使用l-鸟氨酸苯乙酸盐治疗门静脉高压和恢复肝功能的制作方法

使用l-鸟氨酸苯乙酸盐治疗门静脉高压和恢复肝功能的制作方法
【专利摘要】本文公开了使用L-鸟氨酸苯乙酸盐治疗和/或预防门静脉高压和/或恢复肝功能的方法。
【专利说明】使用L-鸟氨酸苯乙酸盐治疗门静脉高压和恢复肝功能
[0001] 本申请是2010年6月8日提交的申请号为PCT/US2010/037838、发明名称为"使 用L-鸟氨酸苯乙酸盐治疗门静脉高压和恢复肝功能"的国际申请的分案申请，所述国际申 请于2012年2月8日进入中国国家阶段，其申请号为201080035200. 0。
[0002] 相关专利申请的夺叉引用
[0003] 本申请要求享有2009年6月8日提交的美国临时专利申请61/185, 158、2009年9 月9日提交的美国临时专利申请61/240, 748和2010年1月19日提交的美国临时专利申 请61/296, 377的权益。每个这些相关申请的内容都以引用的方式全文纳入本文。

【技术领域】
[0004] 本发明涉及药物化学、生物化学和医药领域。一方面涉及使用与苯乙酸盐 (phenylacetate)和苯丁酸盐（phenylbutyrate)结合的L-鸟氨酸的至少一种治疗和/或 预防门静脉高压。另一方面涉及使用与苯乙酸盐和苯丁酸盐结合的L-鸟氨酸的至少一种 恢复肝功能。

【背景技术】
[0005] 门静脉高压是门静脉和它的支脉中血压升高。它是能够在肝病（例如肝硬变和肝 纤维化）患者中出现的病症。门静脉高压还可能由肝脏瘢痕形成、血栓或门静脉阻塞引起。
[0006] 门静脉高压的各种预防、治疗和控制方法目前是可用的，取决于症状的严重程度。 需要用于治疗上述病症的其他方法。


【发明内容】

[0007] -些实施方案公开了治疗受试者门静脉高压的方法，包括给予所述受试者与苯乙 酸盐和苯丁酸盐的至少一种结合的L-鸟氨酸，从而降低门静脉高压。
[0008] -些实施方案公开了推迟或降低受试者门静脉高压发生的可能性的方法，包括给 予所述受试者与苯乙酸盐和苯丁酸盐的至少一种结合的L-鸟氨酸，从而推迟门静脉高压 发生。
[0009] -些实施方案公开了恢复肝功能差的受试者的肝功能的方法，包括给予所述受试 者与苯乙酸盐和苯丁酸盐的至少一种结合的L-鸟氨酸，从而改善肝功能。
[0010] 一些实施方案公开了治疗患有门静脉高压的受试者的静脉曲张破裂出血的方法， 包括给予所述受试者与苯乙酸盐和苯丁酸盐的至少一种结合的L-鸟氨酸，从而减少所述 静脉曲张破裂出血。
[0011] 一些实施方案公开了治疗患有门静脉高压的受试者中的腹水的方法，包括给予所 述受试者与苯乙酸盐和苯丁酸盐的至少一种结合的L-鸟氨酸，从而减少腹水。
[0012] 一些实施方案公开了防止有急性肝衰竭的患者中的脑损伤的方法，所述方法包括 鉴别患有急性肝衰竭的患者并且给予所述患者与苯乙酸盐和苯丁酸盐的至少一种结合的 L-鸟氨酸，从而减少所述患者出现脑损伤的可能性。在一些实施方案中，所述给予在所述 鉴别之后立即进行。一些实施方案还包括治疗所述急性肝衰竭。在一些实施方案中，所述 治疗包括肝移植。一些实施方案还包括治疗由急性肝衰竭引起的并发症。在一些实施方案 中，所述并发症包括静脉曲张破裂出血。
