在心肌显像方法期间用于增加患者耐受性的方法和组合物的制作方法

专利名称：：在心肌显像方法期间用于增加患者耐受性的方法和组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及在心肌显^f象期间用于增加患者耐受性的方法和组合物，包括给予进^f亍心肌显^f象的哺乳动物多次咖啡因和一种或多种腺苷A2A受体激动剂。
背景技术：
：心月几灌注显《象(MPI)是一种对于才企测和鉴定冠状动脉疾病有用的诊断技术。灌注显像用例如放射性核素物质确定血流量不足的区域。在MPI中，在静息状态测量血流量，并将结果与在3#车(心脏负荷测试)上运动期间测量的血流量比较，这种竭尽全力对于刺激血流量是必要的。不幸的是，由于例如外周血管疾病，关节炎和类似的疾病，很多患者不能以提供充足血流量必要的程度运动。因此，短时期增加CBF的药理学试剂，特别是不引起外周血管扩张的药理学试剂具有很大的优点。许多不同类型的血管扩张剂现在已知用于灌注显像。双嘧达莫(Dipyridamole)是这才羊一种有效的血管扩张剂，但是例如疼痛和恶心这样的副作用限制了使用该4匕合物的应用。另一种目前上市的血管扩张剂是AdenoScan(AstellasPharmaUS,Inc.),它是天然腺苷的组成。腺苷，一种天然的核香，通过与分为A,,A2A，Am和A3亚型的腺苷受体家族的相互作用发挥其生物学作用。不幸的是，由于例如面红、胸部不适、急切地深呼吸、头痛、咽喉、颈、和颌骨疼痛这些副作用限制了腺苷的使用。腺苷的这些不良作用是由于激活了除A2A之外的其它Ai苷受体亚型，这介导了腺苷的血管扩张作用。另外，腺苷的半衰期短，在该过程中需要多次处理，进一步限制了其应用。其它的对于A2A腺苷受体有效的和选4奪性的激动剂是已知的。例如，MRE-0470(Medco)是一种腺苦A2A受体激动剂，它是一种有岁文的和选冲奪性的&泉苦4汙生物。WRC-0470(Medco)是一种用作显4象辅助剂的腺苷A2A激动剂。这些化合物对A2A受体具有高亲和性，因此具有长期的作用，这是显像中不希望有的结果。因此，对于在不引起相应的外周血管扩张下，在哺乳动物中产生快速和最大的冠状动脉扩张的方法仍然具有需求，这对于用》文射性核素试剂进行心肌显像是有用的。优选的化合物对于A2A腺苷受体具有选择性，并且具有短的作用时间(尽管比例如腺苷这样的化合物作用时间长)，因此避免了多次给药的需要。
发明内容本发明的各方面如下一种药物组合物，含有50mg至1000mg的咖啡因，至少10jug的至少一种A2A受体部分〗敫动剂，和至少一种药物f武形剂。一种在血管扩张剂诱导哺乳动物心肌负荷灌注显像期间增加患者耐受性的方法，包括给予哺乳动物治疗有效量的咖啡因和至少10jUg的至少一种A2A受体部分激动剂，其中在给予至少一种A2A受体部分;敫动剂之前或同时乡合予哺乳动物咖啡因。一种在血管扩张剂诱导哺乳动物心肌负荷灌注显像期间增加患者耐受性的方法，包括给予哺乳动物咖啡因和不多于约1000jag的A^受体部分激动剂。一种在血管扩张剂诱导哺乳动物心肌负荷灌注显<象期间增加患者耐受性的方法，包括给予哺乳动物咖啡因和用量在约10至约600jug范围内的部分A2A受体激动剂。一种在血管扩张剂诱导哺乳动物心肌负荷灌注显像期间增加患者耐受性的方法，包括给予咖啡因和一种i文射性核素和用量在约10至约600yg范围内的一种A2A受体部分激动剂，其中八2A受体以单剂量给予。一种在血管扩张剂诱导哺乳动物心肌负荷灌注显像期间增加患者耐受性的方法，包括给予咖啡因和一种方丈射性核素和用量在约10至约600jug范围内的一种A2A受体部分激动剂，其中A2A受体部分激动剂通过静脉推注给药。一种在血管扩张剂诱导哺乳动物心肌负荷灌注显像期间增加患者耐受性的方法，包括给予咖啡因和一种》文射性核素和用量在约10至约600JUg范围内的一种A2A受体部分激动剂，其中A2A受体部分激动剂在少于约IO秒内给药。一种在血管扩张剂诱导哺乳动物心肌负荷灌注显像期间增加患者耐受性的方法，包括给予咖啡因和一种放射性核素和用量在约10至约600yg范围内的一种A2A受体部分激动剂，其中A2A受体部分激动剂的用量多于约10jug。一种在血管扩张剂诱导哺乳动物心肌负荷灌注显像期间增加患者耐受性的方法，包括给予咖啡因和一种》文射性核素和用量在约10至约600JUg范围内的一种A2A受体部分激动剂，其中Am受体部分激动剂的用量多于约100jug。一种在血管扩张剂诱导哺乳动物心肌负荷灌注显像期间增加患者耐受性的方法，包括给予咖啡因和一种放射性核素和用量在约10至约600jug范围内的一种A2A受体部分激动剂，其中A2A受体部分激动剂的用量不超过600jug。一种在血管扩张剂诱导哺乳动物心肌负荷灌注显像期间增加患者耐受性的方法，包括乡合予咖啡因和一种力文射性核素和用量在约10至约600JLlg范围内的一种八2A受体部分激动剂，其中Am受体部分激动剂的用量不超过500jug。一种在血管扩张剂诱导哺乳动物心肌负荷灌注显像期间增加患者耐受性的方法，包括给予咖啡因和一种方丈射性核素和用量在约10至约600jug范围内的一种A2A受体部分激动剂，其中Am受体部分-敫动剂的用量在约100jug至约500jug的范围内。一种在血管扩张剂诱导哺乳动物心肌负荷灌注显像期间增加患者耐受性的方法，包括给予咖啡因和一种》文射性核素和用量在约10至约600JUg范围内的一种A2A受体部分激动剂，其中Am受体部分激动剂选自由CVT-3033，热加&i苷(Regadenoson)和它们的组合组成的组。一种在血管扩张剂诱导哺乳动物心肌负荷灌注显像期间增加患者耐受性的方法，包括给予咖啡因和一种方文射性核素和用量在约10至约600Mg范围内的一种A2A受体部分激动剂，其中在给予放射性核素和A2A受体部分激动剂之后，检测心肌血流量不足的区域。9一种在血管扩张剂诱导哺乳动物心肌负荷灌注显^f象期间增加患者耐受性的方法，包括给予咖啡因和一种力文射性核素和用量在约10至约600Mg范围内的一种A2A受体部分激动剂，其中在^合予》文射性核素和部分a2a受体激动剂之后，检测心肌血流量不足的区域，其中在给予部分A2A受体激动剂约1分钟内开始心肌检测。一种在血管扩张剂诱导哺乳动物心肌负荷灌注显像期间增加患者耐受性的方法，包括给予咖啡因和一种方文射性核素和用量在约10至约600jug范围内的一种a2a受体部分激动剂，其中给予该a2a受体部分激动剂引起冠状动脉血流量增加至少2.5倍。一种在血管扩张剂诱导哺乳动物心肌负荷灌注显像期间增加患者耐受性的方法，包括给予咖啡因和一种》文射性核素和用量在约10至约600jug范围内的一种a2a受体部分激动剂，其中乡合予该a2a受体部分激动剂引起冠状动脉血流量增加至少2.5倍，这从给予该部分A2A受体激动剂起约1分钟内实现。一种在血管扩张剂诱导哺乳动物心肌负荷灌注显像期间增加患者耐受性的方法，包括给予咖啡因和一种》文射性核素和用量在约10至约600jug范围内的一种a2a受体部分激动剂，其中该i文射性核素和该A2A受体部分激动剂分开给药。一种在血管扩张剂诱导哺乳动物心肌负荷灌注显像期间增加患者耐受性的方法，包括给予咖啡因和一种方文射性核素和用量在约10至约600jug范围内的一种a2a受体部分激动剂，其中该》文射性核素和该a2a受体部分激动剂同时给药。一种在血管扩张剂"i秀导哺乳动物心月几负荷灌注显<象期间增加患者耐受性的方法，包括给予咖啡因和一种放射性核素和用量在约10至约600mg范围内的一种a2a受体部分激动剂，其中乡合予该a2a受体部分激动剂引起冠状动脉血流量增加至少2.5倍，持续少于约5分钟。一种在血管扩张剂诱导哺乳动物心肌负荷灌注显像期间增加患者耐受性的方法，包括给予咖啡因和一种放射性核素和用量在约10至约600jug范围内的一种a2a受体部分激动剂，其中给予该a2a受体部分激动剂引起冠状动脉血流量增加至少2.5倍，持续少于约3分钟。一种在血管扩张剂诱导哺乳动物心肌负荷灌注显像期间增加患者耐受性的方法，包括以单次静脉推注的方式给予咖啡因和约10至约600mg范围内的热加&艮苷。一种在血管扩张剂诱导哺乳动物心肌负荷灌注显像期间增加患者耐受性的方法，包括以单次静脉推注的方式给予咖啡因和约100至约500jug范围内的热加&泉普。。在上述的所有方法中，该哺乳动物典型地是人。在上述的所有方法中，*合药典型地以单独地静脉推注的方式给予。在上述的所有方法中，在主会予该A2A受体激动剂之前，同时或之后给予至少一种》文射性核素从而帮助心力几显^象。图1描述了显示给予(两次)热加腺苷(5jug/kg,i.v)之后冠状动月永血流量(cbf)时间过程的线性图(虚线表示cbf增加2倍)。数值是平均值士sem。图2描绘了给予热加腺香(5jug/kg,i.v)之后，在没有咖啡因和存在咖啡因的情况下，冠状动乐jc血流量(CBF)的时间过禾呈。图A，B，C和D代表在没有咖啡因或存在1,2，4和10mg/kg咖啡因时的CBF。数值是平均值士SEM，#P<0.05,与对照比较。图3显示静脉给药之后，血浆热加&泉香(上图)和咖啡因(下图)的浓度。数值是平均值士SEM。图4代表显示由热加腺苦(5jug/kg，IV)引起的CBF的最大值增加的百分凄t变化和CBF增加2倍的持续时间的线性图。在存在咖啡因时，热加腺苷引起的CBF的最大值增加没有显著地改变，然而，热加腺苦？I起CBF增加两倍的持续时间以剂量依赖方式减少。数值是平均值士SEM,#P<0.05，与对照比较。图5表示实施例2中讨，论的耐受性调查的结果。具体实施例方式有效的A2A部分激动剂在'^肌显像中在显像试剂给药之前或与显像试剂给药同时作为辅助剂使用。适宜的显像试剂是2G1铊或99m锝-Sestamibi,99mTcteboroxime和99mtc(III)。该组合物可以口月l，静3永给药，经皮或通过4壬何其它用于给予治疗药物的本领域已知的方法给予，其中优选静脉推注给药。增加CBF但是不显著增加外周血流量的新的和有效的Am部分激动剂已被确认。a2a部分激动剂，且特别是热加l^苦和CVT-3033，当纟会予时具有快速的起始作用和短的持续时间。这些新4匕合物一个出乎意料的且新发现的优点是当以非常少的量单次静脉注射给药时它们是非常有用的。