专利名称：一种心肌显像剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及心肌显像剂，更具体地说是一种新的有机锝络合物心肌显像剂。+络合物已广泛地用作心肌显像剂，但仍存在肝本底高的缺陷，使心尖部分的显影受到肝影的影响(J.Nucl.Med.,1989,30∶301-311；Nucl.Biol.,1984,11∶225-2a4)。
本发明的目的是提出一种比已有的心肌显像剂在心肌中浓集且其心/肝摄取比有所提高的一种新的有机锝络合物心肌显像剂。
本发明的心肌显像剂为新的有机锝络合物[99mTc(CO)3(MIBI)x(OH2O)3-x]+，式中MIBI为六甲基氧基异丁基异腈，X=1-3本发明的心肌显像剂的制备方法(1)合成有机锝的水溶性阳离子[99mTc(CO)3(OH2)3]+先将10-30mg硼氢化钠、10-20mg碳酸钠和10-20mg酒石酸钾钠装入一个25ml的圆底小烧瓶中，密封后通入一氧化碳气体10-20min，将瓶中空气排净，然后用注射器加入1ml的高锝酸钠淋洗液(最高活度可达3×1010贝克(Bq)和1ml pH值为10-12的缓冲溶液，在60-80℃的条件下反应10-40min，并在整个反应过程中，不断地向溶液中通入一氧化碳气体，待反应结束后，将溶液冷却至室温，向其中加入PBS(0.05-0.3mol/L氯化钠和0.01-0.2mol/L磷酸盐混合物)缓冲溶液调节PH值至6-8。
(2)制备心肌显像剂即正一价的三羰基锝络合物[99mTc(MIBI)x、(OH2)a-x]+将1-2mg冻干的MIBI及添加剂50-100ug的L-半胱胺酸、10-20mg的甘露醇和10-20mg的葡萄糖直接加入到步骤(1)制得的[99mTc(CO)3(OH2)3]+中，在80-100℃下反应20-45min，即得到所需的产物。
所述的有机锝的水溶性离子[99mTc(CO)a(OH2)a]+，在水和空气中均比较稳定，而且水配体很容易被其它络合能力较强的配体所取代，这就使得羰基络合物有可能作为放射性药物应用于核医学中。有关[99mTc(CO)3(OH2)3]+的络合物在下列文献中已有介绍Coordination ChemistryReviews,1999,190-192:901-919；Nature Biotechnology,199,17:897-901。
本发明的心肌显像剂的优点本发明的心肌显像剂与现有显像剂相比具有心肌摄取快，肺清除快，肝本底低的优点，可获得清晰的心肌显像而不受肝影的影响。
下面通过具体的实例进一步说明本发明的特点实例1本实例是制取本发明的心肌显像剂。
合成[99mTc(CO)3(OH2)3]+先将1Omg硼氢化钠、10mg碳酸钠、15mg酒石酸钾钠装入一个25ml的圆底烧瓶中，密封后通入一氧化碳气体l0分钟，将瓶中空气排净，然后用注射器加入1ml的高锝酸钠淋洗液(最高活度可达30GBq)和1ml pH值为10.8的缓冲溶液，在75℃的条件下反应25分钟，并在整个反应过程中，不断向溶液中通入一氧化碳气体，待反应结束后，将溶液冷却至室温，向其中加入PBS(0.1mol/L NaCl/0.05mol/L磷酸盐)缓冲溶液调节pH值至7，得到[99mTc(CO)3(OH2)3]+；接着，制备主要含[99mTc(CO)3(MIBI)3]+的产物。将1mg冻干的MIBI及75μg的L-半胱胺酸、10mg的甘露醇和10mg的葡萄糖直接加入至[99mTc(CO)3(OH2)3]+中，在90℃下反应35分钟，得到所需产物。反应产物用薄层色谱层析体系进行分析，固定相为聚酰胺薄片，所用展开剂如表1所示，两种产物的放射化学产率均可达85％。
实例2本实例为[99mTc(CO)3(OH2)3]+和实例1制备的[99mTc(CO)3(MIBI)3]+在昆明小鼠体内的生物分布结果及其与[99mTc(MIBI)6]+的比较。
将制得的[99mTc(CO)3(OH2)3]+和[99mTc(CO)3(MIBI)3]+分别注入昆明小鼠的尾静脉，每个时段用三只小鼠进行实例，注射液活度为925KBq，然后测量各个脏器组织在注射后5、15、30、60min时的放射性，结果以每克组织的放射性摄取率表示。+(放射化学产率为85％)在各种组织内无特异浓集，但60分钟内的放射性滞留好。[99mTc(CO)3(MIBI)3]+(放射化学产率为85％)在小鼠的心脏中有明显浓集，且放射性保留好，而在肝中的浓度却比较低，上述两种标记产物在小鼠体内的分布结果列于表2、3中。表中“％ID/g”为每克组织占注射的总放射性的百分率即每克组织的放射性摄取率，ID为Imjected dose。