[0013] 在一些实施方案中，所述受试者患有门静脉高压。在一些实施方案中，患有门静脉 高压的所述患者还患有肝疾病，例如肝硬变。在一些实施方案中，所述受试者患有肝疾病。 在一些实施方案中，所述患有肝疾病的受试者还患有门静脉高压。在一些实施方案中，所述 肝疾病是慢性肝疾病（例如，肝硬变）或急性肝衰竭。在一些实施方案中，所述门静脉高压 的治疗是通过减少受试者中的促炎细胞因子来实现的。在一些实施方案中，所述门静脉高 压的治疗是通过增加内皮型一氧化氮合成酶的活性来实现的。在一些实施方案中，L-鸟氨 酸和苯乙酸盐是以L-鸟氨酸苯基乙酸盐（L-〇rnithine phenyl acetate)给予。在一些实 施方案中，将分开的L-鸟氨酸的可药用盐以及苯乙酸盐和苯丁酸盐的至少一种给予所述 受试者。在一些实施方案中，L-鸟氨酸以游离单氨基酸或其可药用盐的形式给予。在一些 实施方案中，苯乙酸盐和苯丁酸盐的至少一种是以苯乙酸钠或苯丁酸钠给予。在一些实施 方案中，给予是口服、静脉内、腹膜内、胃内或血管内给药。在一些实施方案中，改善肝功能 会降低门静脉高压。在一些实施方案中，改善肝功能包括增加肝灌流。在一些实施方案中， 给予的L-鸟氨酸和苯乙酸盐或苯丁酸盐的剂量是20g至40g。

【专利附图】

【附图说明】
[0014] 图1A-D.血浆和TNF-α表达：显示了与假手术对照相比，A)在胆管结扎（BDL)大 鼠中血浆TNF- α显著增加Γ ρ < 0. 05)，其被给予脂多糖（LPS)显著地扩大（##ρ < 0. 01)， 并被给予L-鸟氨酸、苯乙酸盐（OP)处理改善；Β)在BDL大鼠中脑TNF-α显著增加Γ ρ < 0. 05)，其被给予LPS显著地扩大（#ρ < 0. 05)，并且被给予OP处理改善（$ρ < 0. 05) ;C) 给予LPS扩大BDL大鼠中血浆IL-6几近显著的增加（##p < 0. 01);和D)尽管经BDL和OP 处理介入的IL-6脑浓度有类似的趋势，但不能达到显著。
[0015] 图2A-B.脑iNOS和NFk B表达：显示了与假手术对照相比，A)在BDL大鼠中脑 iNOS蛋白表达显著增加< 0.01)，其被给予OP改善（$p < 0.01);和B)在BDL大 鼠中NF κ B显著增加Γ * * p < 0. 05)，其也被给予OP改善（$$$p < 0. 01)。在OP处理动物 中，这与动脉和脑TNF a、ILlb和IL-6的显著减少有关。
[0016] 图3Α-Β.血浆和脑TNF- α水平：显示了与假手术对照相比，Α)在BDL大鼠中血浆 TNF-α水平显著升高，其可被给予OP逆转；和Β)在BDL大鼠中血浆TNF-α水平显著升高， 其也可被给予OP逆转。
[0017] 图4A-C. eNOS活性和蛋白质表达以及iNOS蛋白质表达：显示了与假手术对照相 t匕，A)在BDL大鼠中eNOS活性显著降低，其可被给予OP逆转；B)在BDL大鼠中eNOS蛋白 质表达增加；和C)在BDL大鼠中iNOS蛋白质表达显著增加。
[0018] 图5A-C.血浆ADMA和脑窖蛋白-1蛋白质表达：显示了与假手术对照相比，A)在 BDL大鼠血浆中血浆ADMA显著增加，其在给予OP之后非显著地降低；B)在BDL脑匀浆物中 血浆ADMA显著增加，其在给予OP之后显著地降低；和C)在BDL大鼠中脑窖蛋白-1蛋白质 表达显著增加，其可被给予OP逆转。
[0019] 图6A-C.脑DDAH-I和DDAH-2蛋白质表达和活性：显示了与假手术对照相比，A)在 BDL大鼠中脑DDAH-I蛋白质表达显著增加，其可被给予OP逆转；B)在BDL大鼠中DDAH-2 蛋白质表达显著增加，其可被给予OP逆转；和C)在BDL大鼠脑中DDAH活性显著增加，其可 被给予OP逆转。