该a2a受体部分激动剂可以以至少10jug和12至多600jug或以上的剂量给药，并且仍然有岁文如有有4壬何副作用也是4艮小的。最佳的静脉制剂将包括约100至约500jug的至少一种A2A受体部分激动剂。当与典型的以约140jug/kg/min的速率通过静脉连续给予的腺苷比较时，该剂量是出乎意料地小。与腺苷不同，相同剂量的A2A受体部分激动剂，特别是热加腺苦和CVT-3033可以症会予人类患者而不用考虑患者体重。因此，与^会予时间和体重依赖的腺苷相比较，通过静脉推注给药单次地给予统一量的A2A受体部分激动剂用于心肌显像大大地简化了且更少出错。令人惊奇地发现在心肌显像期间咖啡因改善了患者对于A2A受体部分激动剂给药的耐受性。特别是，在给予A2A受体部分激动剂之前或同时给予患者咖啡因时增强了患者的耐受性。患者耐受性改进通过以下i正明例如CBF的减少和/或给予咖啡因改进了它们对A2A受体部分激动剂热加腺苷的耐受性的人类患者的报告。咖啡因可以给予哺乳动物，且优选是^合予A2A受体部分激动剂之前的人类患者。之前给予是指在给予该A2A受体部分激动剂之前的一个时间给予从而使在给予A2A受体部分激动剂时在哺乳动物血液中保留治疗有效量的咖啡因。更优选地，之前给予是指给予A2A受体部分激动剂之前不超过约120分钟给予咖啡因，且甚至更优选地，在给予A2A受体部分激动剂之前不超过30分钟。可替换地，咖啡因可以与A2A受体部分激动剂同时给予。对于这个结果，咖啡因可以整合到含有A2A受体部分激动剂的药物组合物中或它可以作为单独的药物组合物主合予。才艮据本发明的方法和组合物，咖啡因可以治疗有效量乡会予哺乳动物。该治疗有效量是对给予了A2A受体部分激动剂的哺乳动物的耐受性产生改进的足够咖啡因的量。一般地，治疗有效量可以是在约50mg至约lOOOmg范围内的咖啡因。更优选地，咖啡因的剂量是在约lOOmg至约500mg的范围内。最优选地，咖啡因的剂量是在约200mg至约400mg的范围内。咖啡因可以以液体或固体药物制剂的形式乡合予哺乳动物。如上述讨_论的，咖啡因可以与A2A受体部分激动剂同时或单独立地主合药。如果咖啡因与A2A受体部分激动剂同时给予，则优选该组合以单次的静脉推注给药的方式给予。如果咖啡因与A2A受体部分激动剂独立地即分开给药，则咖啡因以任何已知的方式给药包括通过固体口月良给药形式-片剂-的方式，通过静脉输注或静脉推注的方式，或通过液体例如掺入咖啡因的液体方式，或通过含有天然存在的咖啡因的、液体例^。咖啡或茶的方式。包括本发明的化合物，和/或其衍生物的药物组合物可以制成溶液或冻干粉末用于非肠道给药。在j吏用前通过加入适宜的稀释剂或其它药物学可4妄受的载体可以重新构成粉末。如果用于液体形式，本发明的组合物优选地整合到緩沖的，等渗的水溶液中。适宜的稀释液的例子是自然的等渗盐溶液，标准5%葡萄糖溶于水，和緩冲的乙酸钠或铵的纟容液。这种液体配方适合于非肠道乡合药，l旦也可用于口服给药。向包括本发明的化合物的药物组合物中加入赋形剂例如聚乙烯吡咯烷酮，凝胶，羟基纤维素，阿拉伯树胶，聚乙二醇，甘露醇，氯化钠，碎科蒙酸钠或对于本领域熟练人员已知的任《可其它赋形剂是理想的。本发明的方法中有用的对于A2A腺苷受体是有效的和选择性的激动剂的第一类化合物是具有如下结构式的2-腺苷N-吡唑化合物14<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中R^CHzOH,-CONR5R6;!^和R"选自由H，d—6烷基和芳基组成的组，其中烷基和芳基取代基选择性地用囟素、CN、CF3、OR加和N(R2o)2取代，附加条件是当W不是氢则W是氢，且当W不是氢则W是氢。R3独立地选自由d.5烷基、卣素、N02、CF3、CN、OR2°、SR2°、,20N(R20)2、S(O)R22S02R22、SO2N(R20)2、SO2NR20COR22SO2NR20CO2R22SO2NR20CON(R20)2N(R20)2NR20COR22NR20CO2R22、NR2°CON(Rzu)2、NR』C(NR，NHR"、COR"、C02R"、CON(R20)2、CONR20SO2R22、NR20SO2R22、SO2NR20CO2R22、OCONR20SO2R22、OC(O)R20、C(0)OCH2OC(0)R2。和OCON(R20)2,-CONR7R8、C2.15烯基、C2.15炔基、杂环、芳基和杂芳基组成的组中，其中烷基、烯基、炔基、芳基、杂环和杂芳基取代基选择性地用l至3个独立地选自由卤素、烷基、N02、杂环、芳基、杂芳基、CF3、CN、OR20、SR20、N(R20)2、S(O)R22、S02R22、SO2N(R20)2、SO2NR20COR22、SO2NR20CO2R22、SO2NR20CON(R20)2、,20、>20,,20、,20,20n(r2u)2nr2UCOR22、NR2"C02R"、nr"con(r,2、nr20c(nr2())nhr23、cor20、co2r20、con(r20)2、conr20so2r22、nr20so2r22、so2nr20co2r22、oconr20so2r22、oc(o)r20、c(0)OCH20C(0)r^和ocon(r,2组成的组中的取代基取代，且其中选择性取代的杂芳基、芳基和杂环取代基选择性地用卣素、N02、烷基、cf3、氨基、单或二烷基胺、烷基或芳基或杂芳基酰胺、ncor22、nr20so2r22、cor20、co2r20、con(r20)2、nr20con(r20)2、oc(o)r20、oc(0)n(r20)2、sr20、s(o)r22、S02r22、so2n(r20)2、cn或OR2g取代。R5和R6各自独立地选自h和c广d5烷基，c广d5烷基可选地用1至2个独立地选自由囟素、N02、杂环、芳基、杂芳基、cf3、cn、or2。、sr2°、n(r20)2、s(o)r22、S02r22、so2n(r20)2、s02nr2°cor22、s02nr2°c02r22、s02nr2°con(r2°)2、n(r20)2nr20cor22、nr20co2r22、nr20con(r20)2、nr20c(nr20)nhr23、cor20、co2r20、con(r20)2、conr20so2r22、nr20so2r22、so2nr20co2r22、oconr20so2r22、oc(o)r20、c(0)OCH20C(0)R2。和ocon(r2q)2的组成的组中的取代基，其中各选择性取代的杂芳基、芳基和杂环取代基选择性地用卣素、N02、烷基、cf3、氨基、单烷基氨、二烷基氨、烷基酰胺、芳基酰胺、杂芳基酰胺、ncor22、nr20so2r22、cor20、C02r2。、con(r20)2、nr20con(r20)2、oc(o)r20、oc(0)n(r20)2、sr20、s(o)r22、so2r22、S02n(r2())2、cn和OR2Q取代。R7和R8各自独立地选自由氢、Cw5烷基、(:2-15烯基、c^5炔基、杂环、芳基和杂芳基组成的组，其中烷基、烯基、炔基、芳基、杂环和杂芳基取代基可选地用1至3个独立地选自由卣素、n02、杂环、芳基、杂芳基、cf3、cn、or2g、sr2q、n(r2g)2、s(o)r22、s02r22、s02n(r2°)2、s02nr2°cor22、s02nr2°c02r22、16S02NR2UCON(R2U)2、N(R,2NR』COR"、NR2UC02R"、NR20CON(R20)2、NR20C(NR20)NHR23、COR20、CO2R20、CON(R20)2、CONR20SO2R22、NR20SO2R22、SO2NR20CO2R22、OCONR20SO2R22、OC(0)R2°、C(0)OCH2OC(0)R2()和OCON(R2())2組成的组中的取代基取代，且其中各选择性取代的杂芳基、芳基和杂环取代基选择性地用卣素、N02、烷基、CF3、氨基、单或二烷基氨基、烷基或芳基或杂芳基酰胺、NCOR22、NR2QS02R22、COR2°、C02R2°、CON(R20)2、NR20CON(R20)2、OC(O)R20、OC(O)N(R20)2、SR20、S(O)R22、S02R22、S02N(R2())2、CN和OR2。取代。R2o选自由H、Cw5烷基、Cws烯基、C^5炔基、杂环、芳基、和杂芳基组成的组，其中烷基、烯基、炔基、杂环、芳基和杂芳基取代基可选地用1至3个独立地选自囟素、烷基、单或二烷基氨基、烷基或芳基或杂芳基酰胺、CN、0-d—6烷基、CF3、芳基、和杂芳基的取代基取代；并且R"选自由Cw5烷基、Cws烯基、Cw5炔基、杂环、芳基和杂芳基组成的组，其中烷基、烯基、炔基、杂环、芳基和杂芳基取代基可选地用1至3个独立地选自卣素、烷基、单或二烷基氨基、烷基或芳基或杂芳基酰胺、CN、0-(^.6烷基、CF3、芳基和杂芳基中的取代基取代。在与本发明的化合物相关的基团中，R3选自由d—15烷基、卤素、CF3、CN、OR20、SR20、S(O)R22、S02R22、S02N(R2G)2、COR2°、C02R2G、-CONR7R8、芳基和杂芳基组成的组，其中烷基、芳基和杂芳基取代基可选地用l至3个独立地选自由卤素、芳基、杂芳基、CF3、CN、OR2Q、SR2°、S(O)R22、S02R22、SO2N(R20)2、COR20、(:02112°或CON(R2。)2组成的组中的取代基取代，且每个可选的杂芳基和芳基取代基可选地用囟素、烷基、CF3、CN和OR^取代。R5和R6独立地选自由H和包4舌一个可选的芳基取^基的C广ds烷基组成的组，并且每个可选的芳基取^基可选地用卣素或CF3取代。W选自选自由d.u烷基、<:2.15炔基、芳基和杂芳基组成的组，其中烷基、炔基、芳基和杂芳基取代基可选地用l-3个独立地选自由卤素、芳基、杂芳基、CF3、CN、OR^组成的组中的取代基取代，且各可选的杂芳基和芳基取代基可选地用囟素、烷基、CF3、CN或OR2o取代。R8选自由氢和Cws烷基组成的组；R^选自由H,CM烷基和芳基组成的组，其中烷基和芳基取代基可选地用一个垸基取代基取代；且R"选自由各自可选地用1至3个烷基基团取代的d—4烷基和芳基组成的组。然而，在化合物的另一相关类别中，R1是CH2OH;R3选自由C02R2Q、-CONR7R8和芳基组成的组，其中该芳基取代基可选地用1至2个独立地选自由卤素、d-6烷基、CF3和OR20组成的组中的取代基取代。