。
5. 根据权利要求4所述的应用，其中，所述药物组合物在10到20秒内给予。
6. 根据权利要求1所述的药物组合物在制备用于人体心肌灌注显像的药物中的应用， 其中，所述药物包括放射性核素和所述组合物。
7. 根据权利要求6所述的应用，其中，心肌检查在给予所述放射性核素和所述组合物 之后1分钟内开始。
8. 根据权利要求7所述的应用，其中，所述组合物中的所述A2a受体激动剂引起冠脉血 流量至少2. 5倍的增加，达到这样的血流量的增加持续少于5分钟。
9. 根据权利要求8所述的应用，其中，所述组合物被配制成以单次静脉推注方式给予 的所述CVT-3146的量为10到600微克。
10. 根据权利要求9所述的应用，其中，所述CVT-3146的量为从100到500微克。
11. 根据权利要求10所述的应用，其中，所述CVT-3146的量为400微克。
12. 根据权利要求11所述的应用，其中，所述组合物在10到30秒或更短的时间内给 予。
【文档编号】A61K47/10GK104083392SQ201410301747
【公开日】2014年10月8日 申请日期:2004年1月27日 优先权日:2004年1月27日
【发明者】路易斯·贝拉尔迪内利, 米切尔·罗斯纳 申请人:吉利德科学股份有限公司