[0020] 图7A-F. eNOS活性和蛋白质表达，DDAH-1、NFk -B、肝窖蛋白-1的蛋白质表达和 门静脉压力：显示了与假手术对照相比，A)在BDL大鼠中eNOS活性显著降低，其可被给予 OP逆转；B)在BDL大鼠中eNOS蛋白质表达显著升高，可也可被给予OP逆转；C)在BDL大 鼠中DDAH-I蛋白质表达显著增加，其可被给予OP逆转；D)在BDL大鼠中NF κ -B蛋白表达 显著增加，并且所述增加可被给予OP显著减少；E)在BDL大鼠中窖蛋白-1蛋白质表达显 著增加，并且所述增加被给予OP显著减少；和F)在BDL大鼠中门静脉压力显著增加，并且 给予OP导致了门静脉压力降低30 %。

【具体实施方式】
[0021] 定义
[0022] 本文使用的"受试者"是指作为治疗、观察或实验对象的动物。"动物"包括冷血和 恒温脊椎动物和无脊椎动物，例如鱼、贝类、爬行动物，尤其是哺乳动物。"哺乳动物"包括但 不限于小鼠、大鼠、兔、豚鼠、狗、猫、绵羊、山羊、牛、马、灵长类，例如猴、黑猩猩和猿，尤其是 人。
[0023] 本文使用的"患者"是指由医学专业人员，例如医生（S卩，对抗治疗法医学的医生 或骨病医学的医生）或兽医学医生治疗，以试图治愈或者至少改善具体疾病或病症的效应 或者防止疾病或病症在最初位置发生的受试者。
[0024] 本文使用的"给药"或"给予（administration或administering) "是指给予脊椎 动物药用活性成分剂量的方法。
[0025] 本文使用的"剂量"是指给予患者的治疗剂的量。
[0026] 本文使用的"每日剂量"是指一天中给予患者的治疗剂的总量。
[0027] 本文使用的"治疗剂"是指可有效治疗疾病或病症的物质。
[0028] 本文使用的"治疗有效量"或"药用有效量"是指具有治疗作用的治疗剂的量。可 用于治疗的药用活性成分的剂量是治疗有效量。因此，本文使用的治疗有效量是指由临床 试验结果和/或模型动物研究判断的产生所需治疗效果的治疗剂的量。
[0029] 本文使用的"治疗效果"在一定程度上消除疾病或病症的一种或多种症状。例如， 从受试者表达的主观不适的减少（例如，自给药患者问卷中记录的不适减少）可观察到治 疗效果。
[0030] MM
[0031] BDL=胆管结扎；
[0032] OP=鸟氨酸、苯乙酸盐；
[0033] LPS=脂多糖。
[0034] iNOS =诱导型一氧化氮合成酶
[0035] eNOS =内皮型一氧化氮合成酶
[0036] 门静脒高压
[0037] 门静脉高压是门静脉（将血液从消化器官携带至肝脏的静脉）中压力增加。门静 脉高压的主要症状和并发症包括但不限于由于静脉曲张自发破裂和出血引起的胃肠出血 (例如黑色柏油样大便或血便）或者吐血；腹水，例如，液体在腹部积累；脑病，例如由肝功 能差和血液从肝脏流走引起的意识错乱和健忘；以及血小板水平降低或白细胞计数降低。
[0038] 门静脉高压可以是潜在病症（例如，肝疾病）的症状或结果，因此受试者可能具有 与一种或多种病症相关的门静脉高压。在一些实施方案中，所述门静脉高压与肝疾病相关。