R"选自由氢、d—8烷基和芳基组成的组，其中该烷基和芳基取代基可选地用一种选自由卤素、芳基、CF3、CN、OR^组成的组中的取代基取代，且其中各可选的芳基取代基可选地用囟素、烷基、CF3、CN和OR加取代。RS选自由氢和CL8烷基组成的组，且r2g选自氢和CM烷基。然而，在本发明的化合物的另一类中，R^CHzOH;RS选自由C02R、-CONI^R8和芳基组成的组，其中该芳基可选地用一个选自由卣素、Cw烷基和OR"组成的组中的取代基取代。r7选自氢和Cl3》克基，Rs是氢；且r2g选自氢和CM烷基。在该优选实施方式中，R3最优选地选自-C02Et和-CONHEt。然而，在化合物的另一相关类别中，R^-CONHEt;W选自由C02R^，-CONR"RS和芳基组成的组，其中芳基可选地用1至2个独立地选自由卣素、Cw烷基、CF3和OR"组成的组中的取代基取代。117选自由氬和可选地用一个选自由卣素、CF3、CN或OR^组成的组中的取代基取代的C^烷基组成的组。Rs选自由氢和Cw垸基组成的组；且112()选自由氢和C"烷基组成的组。在该更优选的实施方式中，RS优选地是氢，R7优选地选自由氢和d.3组成的组，且112()优选地选自由氢和CM烷基组成的组。特别有用的化合物选自于l-(9-[(4S,2R,3R,5R)-3，4-二羟基-5-(羟曱基)氧杂环戊-2基]-6-氨基。票呤_2-基}吡唑-4-羧酸乙酯，(4S，2R,3R，5R)-2-(6-氨基-2-[4-(4-氯苯基)吡唑基]嘌呤-9-基〉-5-(羟甲基)氧杂环戊-3,4-二醇，(4S，2R,3R，5R)-2-(6画氨基-2-[4-(4画甲氧苯基)他哇基]喋呤画9-基}_5-(羟曱基)氧杂环戊-3,4-二醇，(48,211,311,511)-2曙{6-氨基画2-[4匿(4画曱苯基^比唑基]噤呤画9-基}-5-(羟曱基)氧杂环戊-3，4-二醇，(1画{9-[(48,211，311,511)-3，4-二羟基-5-(羟曱基)氧杂环戊-2-基]陽6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-基)-N-曱基曱酰胺，1-{9-[(48，211,311，511)-3,4-二羟基-5-(羟曱基)氧杂环戊-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-羧酸，(l-(9-[(4S，2R，3R,5R)-3，4-二羟基-5-(羟曱基)氧杂环戊-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-基)-N,N-二曱基曱酰胺，(l國(9-[(4S,2R,3R，5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}p比唑-4-基)-N-乙基曱酰胺，20l-(9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-二羟基-5-(羟曱基)氧杂环戊-2-基]-6-氨基噪呤-2-基}吡唑-4-曱酰胺，1-(9-[(4S，2R，3R,5R)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-基)-N-(环戊基曱基)曱酰胺，(l-(9-[(4S，2R，3R,5R)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-基)-N-[(4-氯苯基)曱基]曱酰胺，2-[(l-{9-[(4S，2R,3R,5R)-3，4-二羟基-5-(羟曱基)氧杂环戊-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-基)羰基氨基]乙酸乙酯，和它们的混合物。本发明的方法中有用的对于A2A腺苷受体是有效的和选择性的激动剂的第二类化合物是具有如下结构式的2-腺苷C-吡唑化合物其中R1如前定义R"选自由氢、Qw烷基、(22-15烯基、Cw5炔基、杂环、芳基和杂芳基组成的组，其中烷基、烯基、炔基、芳基、杂环和杂芳基取代基可选地用1至3个独立地选自由卣素、N02、杂环、芳基、杂芳基、CF3、CN、OR20、SR20、N(R20)2、S(O)R22、S02R22、SO2N(R20)2、S02NR2°COR22、S02NR2°C02R22、S02NR2°CON(R2°)2、N(R2Q)2NR2°COR22、NR2QC02R22、NR2°CON(R2Q)2、NR20C(NR20)NHR23、COR20、CO2R20、CON(R20)2、CONR20SO2R22、NR2°S02R22、SO2NR20CO2R22、OCONR20SO2R22、OC(O)R20、C(0)OCH20C(0)R2Q和OCON(R2o)2组成的组中的取代基取代，且其中各可选的杂芳基、芳基和杂环取代基可选地用卣素、N02、烷基、CF3、氨基、单或二烷基氨基、烷基或芳基或杂芳基酰胺、NCOR22、NR20SO2R22、COR20、CO2R20、CON(R20)2、NR20CON(R20)2、OC(O)R20、OC(0)N(R20)2、SR20、S(O)R22、S02R22、SO2N(R20)2、CN或OR20取代；R3'，R4'各自选自由氢、d—15烷基、0:2.15烯基、C^5炔基、杂环、芳基和杂芳基、卤素、N02、CF3、CN、OR20、SR20、N(R20)2、S(O)R22、S02R22、SO2N(R20)2、SO2NR20COR22、SO2NR20CO2R22、S02NR2QCON(R2Q)2、N(R2Q)2NR2()COR22、NR2QC02R22、NR20CON(R20)2、NR20C(NR20)NHR23、COR20、CO2R20、CON(R20)2、CONR20SO2R22、NR20SO2R22、S02NR2°C02R22、OCONR20SO2R22、OC(O)R2。、C(0)OCH2OC(0)R2G和OCON(R2°)2组成的组，其中烷基、烯基、炔基、芳基、杂环和杂芳基取4气基可选地用l至3个独立地选自由卣素、N02、杂环、芳基、杂芳基、CF3、CN、OR2G、SR2G、N(R20)2、S(O)R22、S02R22、SO2N(R20)2、SO2NR20COR22、S02NR2°C02R22、S02NR2°CON(R2Q)2、N(R2Q)2NR2QCOR22、NR20CO2R22、NR20CON(R20)2、NR20C(NR2())NHR23、COR20、CO2R20、CON(R20)2、CONR20SO2R22、NR20SO2R22、SO2NR20CO2R22、OCONR20SO2R22、OC(O)R20、C(O)OCH2OC(O)R20、和OCON(R20)222组成的组中的取代基取代，且其中各可选的杂芳基，芳基和杂环取代基可选地用囟素、N02、烷基、CF3、氨基、单或二烷基氨基、烷基或芳基或杂芳基酰胺、NCOR22、NR2QS02R22、COR2Q、C02R2()、CON(R20)2、NR20CON(R20)2、OC(O)R20、OC(O)N(R20)2、SR2Q、S(O)R22、S02R22、SO2N(R20)2、CN或OR2o取代；且R5、R6、R^和R"也如前所定义附加条件是当R^CHzOH时，y是H,y是H，该吡唑环通过C4'连4妄，且R"不是H;当选出的化合物具有一个以下的结构式时则优选R^是-CH20H;R"选自由氢、C^烷基组成的组，其中烷基可选地用一个独立地选自由芳基、CF3、CN组成的组中的取代基取代，且其中各可选的芳基取代基可选地用卣素、烷基、CF3、或CN取代；且113'和114'各自独立地选自由氢、甲基组成的组，且更优选地，y和R"'均是氢。当本发明的化合物具有如下的结构式时则优选R1是-CH20H;R"选自由氢和可选地用苯基取代的烷基组成的组，更优选地，W选自千基和戊基，R'选自由氢、d—6烷基、芳基组成的组，其中该烷基和芳基取代基可选地用l至2个独立地选自由卣素、芳基、CF3、CN组成的组中的取代基取代，且其中各可选的芳基取代基可选地用卤素、烷基、CF3或CN取代；且R"'选自由氢和Q-6烷基组成的组，且更优选地，R"'选自氢和曱基。更特异的一类化合物选自以下组中(48,211,311，511)-2-{6-氨基-2-[1-千基吡唑-4-基]嘌呤-9-基}-5-(羟甲基)氧杂环戊-3,4-二醇(48,211，311，511)-2-{6-氨基-2-[1-戊基吡唑-4-基]嘌呤-9-基}-5-(羟曱基)氧杂环戊-3,4-二醇(48,211,311，511)-2-{6-氨基-2-[1-甲基吡唑-4-基]嘌呤-9-基}-5-(羟曱基)氧杂环戊-3，4-二醇(4S，2R，3R，5R)-2-{6-氨基-2-[1-(曱基乙基)吡唑-4-基]噤呤-9-基}-5-(羟曱基)氧杂环戊-3，4-二醇(48,211，311，511)-2-{6-氨基-2-[1-(3-苯基丙基)吡唑-4-基]。票呤-9-基}-5-(羟甲基)氧杂环戊-3，4-二醇(4S，2R，3R,5R)-2-(6-氨基-2-[l-(4-叔丁基千基)吡唑-4-基]噤呤-9-基}-5-(羟甲基)氧杂环戊-3,4-二醇(4S，2R，3R，5R)-2-(6画氨基-2-吡唑-4-基噪呤國9-基)-5画(羟甲基)氧杂环戊-3,4-二醇(4S,2R,3R，5R)-2-{6-氨基-2-[1-戊-4烯基吡唑-4-基]噤呤-9-基}-5-(羟甲基)氧杂环戊-3，4-二醇(4S,2R,3R,5R)-2-(6-氨基-2-[l-癸基吡唑-4-基]噤呤-9-基)-5-(羟甲基)氧杂环戊-3,4-二醇(4S,2R,3R,5R)-2-(6-氨基-2-[l-(环己基甲基)p比唑-4-基]噪呤-9-基}-5-(羟曱基)氧杂环戊-3，4-二醇(4S，2R，3R，5R)-2-(6-氨基-2-[l-(2-苯基乙基)吡唑-4-基]。