同[99mTc(MIBI)6]+相比，[99mTc(CO)3(MIBI)3]+在小鼠体内具有较高的心/肝比，以及与[99mTc(MIBI)6]+相当的心/血比，它们的心脏与其邻近组织的放射性摄取比值列于表4、5中。
实例3本实例为[99mTc(CO)3(MIBI)3]+狗的药理实验研究及其与[99mTc(MIBI)6]+的比较。
使用TOSHIBA GCA 7200A双探头SPECT，低能平行孔通用准直器，在对狗进行静脉注射后(注射剂量5.55×08贝克)，立即动态照相至120min，采集心、肝、肺、肾时间-放射性曲线，计算靶/非靶放射性比；分别在不同时间进行全身显像，分析显像剂的体内生物分布；分别在不同时间采集静脉血样，分析血药清除动力学；不同时间分别进行平面心肌显像和120min心肌断层显像。结果表明狗的血药清除曲线符合一次静脉给药的药代动力二次模型，T(α)1/2=1.33±0.12min，T(β)1/2=102.33±25.58min，CL=401.33±73.51ml/h。心、肝、肺、肾时间-放射性曲线显示[99mTc(CO)3(MIBI)3]+肝曲线幅度低于心肌曲线，而[99mTc(MIBI)6]+肝曲线高于心肌曲线。[99mTc(CO)3(MIBI)3]+的体内生物分布、靶/非靶摄取比及与[99mTc(MIBI)8]+的参数比较列于表6-9中。心肌平面和断层显像显示静脉注射[99mTc(CO)3(MIBI)3]+后10-120min均可获得清晰的心肌显像，不受肝影的影响，肝内放射性明显低于[99mTc(MIBI)6]+。[99mTc(CO)3(MIBI)3]+具有心肌摄取快，肺清除快和肝本底低的优点，是一种新的较[99mTc(MIBI)6]+更好的心肌灌注显像剂。
表1薄层色谱层析所用展开剂及产物的R5值
表2[99mTc(CO)3(OH2)3]+在小鼠体内的生物分布(％ID/g，平均值±标准偏差，n=3)
表3正一价[99mTc(CO)3(MIBI)3]+络合物在小鼠体内的生物分布(％ID/g，平均值±标准偏差，n=3)
表4[99mTc(CO)3(MIBI)3]+的靶/非靶摄取比值
表5[99mTc(MIBI)6]+的靶/非靶摄取比值
表6[99mTc(CO)3(MIBI)3]+在狗体内的生物分布(％ID/g,平均值±标准偏差，n=3)
表7[99mTc(MIBI)6]+在狗体内的生物分布(％ID/g，平均值±标准偏差，n=1)
表8[99mTc(CO)3(MIBI)3]+靶/非靶摄取比值(平均值±标准偏差，n=3)
表9[99mTc(MIBI)6]+靶/非靶摄取比值(n=1)
权利要求
1．一种心肌显像剂，其特征在于它是正一价的三羰基锝络合物[99mTc(CO)3(MIBI)x(OH2)3-x]+，式中MIBI为六甲基氧基异丁基异腈，X=1-3。
2．权利要求1所述的心肌显像剂制备方法包括以下步骤(1)合成[99mTc(CO)3(OH2)3]+将10-30mg硼氢化钠、10-20mg碳酸钠和10-20mg酒石酸钾钠装入25m1的圆底小烧瓶中，密封后通入一氧化碳气体10-20min，将瓶中空气排净，然后注入1m1的高锝酸钠淋洗液和1mlpH值10-12的缓冲溶液，在60-80℃下反应10-40min，并在整个反应过程中不断向溶液中通入一氧化碳气体，待反应结束后，将溶液冷却至室温，向其中加入0.05-0.3mol/L NaCl和0.01-0.2mol/L磷酸盐混合物缓冲溶液，调节pH值至6-8，即得到[99mTc(CO)3(OH2)3]+，所述的高锝酸钠淋洗液最高活度为3×1010贝克。(2)制备[99mTc(CO)3(MIBI)x(OH2)3-x]+心肌显像剂将冻干的MIBI及添加剂50-1O0μgL-半胱胺酸、10-20mg的甘露醇和10-20mg葡萄糖直接加入到步骤(1)制得的[99m(CO)3(OH2)3]+中，在80-100℃下反应20-45min,即得到所需的产物。
全文摘要
本发明是一种心肌显像剂及其制备方法,其特点是先合成有机锝的水溶性离子[
文档编号A61K51/04GK1322575SQ0111546
公开日2001年11月21日 申请日期2001年4月27日 优先权日2001年4月27日
发明者刘伯里, 蒋燕 申请人:北京师范大学