[0039] 肝疾病的非限制性实例包括肝内胆汁郁积（alagille综合征，胆汁性肝硬变）、 脂肪肝（酒精性脂肪肝，雷耶综合征）、肝静脉血栓形成、肝豆状核变性、肝肿大、肝脓肿 (阿米巴肝脓肿）、肝硬变（酒精性、胆汁性和实验性）、酒精性肝疾病（脂肪肝、肝炎、肝 硬变）、寄生（肝棘球蚴病、片形吸虫病、阿米巴肝脓肿）、黄疸（溶血性、肝细胞性和胆汁 郁积性）、胆汁郁积、门静脉高压、肝脏膨大、腹水、肝炎（酒精性肝炎、动物性肝炎（animal hepatitis)、慢性肝炎（自身免疫性、乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎、药物诱导性）、中毒性 肝炎、病毒性人肝炎（甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎、戊型肝炎）、威尔逊病、肉 芽肿性肝炎（granulomatous hepatitis)、继发性胆汁性肝硬变、肝性脑病、血管曲张、原发 性胆汁性肝硬变、原发性硬化性胆管炎、肝细胞腺瘤、血管瘤、胆结石、肝衰竭（肝性脑病、 急性肝衰竭）和肝脏瘤（血管肌脂肪瘤、興化肝转移瘤（calcified liver metastases)、 胆囊肝转移瘤（cystic liver metastases)、上皮瘤、纤维板层样肝癌（fibrolamellar hepatocarcinoma)、灶性结节性增生、肝腺瘤、肝胆管囊腺瘤、肝胚细胞瘤、肝细胞癌、肝癌 (hepatoma)、肝脏癌症（liver cancer)、肝血管内皮瘤、间充质错构瘤、肝脏间充质瘤、结节 性再生性增生（nodular regenerative hyperplasia)、良性肝脏瘤（肝囊肿[单纯囊肿、 多囊性肝病、肝胆管囊腺癌、胆总管囊肿]、间充质肿瘤[间充质错构瘤、婴儿血管内皮瘤、 血管瘤、紫癜样肝病、脂肪瘤、炎性假肿瘤、混杂型（Miscellaneous)]、上皮瘤[胆管上皮 (胆管错构瘤、胆管腺瘤）、肝细胞（腺瘤、灶性结节性增生、结节性再生性增生）])、恶性肝 肿瘤（[肝细胞、肝胚细胞瘤、肝细胞癌、胆管细胞（cholangiocellular)、胆管癌、囊腺癌、 血管肿瘤、血管肉瘤、卡波西肉瘤、血管内皮瘤、其他肿瘤、胚胎性肉瘤、纤维肉瘤、平滑肌肉 瘤、横纹肌肉瘤、癌肉瘤、畸胎瘤、类癌、鳞癌、原发性淋巴瘤])、紫癜样肝病、红细胞生成性 肝性卩卜啉症（erythrohepatic porphyria)、肝卩卜啉病（急性间歇性卩卜啉症、迟发性皮肤口卜 啉症）、泽尔韦格综合征）。在一些实施方案中，所述肝疾病是肝炎、肝硬变、胆汁郁积或肝 衰竭。在一些实施方案中，患有肝疾病的受试者具有肝性脑病。
[0040] 在一些实施方案中，所述门静脉高压与慢性肝疾病有关。在一些实施方案中，所述 慢性肝疾病是肝硬变。在肝硬变中，瘢痕组织会阻断通过肝脏的血流，其因此导致门静脉高 压。门静脉中压力升高会导致大静脉（曲张血管）穿过食道和胃以绕过阻塞。曲张血管中 的压力升高并且可能破裂。在一些实施方案中，降低门静脉高压会减少肝性脑病发作的可 能性。
[0041] 门静脉高压还可能由门静脉中的血栓形成或凝固引起。人和实验动物中的门静脉 高压可与高动力型循环（hyperkinetic circulation)、内脏区域血管舒张和脾功能允进有 关。脾功能亢进能够导致重大的全血细胞减少症。
[0042] 门静脒高压的治疗