票呤-9-基}-5-(羟曱基)氧杂环戊-3，4-二醇(4S，2R，3R,5R)-2-(6-氨基-2-[l-(3-环己基丙基)吡唑-4-基]嘌呤一9-基}-5-(羟曱基)氧杂环戊-3，4-二醇(4S,2R，3R，5R)-2-(6-氨基-2-[l-(2-环己基乙基)吡唑-4-基]噪呤_9-基}-5-(羟甲基)氧杂环戊-3,4-二醇，和它们的组合物。一种非常有用的和有效的并且选择性的A2A腺苷受体激动剂是热加&袈苷或具有如下结构式的(1-{9-[(4S,2R，3R，5R)-3，4-二羟基-5-(羟曱基)氧杂环戊-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基p比唑-4-基)-N-曱基曱酰胺NH2另一个有用的具有短的作用时间的作为选择性的A2A-腺苷受体部分激动剂的优选化合物是具有如下结构式的化合物在心脏病理学显^f象方面CVT-3033作为辅助剂特别〗吏用上述定义的第一类和第二类化合物在美国专利号6,403,567和6，214，807中更详细地描述，其说明书通过引用结合于此。下面的定义适用于本文中4吏用的术"i吾"囟"或"卣素"-单独地或结合是指所有卤素，即氯(C1)、氟(F)、溴(Br)、碘(I)，"羟基"指-OH基团"硫醇"或"巯基"指-SH基团"烷基，，-单独地或组合地是指含有1至20,优选1至15个碳原子(除非特别地定义)的烷烃衍生基团。它是直链烷基、支链烷基、或环烷基。优选地，含有1-15,更优选地1-8，甚至更优选地1-6,甚至更优选地1-4和最优选地1-2个》灰原子的直链或支链烷基基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基等等。本文中使用的术语"低级烷基"用以描述紧接上面描述的直链烷基基团。优选地，环烷基基团是每个环的环上成员为3-8,更优选地3-6的单环，双环或三环系统，例如环丙基、环戊基、环己基、金刚》克基等等。烷基也包括含有或被环烷部分中断的直链或支链烷基基团。该直链或支链烷基基团可连接到任何可接近的点从而生成一种稳定的化合物。这种例子包括但不限于4-(异丙基)-环己基乙基或2-曱基-环丙基戊基。一种取代的烷基是前面定义的独立地用1至3个卤素、羟基、烷氧基、烷硫基、烷亚硫酰基、烷磺酰基、酰氧基、芳氧基、杂芳氧基、可选地用烷基、芳基或杂烷基基团一元或二元取代的氨基、脒基、可选地用烷基、芳基、杂芳基或杂环基基团取代的脲基、用烷基、芳基、杂芳基基团、烷基磺酰基氨基、芳基磺27酰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基可选地N-—元或N,N-二元取代的氨基磺酰基等的基团或取代基取代的直链烷基、支链烷基或环烷基基团。"烯基"单独地或组合地是指含有2-20，优选地2-17，更优选;也2-10,甚至更伊乙选;也2-8，最伊乙选i也2-4个石友原子且至少1个，优选地1-3个，更优选地1-2个，最优选地1个碳-碳双键的直链，支链或环烃。在环烷基的情况下，超过一个碳-碳双键的共轭并不为环提供芳香性。碳-碳双键可以包含在除了环丙基的环烷基部分中，或直链或支链部分中。烯基基团的例子包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、环己烯基、环己烯基烷基等等。一种取代的烯基是指前面定义的直《连烯基、支链烯基或环烯基独立地用l-3个卤素、羟基、烷氧基、烷硫基、烷亚硫酰基、烷磺酰基、酰氧基、芳氧基、杂芳氧基，可选地用烷基、芳基或杂芳基基团一元或二元取代的氨基、脒基、可选地用烷基、芳基、杂芳基或杂环基基团取代的脲基、可选地用烷基、芳基、杂芳基基团、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳氧基羰基N-—元或N，N-二元取代的氨基磺酰基等等连接在任何可接近的点从而生成稳定化合物的基团或取代基。"炔基"单独地或组合地是指包含了含有至少一个，优选一个碳-碳三键的2-20,优选地2-17,更优选地2-10,甚至更优选地2-8，最优选地2-4个碳原子的直链或支链烃。炔基的例子包括乙炔基、丙炔基、丁炔基等等。一种取代的炔基是指前面定义的直链炔基或支链烯基独立地用l至3个囟素、羟基、烷氧基、烷硫基、烷亚硫酰基、烷,黄酰基、酰氧基、芳氧基、杂芳氧基、可选地用烷基、芳基或杂芳基基团一元或二元取代的氨基、脒基、可选地用烷基、芳基、杂芳基或杂环基基团取代的脲基、可选地用烷基、芳基、杂芳28基基团、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基N-—元或N，N-二元取代的氨基石黄酰基等等连接到任何可接近的点从而生成稳定化合物的基团或取代基。"烷基烯基，，是指-R-CR，K:R"，R""基团，其中R是低级烷基或取代的低级烷基，R、R"，、R""可以独立地是如下文定义的氢、卣素、低级烷基、取代的低级烷基、酰基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基。"烷基炔基，，是指-RCc:CR，基团，其中R是低级烷基或取代的低级烷基，R，是如下定义的氢、低级烷基、取代的低级烷基、酰基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基。"烷氧基，，指-OR基团，其中R是如定义的低级烷基、取代的低级烷基、酰基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂烷基、杂芳烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂炕基或取代的环杂烷基。"烷硫基，，指-SR、-S(0)^-2-R基团，其中R是如本文定义的低级烷基、取代的低级烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基或取代的芳烷基。"酰基，，指-C(O)R基团，其中R是如本文中定义的氢、低级烷基取代的低级烷基、芳基、取代的芳基等等。"芳氧基"指-OAr基团，其中Ar是如本文中定义的芳基、取代芳基、杂芳基或取代的杂芳基基团。"氨基"指NRR，基团，其中R和R，可以单独地是如本文中定义的氢、低级烷基、取代的低级烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基或酰基。"酰胺基，，指-C(O)NRR，基团，其中R和R，可以独立地是如本文中定义的氢、低级烷基、取代的低级烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基。"羧基，，指-C(O)OR基团，其中R是如本文中定义的氢、低级烷基、取代的低级烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基。"芳基"单独地或组合地是指苯基或萘基可选地与优选地5-7,更优选地5-6环单元和/或可选地用l-3个卣素、羟基、烷氧基、烷硫基、烷亚硫酰基、烷磺酰基、酰氧基、芳氧基、杂芳氧基、可选地用烷基、芳基或杂芳基基团一元或二元取代的氨基、脒基、可选地用烷基、芳基或杂芳基基团N-—元或N,N-二元取代的脲基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基等等的基团或取代基取代的环步克基融合的》灰环。"取代的芳基，，是指可选地用一个或多个例如氢、低级烷基、低级烷氧基、烷硫基、乙炔基、氨基、酰胺基、羧基、羟基、芳基、芳氧基、杂环、杂芳基、取代的杂芳基、硝基、腈基、巯基、磺氨基等等的官能团取代的芳基。"杂环，，是指一种具有单环(例如吗啉代、吡啶基或呋喃基)或多稠环(例如萘吡啶基、喹喔啉基、喹啉基、中氮茚基或苯并[b]噻吩基)且环中具有至少一个例如N、O或S杂原子且可以可选地用例如卣素、低级烷基、低级烷氧基、烷硫基、乙炔基、氨基、酰胺基、羧基、羟基、芳基、芳氧基、杂环、杂芳基、取代的杂芳基、硝基、腈基、巯基、磺氨基等不取代或取代的饱和的、不饱和的或芳香族的环烃基团。"杂芳基"单独地或组合地指含有一个或多个优选地1-4个，更优选地1-3个，甚至更优选地1-2个独立地选自O、S和N组中的杂原子，且可选地用l-3个卤素、烷氧基、烷石克基、烷亚硫酰基、烷磺酰基、酰氧基、芳氧基、杂芳氧基、可选地用烷基、芳基、或杂芳基基团一元或二元取代的氨基、脒基、可选地用烷基、芳基、杂芳基或杂环基团取代的脲基、可选地用烷基、芳基或杂芳基基团N-—元或N,N-二元取代的氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基等基团或取代基取代的、含有5-6个环原子的单环芳香族环结构或具有8-10个原子的双环芳香族基团。杂芳基也用于包括氧化的S或N、例如亚硫酰基、N-氧化物。碳和氮原子是杂芳环结构的连接点从而保持稳定的芳香环。杂芳基的例子是吡啶基、哒嗪基、p比。秦基、全哇啉基、"票呤基、卩引咮基、会啉基、嘧啶基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、噻吩基、异噁唑基、草酰參二唑基、异噻唑基、四唑基、咪唑基、三。秦基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基等等。一种取代的杂芳基含有一个连接到一个可^妾近的石友或氮上/人而生成一个稳定化合物的取代基。"杂环，，单独地或组合地指一个具有5-10个原子其中在环上的1-3个碳原子被O、S或N杂原子取代的非芳香族环烷基团，且可选地5-6元环的苯并稠合或稠合杂芳基和/或如在环烷基的情况下被可选地取代。杂环也用于包括氧化的S或N，例如亚石克酰基、磺酰基、环上叔氮的N-氧化物。连接的点是碳或氮原子。杂环基团的例子是四氢吹喃基、二氢吡。定基、p底p定基、p比p各夂克基、p底。秦基、二氢苯并呋喃、二氢吲哚基等等。一种取代的杂环含有连接到一个可接近的碳或氮上从而生成稳定的化合物的取代基氮。"取代的杂芳基"是指一种用例如卣素、低级烷基、低级烷氧基、烷硫基、乙炔基、氨基、酰氨基、羧基、羟基、芳基、芳氧基、杂环、取代的杂环、杂芳基、取代的杂芳基、硝基、腈基、巯基、磺酰氨基等一个或多个官能团可选i也一元或多元取^的杂环。"芳烷基"是指-R-Ar基团，其中Ar是芳基基团且R是低级烷基或取代的低级烷基。