[0043] 在一些实施方案中，将L-鸟氨酸与苯乙酸盐或苯丁酸盐同时给予受试者以治疗 和/或预防门静脉高压。在一些实施方案中，将L-鸟氨酸与苯乙酸盐或苯丁酸盐同时给予 受试者以推迟或降低门静脉高压发作的可能性。在一些实施方案中，所述治疗使得肝功能 恢复（例如，增加肝灌流），从而改善门静脉高压。在一些实施方案中，肝功能部分恢复。在 一些实施方案中，全部肝功能恢复。肝功能恢复（例如，增加肝灌流）可由以下一种或多种 测量指示：丙氨酸转氨酶（ALT)测试，天冬氨酸转氨酶（AST)测试，α谷胱甘肽S-转移酶 (GST)测试，白蛋白（Alb)测试，凝血酶原时间测试和综合评分（例如，child-pugh评分， MELD评分）。此外，可通过检测肝脏血流和/或门静脉压力来测量肝血流动力学。
[0044] 在一些实施方案中，同时给予L-鸟氨酸和苯乙酸盐或苯丁酸盐可导致内皮型 一氧化氮合成酶（eNOS)活性的调节，从而治疗或改善与eNOS活性降低相关的一种或多 种症状。在一些实施方案中，eNOS活性降低与内源性一氧化氮合成酶抑制剂（包括窖蛋 白-I(Caveolin-I)和非对称性二甲基精氨酸（ADM))增加有关。在一些实施方案中，eNOS 活性降低与NFk B增加有关。在一些实施方案中，eNOS活性降低与氨的增加有关。在一些 实施方案中，eNOS活性降低与肝疾病，包括慢性肝疾病（例如，肝硬变）和急性肝衰竭有关。 在一些实施方案中，所述同时给药用于治疗肝炎症。在一些实施方案中，所述同时给药用于 改善在肝疾病（例如，肝硬变）中一氧化氮信号传导已打乱的器官系统的功能。
[0045] 在一些实施方案中，所述同时给药可用于减少促炎细胞因子，其进一步促进它治 疗或减少门静脉高压可能性的能力。在一些实施方案中，通过给予所述结合物可防止已有 例如肝硬变的慢性肝疾病的患者中的门静脉高压。因此，在一些实施方案中，将所述结合物 给予既患有慢性肝疾病又患门静脉高压的患者。在一些实施方案中，所述同时给药用于恢 复部分或全部肝功能。
[0046] 不囿于任何具体理论，在一些实施方案中，所述同时给药通过作用于炎性通路预 防或缓解门静脉高压病症。在一些实施方案中，降低炎性细胞因子和/或iNOS (诱导型一 氧化碳合成酶）的水平使得部分或全部肝功能恢复以及门静脉高压被治疗。
[0047] 可分开或者以单一剂型给予L-鸟氨酸和苯乙酸盐或苯丁酸盐。在一个实施方案 中，所述结合物以L-鸟氨酸苯乙酸盐或者以L-鸟氨酸苯乙酸盐溶液的形式给予。
[0048] L-鸟氨酸与苯乙酸盐（或苯基乙酸盐）和苯丁酸盐的至少一种结合的不同形式 的组合物在美国专利公开文本此.旧2008/0119554和美国专利申请此.12/753763(2010年 4月2日提交）中描述，这两份文献以引用的方式全文纳入本说明书。在一些实施方案中， L-鸟氨酸和苯乙酸盐以L-鸟氨酸苯基乙酸盐或其生理可接受盐的形式存在并/或被给予。 在一些实施方案中，L-鸟氨酸以游离单氨基酸或其生理可接受盐的形式存在并/或被给 予。在一些实施方案中，苯乙酸盐和苯丁酸盐的至少一种以苯乙酸钠或苯丁酸钠的形式存 在并/或被给予。在一些实施方案中，将L-鸟氨酸的生理可接受盐以及苯乙酸盐和苯丁酸 盐的至少一种的生理可接受盐给予受试者。
[0049] 对脑损伤的防Ih