芳基基团可以可选地用例如卣素、低级烷基、烷氧基、烷硫基、乙炔基、氨基、酰氨基、羧基、羟基、芳基、芳氧基、杂环、取代的杂环、杂芳基、取代的杂芳基、硝基、腈基、巯基、磺酰氨基等不取代或取代。"杂烷基"是指-R-Het基团，其中Het是杂环基团且R是一种低级烷基基团。杂烷基基团可以可选地用例如卣素、低级烷基、低级烷氧基、烷硫基、乙炔基、氨基、酰氨基、羧基、芳基、芳氧基、杂环、取代的杂环、杂芳基、取代的杂芳基、硝基、腈基、巯基、磺酰氨基等不取代或取代。"杂芳基烷基"是指-R-HetAr基团，其中HetAr是一个杂芳基基团且R是低级烷基或取代的低级烷基。杂芳基烷基基团可以可选地用例如卣素、低级烷基、取代的低级烷基、烷氧基、烷硫基、乙炔基、芳基、芳氧基、杂环、取代的杂环、杂芳基、取代的杂芳基、硝基、腈基、巯基、磺酰氨基等不取代或取代。"环烷基"是指含有3-15个碳原子的二价环或聚环烷基基团。"取代的环烷基，，是指一种含有例如囟素、低级烷基、取代的低级烷基、烷氧基、烷硫基、乙炔基、芳基、芳氧基、杂环、取代的杂环、杂芳基、取代的杂芳基、硝基、腈基、巯基、磺酰氨基等一个或多个取代基的环烷基基团。"环杂烷基，，是指其中一个或多个环上碳原子用杂原子(例如N、O、S或P)取^的环烷基。"取代的环杂烷基"是指一个如本文定义的环杂烷基基团，其中含有一个或多个例如卣素、低级烷基、低级烷氧基、烷硫基、乙炔基、氨基、酰氨基、羧基、羟基、芳基、芳氧基、杂环、取代的杂环、杂芳基、取代的杂芳基、硝基、腈基、巯基、磺酰氨基等的取代基。"烷基环烷基"指-R-环烷基基团，其中环烷基是环烷基基团且R是低级烷基或取代的低级烷基。环烷基基团可以可选地用例如卣素、低级烷基、低级烷氧基、烷疏基、乙炔基、氨基、酰氨基、羧基、羟基、芳基、芳氧基、杂环、取代的杂环、杂芳基、取代的杂芳基、硝基、腈基、巯基、磺酰氨基等不取代或取代。"烷基环杂烷基"指-R-环杂烷基基团，其中R是低级烷基或取代的低级烷基。环杂烷基基团可以可选地用例如卣素、低级烷基、低级烷氧基、烷硫基、氨基、酰氨基、羧基、乙炔基、羟基、芳基、芳氧基、杂环、取代的杂环、杂芳基、取代的杂芳基、硝基、腈基、巯基、磺酰氨基等不取代或取代。上面确定的第一类化合物可以用方案1-4中所描述的方法制备。具有通式IV的化合物可以如方案I所示的进4于制备。33方案1化合物I可以通过化合物1与适宜取代的1,3-二羰基化合物在AcOH和MeOH混合物中在8(TC下反应制备(Holzeretal.,J.Heterocycl.Chem.(l993)30,865)。通过化合物I与2,2-二曱氧基丙烷在酸存在下反应得到的化合物II可以^皮基于结构类似的化合物用高锰酸钾或氯4各酸吡啶氧化成为羧酸m(M.Hudlicky,(1990)OxidationsinOrganicChemistry,ACSMonographs,AmericanChemicalSociety,WashingtonD.C.)具有分子式HNR6R7的伯氨或仲氨反应，且化合物III使用DCC(M.Fujinoetal.,Chem.Pharm.Bu11.(1974),22,1857)，PyBOP(J.Martinezetal.,J.Med.Chem.(l988)28,1874)或PyBrop(J.Casteetal.Tetrahedron，(1991),32，1967)偶联反应条件可以生成化合物IV。方案2化合物V可以如方案2所示制备。三TBDMS衍生物4可以通过化合物2与TBDMSCl和咪唑在DMF中作用随后通过用NaOH水解乙酯得到。用分子式HNI^I^的伯氨或仲氨反应，且化合物44吏用DCC(M.Fujinoetal.,Chem.Pharm.Bu11.(1974),22，1857),PyBOP(J.Martinezetal.,J.Med.Chem.(1988)28,1874)或PyBrOP(J.Casteetal.Tetrahedron,(1991),32，1967)偶联反应条件可以生成化合物V。方案3810在方案3中描述了特异性地合成化合物11。商购的鸟苷5如前述(M.J.RobinsandB.Uz腿ski,Can丄Chem.(1981)，59,2601-2607)转变为三乙酉臾g旨6。按照Cerster等人的文献中的方法(J.F.Cerster，A.F丄ewis,andR.K.Robins,Org.Synthesis,242-243)制备的化合物7如前述(V.Nairetal.，J.Org.Chem"(1988),53,3051-3057)36在两个步艰《中转变为化合物9。通过水合肼与化合物9在乙醇中在80。C反应得到化合物1。化合物1与乙氧羰基丙二醛在AcOH和MeOH的混合物中在80。C缩合生成化合物10。在过量的曱胺下加热4匕合物10生成4b合物11。方案4中描述了1，3-二醛VII的合成。方案43,3-二乙氧基丙酸酯或3，3-二乙氧基丙腈或1,1-二乙氧基-2-硝基乙》克VI(R3=C02R,CN或N02)与曱酸乙酯或曱酸甲酯在NaOH存在下反应可以生成二醛VII(Y.Yamanotoetal."Og.C/2e附.(1989)54,4734)。上面描述的第二类化合物可以用方案5-9中描述的方案制备。如方案5中所示，化合物具有通式VIII:37<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>方案6通过VII与2,2-二曱氧基丙烷在酸存在下反应得到的化合物XI可以用基于结构类似的化合物用高4孟酸钾或氯4各酸吡，定等纟皮氧化成为羧酸XII(Joneset.al.,J.Am.Chem.Soc.(1949),71，3994;Hudlicky，Oxidationsinorganicchemistry,AmericanChemicalSociety,WashingtonD.C.,1990)。分子式NHR5R6的伯氨或仲氨反应，且化合物XII使用DCC(Fujinoet.al"Chem.Pharm.Bu11.(1974)，22，1857)，ByBOP(J.Martinezet.al"J.Med.Chem.(1988),28，1967)或PyBrop(J.Casteet.al.,Tetrahedron,(1991)，32，1967)的偶联反应条件可以生成化合物XIII。通过用80%乙酸水溶液加热实现化合物XIII去4呆护(T.W.GreenandRG.M.Wuts,(1991)，ProtectiveGroupinOrganicSynthesis,A，Wiley-Intersciencepubication)或用无7JCHCl(4N)4f至lJ通式xni的化合物。可^^4奂;也，具有通式vm的化合物也可以用方案7中所示的Suzuki类型偶4关反应制备。2-石典腺香16可以乂人鸟苷254要照文献步骤(M丄Robinset,al"Can丄Chem.(1981),59,2601-2607;J.F.Cersteret.al.Org.Synthesis,242-243;V.Nairet.al.,J.Org.Chem.,(1988),53，3051-3057)用四步制备。16与适当取4戈的吡唑硼酸在石威存在下4巴介导的Suzuki偶联反应可以生成最终具有通式VIII的化合物(A.Suzuki,Acc.Chem.Res(1982),15,178)。如果必要在Suzuki偶联反应之前6上的2，，3，，5'羟基可以用TBDMS醚保护。具有通式IX的化合物可以商购或4安照方案8中所示步骤制备。方案8分子式XV的1,3-二酮化合物与肼在适宜的溶剂中缩合反应生成具有通式XVI的吡唑(R.H.Wileyetal.，Org.Synthsis，Coll.VolIV(1963)，351)。这些吡唑可以用各种烷基囟化物N-烷基化生成分子式XVII的化合物，它通过石舆化生成具有通式IX的4-硪衍生物(R.Huttelet.al.JustusLiebigsAnn.Chem.(1995),593,200)。4安照在方案9中描述的步骤可以制备具有通式XXI的5-碘吡哇。方案9分子式XVIII的1,3-二酮化合物与肼在适宜的溶液中缩合可以生成具有通式XIX的p比哇。这些吡唑可以用各种烷基囟化物N-烷基化生成分子式XX的化合物。用强石咸脱除5-H随后用石典淬灭可以生成具有通式XXI的5陽石典书亍生物(F.Effenbergeret.al"J.Org.Chem.(1984),49，4687)。如方案10中所示4-或5-石典吡唑可以转变为相应的硼酸。方案10用n-buLi金属转移随后用硼酸三曱酯作用可以生成具有通式XXII的化合物，该化合物水解可以生成具有通式XXIII的硼酸(F.C.Fischeret.al.RECUEIL(1965)，84，439)。如下面方案11中所示，/人商购的6-氯噤卩令核苦4安照文献步骤(K.Katoet.al.，J.Org.Chem.(1997),62,6833隱6841)用3步制备2-甲锡烷基腺苷12。方菜11通过18与TBDMSC1和咪唑在DMF中作用得到三TBDMS衍生物。用LTMP锂化随后用三氯正丁锡淬火主要地生成2-曱锡烷基书于生物20。在2-丙醇中氨解生成2-曱锡烷基腺苷12。在Pd(PPh3)4和Cul存在下12与l-苯基-4-石與吡唑蒸馏偶联生成21(K.Katoet.al.,J.Org.Chem.(1997),62，6833-6841)。用0.5M氟化氨在曱醇中在2，，3，和5，羟基上曱硅烷基基团去保护以高产率生成22。45E〖制备本发明化合物使用的方法不限于上述这些。在下面文件资源可以发J见另夕卜的方法且结合于》匕(J.March,AdvancedOrganicChemistry;ReactionMechanismsandStudies(1992)，AWileyIntersciencePublications;andJ.Tsuji,Palladiumreagentsandcatalysts-Innovationsinorganicsynthesis,JohnWileyandSon,1995)。如果本发明的最终化合物含有碱基基团，可以制备酸加成盐。该4匕合物的酸加成盐乂人母体^b合物和过量的酸例3。盐酸，氩溴酸，石克酸，磷酸，乙酸，马来酸，琥珀酸或曱磺酸在适宜的溶剂中以标准方式制备。这些盐酸盐形式特别有用。如果最终化合物含有酸基团，可以制备阳离子盐。一4殳地母体化合物用含有适宜阳离子的过量的碱^式剂作用例如氬fU匕物，,友酸盐或醇盐。阳离子例如Na+,K+,Ca"和NH4+是目前药物学可接受盐中阳离子的例子。某些化合物形式的内盐或两性离子也可以4妄受。现在已经完全地描述了本发明，4艮显然本领域的普通4支术人员在不偏离本发明的并竒神或范围下可以对其作变4b和改进。实施例1咖啡因对冠状动脉扩张的作用(l-10mg/kg)和热加腺苷(5jug/kg,IV)在血液动力学方面变4b在清醒的狗上测定。咖啡因剂量依赖性地减少冠状动脉扩张周期，但不影响通过热加腺苦诱导的冠状动脉充血的峰值增加。咖啡因(4和10mg/kg)极大地减少了热加A，苷对平均动^K压和心率的作用。该结果表明在立即用一种A2A胨^苷受体激动剂做药理学负荷测试之前，咖啡因的使用可以减少由药物引发的冠状动月永扩张持续时间。缩写列表CBF:冠状动力永血流量MAP:平均动力永压HR:心律LVSP:左心室收缩压方法16只长期测量的重量22-30kg的雄性杂种狗用于本研究。动物实验由纽约医学院动物管理和4吏用委员会批准并遵守美国国家卫生研究院的实-验动物管理和〗吏用指南。外科操作狗用乙酰丙噢(0.3mg/kg，IM)镇l争并用戊巴比妥钠(25mg/kg,IV)麻醉。插管后，狗用室内空气动脉扩张。在第五肋间隙4吏用消毒4支术估文胸廓切开手术。Tygen导管(Cardiovascularinstruments，Wakefield,MA)插入胸部降主动月永且另一个插入左心房。在9只狗中，将一个超声流量传感器(TransonicSystem,Ithaca，NY)置于左冠状动月永回^走支附近。固态压力计(P6.5,KonisbergInstruments,Pasadena,CA)穿过顶点置于左心室中。胸腔依各层去于闭。导管和电线在皮下穿4于且穿过狗颈部后面的皮肤伸到外面。在试-验完成前狗可以从手术中恢复，且训练躺在桌子上。冠状动^jk液j;充量和血液动力学的测量通过将动^永导管连^妄到应变式传感器测量阶革殳性的动力永压力(P23ID，LDSTestandMeasurement,ValleyView,OH)。用固体压力传感器测量左心室压力。用超声流量计(T206,TransonicSystem，Ithaca,NY)从超声流量传感器测量CBF(mL/min)。两个指数用于描述热加腺苷诱导的冠状动脉扩张l)CBF的最大值增加量禾口2)CBFi曾力口2倍6勺持《卖时间(CBFi曾力口^J基纟戋CBF>2倍7Jc平的持续时间)。用PonemahSystem(Version3.30or4.20，LDSTestandMeasurement,ValleyView,OH)4寻到和分4斤户斤有的压力和;危量凄史据。用阶^殳性血压计算MAP和HR，且/人左心室收缩压计算LVdP/dtMax。实验方法在实验当天，将狗至于桌子上，在实验中狗安静躺着。导管插入腿的周围静脉中并连接输液管以在不打扰狗的情况下给药。MAP,HR和CBF稳定后开始试-验。咖啡因单独地对MAP和HR的作用，以及血浆咖啡因浓度的测定(第I部分)在组中的每只狗上进行三次实验。每次试验中，狗以2，4或10mg/kg的剂量静脉注射(超过1-3分钟)咖啡因。各只狗以随机的方式4妄受了3种剂量的咖啡因(在不同的天中)。MAP和HR连续纟己录120分4中且在纟合予咖叫一因之后在2.5,5，15,30，60，90和120分钟从动脉导管取3mL血，用于测量血浆咖啡因浓度。咖啡因对热加腺苦3秀导的冠状动脉扩张和血液动力学改变的影响(部分II)每只狗接受静脉注射5jug/kg的热加&泉苷。45分钟后，给予lmg/kg的咖啡因(静脉给药)。注射咖啡因后约45分钟，第二次注射热加&泉苦。连续地记录LVSP,LVdP/dtMax,MAP,HR和CBF。注射热力口腺普后在1,3,5，15，30，45和60分钟从左心房导管取血样。随后几天，在相同的狗上用不同剂量的咖啡因(2，4或10mg/kg)反复进4f试-验并取血才羊。在4只狗上，90分钟间隔(不取血样)给予两次剂量的热加腺苷(5jlig/kg，IV)来测定是否有热加腺苦i秀导的冠状动脉扩张的快速减敏。药物热加腺苦是由CVTherapeutics,Inc.提供的无菌原液(Lot#:803604,0.08mg/mL)，用15%丙二醇(PH7)制成并在注射前用生理盐水稀释。咖啡因从Sigma-Aldrich(St丄ouis，MO)购买，并溶于生理盐水中(10mg/mL)。统计分才斤在基线参数值和给药后指定时间点之间差异的统计学意义在Tukey，s才企测之后用One-^VayRepeatedMeasureANOVA测定。缺少和存在咖啡因对热加&,苷应答之间差异的统计学意义在Tukey，s枱r测之后用Two-WayRepeatedMeasureANOVA测定。p<0.05的结果3皮i人为是有意义的。一个基于计算才几的丰欠件包(SigmaStat2.03)用于统计分析。所有的凄t据表示为平均值土SEM。结果咖啡因单独地对MAP和HR的影响，以;Sjk浆咖啡因的浓度49以2mg/kg静脉注射咖啡因不引起MAP和HR的显著改变。4mg/kg的咖啡因注射后在2.5和5分钟引起MAP显著增加约12mmHg,HR没有显著改变。10mg/kg的咖啡因引起MAP不明显的i曾力口(在2.5、5和15分4中i曾力口5-9mmHg,p>0.05)，^f旦;主射后从30到120分钟降低HR16至24次心跳/分钟。注射咖啡因后30至120分钟血浆咖啡因浓度保持在相对窄的范围内(表l)。基于这些结果，可以得出结i仑给予咖啡因后45分钟测定咖啡因对热加l泉苷i秀导的CBF和血液动力学的改变的影响是最佳的。表l在清醒的狗身上，咖啡因(IV)对MAP和HR的影响，以及咖啡因的血浆浓度<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>MAP:平均动脉压。HR:心率。Mean±SEM,r^5(热加&泉苷水平n=6)。基线是注射咖啡因之前的值*p<0.05,与基线比4交咖啡因对热加腺香i秀导的冠状动脉扩张的影响时间对照纟且在4只狗中，静脉注射热加腺苷(5jug/kg)引起CBF显著增加。CBF最大值从基线值37±1增力口到178±17mL/min,且CBF增加2倍的持续时间是401±45秒。第二次注射热加腺苷90分钟后导致同样的冠状动脉扩张(图1)。CBF最大值从基线值35±1增加到176±6mL/min,且CBF增加2倍的持续时间是395±43秒。在CBF基线，CBF最大值或两次注射热加腺苷引起的CBF增加2倍的持续时间没有统计学意义上的差异(图1)。咖啡因对热加腺苦i秀导的冠状动脉扩张的影响在没有咖啡因时，静脉注射热加腺苷(5jug/kg)，CBF从基线值34±2增加到峰值191±7mL/min,且热加腺苷引起的CBF增加2倍的持续时间是515士71秒(n=8)。咖啡因处理之前或之后(给予l、2、4和10mg/kg后45分钟)CBF基线j直没有显著不同(图1,时间0)。在存在1、2、4和10mg/kg咖啡因时，由热加腺苦引起的CBF最大值的增加与对照(缺少咖啡因时)比没有显著减少。由热加腺苷i秀导的CBF最大值的增加在存在1、2、4和10mg/kg(戶斤有的p>0.05，图2)咖叫一因时分另'H又^f又改变2士3、-0.7±3、-16±5和-13±8%。作为对比，由热加&袈苷引起的CBF增加2倍的持续时间在所有剂量的咖啡因测试中显著减少了。在存在1、2、4和10mg/kg(戶斤有的p<0.05)(图4)咖p非因时，CBF增加2倍的持续时间比对照分别减少17±4、48±8、62±5和82±5%。51然而在存在1、2和4mg/kg咖啡因时热加1|>苷增加的CBF仍然在>2倍基线水平上保持>3分钟(图2)。热加腺苦和咖啡因的血浆浓度在没有咖啡因时，静脉注射热加腺苷(5jug/kg)引起血浆热加^>苷浓度的短暂增加，可以在约1分钟达到峰值且快速降^f氐。在1、2、4或10mg/kg时热加腺苦的药代动力学概图没有被咖啡因改变(图3)。在给予1、2、4和10mg/kg咖啡因45分钟之后紧接着二次注射热加腺苦之前(在图21中底部图形时间O)血浆咖啡因浓度分别是5±0.2,10±0.6,18±0.8和52±1.8juM。血浆咖啡因浓度乂人注射前的时间(时间0)到二次注射热加腺苷之后30分钟保持在相对稳定水平(图3，底部图形)咖啡因对热加腙^H秀导的血液动力学变4匕的影响表2显示了在给予热加腺苷之后，在缺少或存在1、2、4和10mg/kg咖啡因时，在不同时间点MAP和HR的值(没有包括峰值应答)。如表2中所示，在给予咖啡因之后45分钟后，1、2、4或10mg/kg咖啡因没有显著改变血液动力学(用于对照的基线和1、2、4禾口10mg/kg咖p非因)。表2咖啡因对在清醒狗身上由热加腺苷(5jug/kg，IV)诱导的MAP和HR变化的影响表2<table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>MAP:平均动月永压。HR:心率。Mean±SEM,n-6(咖啡因lmg/kgn=7,咖啡因2mg/kg:n=5测定MAP)。基线是注射热加腺苷之前的值。基线是注射咖啡因之后45分钟时1、2、4和10mg/kg咖啡因的<直。*p<0.05，与基线比丰交。p<0.05,与^J"照比4交。注意在2mg/kg咖啡因存在时，MAP在所有时间点的值均明显高于对照，然而，在IV注射热加腺苦之后MAP的增量变化与对照的那些没有统计学上的差别。静脉注射热加腺普(5jug/kg)引起MAP轻微地减少。在没有咖啡因时(n=9)热加&泉苷乂人基线值102士2mmHg降<氐MAP(峰值)15±2%。在存在1和2mg/kg咖啡因时，由热加&i苷引起的MAP峰值减少没有改变(分别地是从基线13±2%对13±1%)。然而，当存在4mg/kg咖啡因时，热加腺苷从基线起降低峰值MAP仅4又2±5%。当存在10mg/kg咖啡因时，热加腺苦增加MAP,^f旦是不显著，从基线起9±6%。静脉注射热加腺普(5jug/kg)引起HR增加持续8-9分钟。热加腺苷从基线值80±4次心跳/分钟(n=9)增加HR(峰值)114±14%。咖啡因在lmg/kg没有显著改变热加腺苦诱导的心动过速。峰值HR从基线增加124±12%。咖啡因在2，4或10mg/kg显著地减緩了剂量依赖式的热加腺苷诱导的心动过速。峰值HR从基线分别增加109士21%,79±20%和74±16%(所有p〈0.05，与乂于照比4交)。热加腺苷从基线值139士5mmHg(n=8)降低LVSP(峰值)9±1%。当存在1和2mg/kg咖啡因时，热加腺苷仍显著地从基线分别降低LVSP9±3%和6±2%。当存在4mg/kg咖啡因时，热加腺香不引起LVSP显著减少(乂人对照减少1±5%，p>0.05),当存在10mg/kg咖啡因时，热加&，苷显著;也增加LVSP(乂人只于照增加11±7%)。静脉注射5jug/kg热加腺苦引起LVdP/dtMax增加。热加腺苷从基线值3240±196mmHg/s增加LVdP/dtMax65±7%。咖啡因对热加腺苷诱导的LVdP/dtMax增加的影响是不稳定的。热加腺苷引起的LVdP/dtM狀的增加当存在lmg/kg咖啡因时略孩i增大。当存在2和4mg/kg咖啡因时，热加腺苷诱导的LVdP/dtMax的增加略微减小。当存在10mg/kg咖啡因时热加腺苦诱导的LVdP/dtMax的增加不改变。CBF增加的大小和冠状动3永扩张的持续时间在心月几灌注显4象方面对于准确诊断是重要的。本研究最重要的发现是咖啡因减少了冠状动脉扩张持续时间，〗旦不是对于热加腺苷应答的CBF峰值的增加。因此，A2A受体介导的冠状动脉扩张持续时间对咖啡因拮抗作用比CBF峰4直更壽文感。咖啡因是一种所有腺苷受体亚型的非特异性的和非选择性的激动剂。咖啡因对人腺苷A!,A2A,A犯和A3受体的亲和性(Ki)分另'J是12、2.4、13和80juM(Freholmetal.(1999).PharmacolRev,51:83-133)。大量的研究显示咖啡因可以减弱人和狗中由&泉苷(Smitsetal.(1990)ClinPharmacolTher,48:410画8;Kuboetal.(2004)JNuclMed,45:730-8;Lapeyreetal.(2004)JNuclCardiol,l1:506-11),由双嘧p底胺醇(Smitsetal.(1991)JNuclMed,32:l538-41;Kuboetal.(2004)JNuclMed,45:730-8;Lapeyreetal(2004)JNuclCardiol，l1:506-11)和由A2A受体激动剂，ATL國146e(Riouetal.(2002)JAmCollCardiol,40:1687-94)诱导的冠状动脉扩张。因此，咖啡因的作用能导致这些负荷试剂研究中假阴性心肌灌注显像(Smitsetal.(1991)JNuclMed,32:1538-41)。然而，一个报告表明通过测量具有冠状动脉疾病患者的血流储备分数咖啡因不改变&，苷诱导的冠状动月永充血(Aqeletal.(2004)AmJCardio1,93:343-6)。本结果第一次表明咖啡因以独特的方式减弱了热加&泉苷诱导的冠状动脉充血咖啡因以剂量依赖的方式选4奪性地减弱了热加腙_苷i秀导的冠状动^K扩张的持续时间J旦不明显改变CBF增加的最大值。l-10mg/kg剂量的咖啡因不减少血浆热加腺苷的峰值浓度，或改变热加&泉苦的药^动力学曲线。A2A受体不同的亲和性和热加腙_苦和咖啡因的药动力学曲线可能解释这种当存在咖啡因时由热加腺苦引起的冠状动脉充血减弱的独特方式。注射后立刻出现在冠状动脉循环中，热加腺苷分子可以结合大多数A2A受体，从而当存在所有剂量的咖啡因时引起CBF类似的最大值增加。注射后不久血浆热加腺苷浓度快速降低但是血浆咖啡因浓度保持相对稳定。因此，当咖啡因分子占用了更多的A2A受体时，当存在咖啡因时对热加腺普峰值应答之后CBF的增加将更快速地降^f氐，/人而缩短了由热加腺苦引起的冠状动脉扩张的持续时间。尽管这些结果表明在清醒的狗中咖啡因诱导热加腺苦诱导的冠状动脉扩张持续时间剂量依55赖式的减弱，当存在l、2和4mg/kg咖啡因时(相当于消耗l-2杯咖啡)热加腺苷增加的CBF保持在>2倍基线水平持续>3分钟。更近一些的报道给予腺香之前1小时摄入一杯8盎司一杯的咖啡没有掩盖通过单光子发射型计算机断层成像可逆性缺损研究的存在寸生或重要性(Zoghbietal.(2006)JAmCollCordiol,47:2296-302)。已经才艮道在细胞水平的实-验才莫型中A2A受体脱每丈(Anand-Srvastavaetal.(1989)Mo1CellEndocrinol，62:273-9，Ramkumaretal.(1991)MolPharmacol，40:639-47)。然而，相关的研究表明在清醒的狗身上(Trchuetal.(2003)JCardiovascPharmacol,":132-9)3次连续给1.0昭/kg热加l袈普(5-10分钟间隔)引起类似的CBF峰值增加。而且，在本研究中，在四只清醒的狗上进4亍时间对照实-验来确定是否有热加&泉苦i秀导的冠状动脉扩张的快速脱壽文。该结杲表明在CBF最大值增加或通过两次注射热加腺苷诱导的CBF增加2倍的持续时间方面没有显著差别(图1)。因此，当存在咖啡因时热加腺苷诱导的减弱的冠状动脉充血最可能是由于A2A受体被咖啡因竟争性拮抗。本研究也表明在清醒的狗中静脉注射热加腺苷引起MAP(表2)和LVSP轻微地减少，和HR(表2)和LVdP/dMax适当的增加。本研究中热加&泉苷i秀导的MAP和HR的变化与相关的研究一致(Trochuetal.(2003)JCardiovascPharmacol,":132曙9,Zhaoetal.(2003)JPharmacolExpTher，307:182-9)。这表明由热加&袈苦i秀导的MAP轻樣么地减少是由于外周血管扩张。这被由热加腺香造成总外周阻力(TPR)减少和下体血管扩张所证实(Zhaoetal.(2003)JPharmacolExpTher,307:182-9)。咖啡因在人体中以剂量依赖方式减弱双嘧哌胺醇诱导的血压增加(Smitsetal.(1991)ClinPharmacolTher,50:529-37)。本研究进一步i正实在清醒的狗中咖啡因引起剂量依赖性的减弱一种新型^_苷A2A受体激动剂-热加腺苷诱导的低血压。据才艮道在人体中腺苷可以增力口交感4申经活性，乂人而引起快速脱每文(Biaggionietal.(1991)Circulation，83:1668-75)。本结果表明静脉注射热加腺普在清醒的狗中引起显著的快速脱壽丈，且与相关的研究一致(Trochuetal.(2003)JCardiovascPharmacol，41:132画9,Zhaoetal.(2003)JPharmacolExpTher,307:182-9)。更重要i也，一个最近的研究表明在清醒的小鼠中热加腺普诱导的快速脱敏是由交感神经兴奋介导的(Dhallaetal.(2006)JPharmacolExpTher，316:695-702),其中热加&泉苷介导的快速脱敏用六甲铵(一种神经节阻断剂)消除。本研究表明在清醒的狗中咖啡因以剂量依赖的方式减弱了热加A泉苦i秀导的快速脱敏。然而，咖啡因减弱热加腺苦诱导的快速M4文的机制仍需要确定。总之，上述实施例的结果表明l-10mg/kg剂量的静脉注射的咖啡因(1)当咖啡因的血浆浓度高至52士2(iM时，在45分钟时不改变CBF基线和血液动力学，(2)没有显著减少热加腺苷诱导的CBF的峰值增加；(3)在热加腺苷诱导的冠状动脉扩张的持续时间内引起剂量依赖性的减少；且(4)减弱热加腺苦诱导的静脉窦快速脱敏和低血压。实施例2目的57首要的目的是评价200mg口服剂量的咖啡因对热加腺苷诱导的心月几血液流量(MBF)增加的作用，才聂取咖啡因后约2小时测量。第二个目的包^舌如下评^介在之前有和无咖啡因时，热加^^香-"i秀导的心4聿(HR)的反应。评价热加腺苦-诱导的MBF增加与HR改变之间的关系，以及是否是由口月良咖啡因改变的。"i平^f介在之前有和无咖啡因时，热加&泉香-"i秀导的血压(BP)的反应。评估在之前有和无咖啡因时，热加&泉香的安全性和耐受性。评估之前咖啡因对热加腺苷引起的MBF反应的影响在男女志愿者之间是否不同方法学这是一个在正常的受试者中随4几地4吏用或不4吏用咖啡因，双盲，交叉的热加腺苷的研究。给予热加腺苷后(单次400jug静脉施药(IV)剂量，给予IO秒钟后，随后用5mL盐水冲洗)且随后在2天研究中的每一天服用200mg剂量的咖啡因或安慰剂后进行静息和负荷正电子发射型断层显像(PET)扫描。在PET扫描中用150水作为放射性同位素。在施药的日子之间有l-14天的洗脱期。研究给予药物之后至120分钟收集血液样品和安全性测量。受试者数量(计划的和分析的)本研究设计召集52名受试者(26个以各自交叉的顺序)从而估计使40个受试者完成本研究。有45个受试者应召且随机地43个给予热加腺普的受试者中41个受试者完成本研究，40个受试者可作功效评估，且两个受试者4是前中止。i貪断和纳入的主要标准提供签字形式的同意书的健康成年男性或女性(>18岁年龄)，且是非吸烟者和经常々大用咖啡(至少每天1杯)的人在本研究中可以纳入。应召的受试者在起始没有临床相关的身体症状或心电图(ECG)症状。在每天研究之前24小时内他们也被要求禁绝摄入咖啡因或其它甲基黄噤呤，且在基线评估之前4小时内禁绝除了水所有的食物和饮料，直到采取最终的血样为止(负荷PET扫描后5分钟)。可能怀孕的女性受试者必须具有负基线怀孕测试且在给予之前和进行本研究的1周内已使用可接受的节育方法达3个月。在本研究中如果受试者有任何需要继续治疗的疾病是不适合招募的。有酗酒或吸毒历史，或已知或怀^^支气管狭窄和支气管痉挛肺部疾病，或已知对茶石咸或氨茶石咸有过敏性历史的人员不允许招募。测试的产品，给药的剂量和方式，批号开放试验研究的药物以无菌原液在一次性使用各自含有5mL热加腺苦(0.08mg/mL)小瓶装提供。通过静脉导管在超过约10秒钟以快速给药的方式给予400|ug热加腺苷，随后立刻用5mL盐水冲洗。热加腺苷(研究用药物)具有如下CVT批号803604。持续期间在各自的2天研究中，受试者得到一次性剂量的热加腺苷，以快速(IO秒钟)5mL静脉给药，随后用5mL盐水沖洗。给药之间有1-14天的洗脱期。参考治疗，给药的剂量和方式，批号在热加腺苦之前约105分钟口服给予200mg的咖啡因或安慰剂胶嚢。咖啡因胶嚢的CVT追踪号是1341(Leg3)。这些胶嚢含有Bristol-MyersSquibb(NoDoz)的货号405542的咖啡因片剂。安慰剂胶嚢CVT追踪号是1341(Leg2).评价标准功效主要的功效测量是冠状动脉血流储备(CFR)的对数，CFR是热加腺苷给药后负荷MBF与静息MBF的比率。测量血浆咖啡因，茶碱，和热加腺苷的浓度，用于探索性的分析。安全安全性测量包括不良事件(AE),严重不良事件，生命体征(HR和BP),ECG，合并用药，和耐受性问巻调查。乂人4妄受单剂量热加腺苷受试者可得到包括在统计汇总中的所有数据。主要的功效分析是测试咖啡因是否在给予热加腺苷之后降低CFR至少10y。，使用顺序，受试者中的顺序，持续时间和治疗方法这些项目用于差异分析(ANOVA)。对治疗平均值(咖啡因-安慰剂，对数值)差异的95%和90%可信区间的限定用于指数化得到中位数原始值的比率的CIs值。如果后者90%CI的下限超过0.9,则它可60以95%的可信度地i兌明之前给予的咖啡因减少CFR至少10%。i亥凄史才居也用Wilcoxon，srank-sum须'K式分才斤。在男性和女性受试者中比较咖啡因的效果。初步的药代动力学分才斤包括咖啡因对HR和BP和对MBF和HR/BP之间关系的影响，以及CFR和血浆咖啡因浓度之间的关系的影响。给予热加腺苷之后AE出现或恶化将^皮归为严重的，药物研究的关系，和之前咖啡因的状态。生命体征(HR，收缩和舒张BP，和计算的平均动脉压)在各自的时间点汇总，且乂人基线的变化值用于计算；测定平均值(咖啡因-安慰剂)差异的CIs值。研究咖啡因和茶石咸血浆浓度与HR和BP之间的关系。当频率或传导出现不正常时，将出现ECG间期和ECG间期相对基线值的变化。总结相应的药物-使用方法。耐受性问巻调查表反々责将用Wilcoxenranksumtest("你感觉如4可，，问题)和4青确的Cochran-Mantel-Haenszeltest(第二天单独的问题"这个测试与第一个测试比怎么样")分析。功效结果安慰剂组(n=40)CFR士SE的对数是1.03±0.06且咖啡因组(n=40)CFR的对数是0.95±0.06。安慰剂组的CFR(负荷/静息)是2.97士0.16,咖叫卄因纟且的是2.75士0.16。然而，在本研究中测i式的CFR;殳有变4匕，本研究没有4非除也没有建立热加&泉苷和咖啡因在CFR的乂于ft上明显的相互作用。CFR的对数(咖啡因相对安慰剂的差异)95%和90%可信区间指数化的上限和下限分别是1.08与0.78和1.06与0.80。因为该下限4氐于0.9,4旦上限>1,本研究不能建立或排除一种相互作用。然而，CFR改变不>20%具有95%的可4言度。不同性别之间咖啡因与热加腺苷在CFR上没有明显的相互作用。安全性结果4壬何时候出现AE按照受试者的百分lt归类如下心脏病25/43(58%)，呼吸性，胸部和纟从隔疾病25/43(58%)，神经系统疾病18/43(42%),血管疾病13/43(30%)，骨駱肌和结締组织疾病12/43(28%)，全身性紊乱和给药部位疾病11/43(26%)，肠胃疾病2/43(5%)，和耳和迷i各失调疾病1/43(2%)。最高频率出现的AE是呼吸困难24/43(56%),心悸21/43(49%),脸红13/43(30%),头痛12/43(28%),肢体沉重12/27(28%)和感觉异常8/43(19%)。40%(17/43)的受试者具有至少一种轻樣i的最严重的AE,49%(21/43)中等，和9%(4/43)严重。95%的受试者(41/43)具有至少一种祐j人为可能相关的AE且2%(1/43)的患者具有至少一种^^人为可能与热加&泉苷的治疗相关的AE。热加&泉苷"i秀导的头痛严重性^皮咖啡因减弱(p=0.012)。没有死亡或SAE的才艮告。咖啡因减弱了热加腺苦引起的HR增力卩(p<0.001)。当存在热加&泉香时，咖啡因只于收缩或舒张血压没有影响。热加^苦给药后，当用ECG分析测量时，一个受试者开始发展为一度房室传导阻滞，且一个受试者开始具有QTc延长(>500msecJL>60msec变4匕)，这;殳有作为AE才艮告。根据耐受性问巻调查，在用咖啡因测试期间受试者感觉更舒适(pO.OOl),且相比于安慰剂测试后咖啡因测试后感觉更好pO扁)。图5。然而本研究中才企测的CFR没有变4匕，本研究没有4非除也没有建立热加腺苦与咖啡因在CFR的对数上明显的相互作用。指数化CFR的对数的95%和90%可信区间的上限和下限(咖啡因与安慰剂6勺差异)分另廿是1.08禾口0.78和1.06和0.80。因为本下限低于0.9,但上限>1,本研究不能建立或排除相互作用。然而，CFR变化不》20。/。具有95。/。的可信度。不同性别在CFR上咖啡因与热加&泉普没有明显相互作用。安慰剂和咖啡因组之间AE整体发生率没有差别，然而，咖啡因减弱AE的严重性。咖啡因减弱了热加&泉苷i秀导的头痛严重性。6权利要求1.一种药物组合物，包括至少50mg咖啡因，至少10μg的至少一种A2A受体部分激动剂和至少一种药物赋形剂。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述A2A受体部分激动剂的量在约10至约600jig的范围内。3.才艮据权利要求1所述的药物组合物，其中所述咖啡因的量在约50mg至约1000mg的范围内。4.4艮据^又利要求1所述的药物组合物，其中所述咖啡因的量在约100mg至约500mg的范围内。5.才艮据4又利要求1所述的药物组合物，其中所述咖啡因的量在约200mg至约400mg的范围内。6.才艮据一又利要求1所述的药物组合物，其中所述A2a受体部分激动剂选自由CVT-3033、热加&泉苷和它们的组合组成的组。7.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述A2A受体部分激动剂是热加&,香。8.—种药物纟且合物，包4舌约200mg至约400mg的咖啡因，约10jug至约600jug的热加&，苦和至少一种药物贝武形剂。9.一种在血管扩张剂诱导的哺乳动物心肌负荷灌注显像期间增加患者耐受性的方法，包括-纟合予哺乳动物治疗有右爻量的咖啡因和至少10jug的至少一种a2a受体部分激动剂。10.根据权利要求9所述的方法，其中所述治疗有效量的咖啡因在给予所述至少一种A2A受体部分激动剂之前给予。11.才艮据4又利要求10所述的方法，其中所述治疗有效量的咖啡因在纟合予所述至少一种A2A受体部分激动剂之前不超过120分钟给予。12.才艮据斥又利要求IO所述的方法，其中所述治疗有效量的咖啡因在给予所述至少一种A2A受体部分激动剂之前不超过30分钟给予。13.根据权利要求9所述的方法，其中所述治疗有效量的咖啡因与所述至少一种A2A受体部分激动剂同时给予。14.根据权利要求9所述的方法，其中所述治疗有效量的咖啡因和所述至少一种A2A受体部分激动剂作为一种药物组合物给予。15.根据权利要求9所述的方法，其中所述A2A受体部分激动剂的用量在约10至约600jug的范围内。16.才艮据权利要求15所述的方法，其中所述A2A受体部分激动剂一次给予。17.才艮据权利要求15所述的方法，其中所述A2A受体部分激动剂通过静脉推注给药。18.根据权利要求15所述的方法，其中所述A2A受体部分激动剂在少于约IO秒内给予。19.根据权利要求9所述的方法，其中所述A2A受体部分激动剂的用量大于约100jug。20.根据权利要求9所述的方法，其中所述A2A受体部分激动剂的用量不大于500jug。21.才艮据权利要求9所述的方法，其中所述A2A受体部分激动剂的用量在约100jug至约500jug的范围内。22.根据权利要求9所述的方法，其中所述A2A受体部分激动剂选自由CVT-3033、热加&泉苷和它们的组合组成的组。23.根据权利要求9所述的方法，其中所述A2A受体部分激动剂是热加&泉苷。24.才艮据4又利要求9所述的方法，其中所述哺乳动物是人。25.—种在血管扩张剂诱导人心肌负荷灌注显像期间增加患者耐受性的方法，包括^合予约50mg至约1000mg的咖啡因，一种放射性核素和用量在约10至约600ng的一种A2A部分受体激动剂，其中在给予力文射性核素和A2A受体部分激动剂之后4全测心肌血流量不足的区域。26.根据权利要求25所述的方法，其中从给予所述A2A受体部分激动剂开始在约1分钟内开始心月几^r测。27.才艮据片又利要求25所述的方法，其中给予所述A2A受体部分激动剂引起冠状动脉血液流量增加至少2.5倍。28.根据权利要求27所述的方法，其中从给予所述Am受体部分激动剂起约1分钟内实现冠状动脉血流量增加至少2.5倍。29.4艮据4又利要求25所述的方法，其中所述力丈射性核素和所述A2A受体部分激动剂分开给药。30.4艮据4又利要求25所述的方法，其中所述i文射性核素和所述A2A受体部分激动剂同时给药。31.根据权利要求25所述的方法，其中所述咖啡因和所述Am受体部分激动剂分开纟会药。32.根据权利要求31所述的方法，其中在给予所述A2A受体部分激动剂之前不超过120分钟给予所述咖啡因。33.—种在血管扩张剂诱导人心月几负荷灌注显^象期间增加患者耐受性的方法，包括单次静脉推注给予人约50mg至约1000mg的咖啡因和约10至约600/ag的热力口&泉香。34.根据权利要求33所述的方法，其中所述热加腺苦的用量在约100至约500/ag的范围内。35.根据权利要求33所述的方法，其中所述咖啡因的用量在约100mg至约500mg的范围内。全文摘要本申请披露了在心肌显像期间用于增加患者耐受性的方法和组合物，包括给予进行心肌显像的哺乳动物多次咖啡因和一种或多种腺苷A_2A受体激动剂。文档编号A61K31/7076GK101511366SQ200780031995公开日2009年8月19日申请日期2007年8月31日优先权日2006年9月1日发明者刘晓悌,布伦特·布莱克本,路易斯·贝拉尔迪内利申请人:Cv医药有限公司