[0050] 在其他一些实施方案中，将L-鸟氨酸与苯乙酸盐或苯丁酸盐同时给予患有急性 肝衰竭或急性肝代偿失调的患者或者患有慢性肝疾病的患者以防止脑损伤。在一些实施方 案中，将所述结合物预防性地给予有急性肝衰竭危险（例如，对乙酰氨基酚（Tylenol)超 量给药、还没有出现急性肝衰竭的受试者）或者患有慢性肝疾病而没有急性肝偿失调的患 者。不囿于任何具体理论，在一些实施方案中，将L-鸟氨酸与苯乙酸盐或苯丁酸盐及早给 予患有急性肝衰竭或急性肝代偿失调的患者能够防止通过如本文所述的对抑制性炎性通 路的作用而发生的脑损伤。因此，在一些实施方案中，无需考虑进一步的治疗过程（可包括 肝移植），在诊断为急性肝衰竭或急性肝代偿失调之前或者之后立即将L-鸟氨酸与苯乙酸 盐或苯丁酸盐同时给予。在一些实施方案中，这样的及早给予可防止静脉曲张出血、脑病发 作、颅内压力升高发作、昏迷发作、插管和ICU治疗需要，并且可缓解或逆转高氨血，从而防 止由这样的并发症引起的脑损伤。
[0051] 药物纟目合物
[0052] 在另一方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含生理可接受表面活性剂、载体、 稀释剂、赋形剂、光滑剂、悬浮剂、膜形成物质和包被辅助物或它们的结合物；以及本文公开 的化合物。治疗用的可接受载体或稀释剂是制药领域熟知的，例如记载在RemingtoV s Pharmaceutical Sciences，第 18 版，Mack Publishing Co.，Easton，PA(1990)中，其被以 引用的方式全文纳入本说明书。在所述药物组合物中可提供防腐剂、稳定剂、染料、增甜剂、 芳香剂、调味剂等。例如，可加入苯甲酸钠、抗坏血酸和对羟基苯甲酸的酯作为防腐剂。此 夕卜，可使用抗氧化剂和助悬剂。在多种实施方案中，醇、酯、硫酸化的脂肪醇等可被用作表 面活性剂；鹿糖、葡萄糖、乳糖、淀粉、结晶纤维素、甘露醇、轻无水娃酸盐（light anhydrous silicate)、错酸缓、magnesium methasilicate aluminate、合成娃酸错、碳酸|丐、碳酸氢 钠、磷酸氢钙、羧甲基纤维素钙等可用作赋形剂；硬脂酸镁、滑石、硬化油等可用作光滑剂； 椰子油、橄榄油、芝麻油、花生油、大豆可被用作悬浮剂或润滑剂；作为例如纤维素或糖的碳 水化物的衍生物的醋酸邻苯二甲酸纤维素或者作为聚乙烯的衍生物的甲基乙酸酯-甲基 丙烯酸酯共聚物可用作悬浮剂；以及例如邻苯二甲酸酯的增塑剂等可用作悬浮剂。
[0053] 所述鸟氨酸以及苯乙酸盐和/或苯丁酸盐可与可药用载体或稀释剂一起配制用 于给药。所述鸟氨酸以及苯乙酸盐和/或苯丁酸盐可与标准药用载体和/或赋形剂被配制 为药物，这是制药领域中常规的。所述制剂的准确特性将取决于一些因素，包括所需的给药 途径。一般而言，鸟氨酸以及苯乙酸盐和/或苯丁酸盐被配制用于口服、静脉内、胃内、血管 内或腹膜内给药。
[0054] 术语"药物组合物"是指本文公开的一种或多种化合物与其他化学成分（例如稀 释剂或载体）的混合物。所述药物组合物可有利于将所述化合物给予生物体。本领域有多 种给予化合物的技术，包括但不限于口服、注射、喷雾、肠胃外给药和局部给药。还可以通过 使化合物与无机酸或有机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲基磺酸、乙基磺酸、对甲 苯磺酸、水杨酸等反应来获得药物组合物。
[0055] 术语"载体"定义促进化合物进入细胞或组织的化合物。例如，二甲基亚砜（DMSO) 是常用的载体，因为它可促进很多有机化合物被摄入有机体的细胞或组织。
[0056] 术语"稀释剂"定义稀释在水中的、能够溶解有关化合物并且可稳定生物活性形式 的化合物。在本领域中溶解于缓冲溶液中的盐被用作稀释剂。一种常用的缓冲溶液是磷酸 盐缓冲的盐溶液，因为它模拟人血液的盐条件。由于缓冲盐在低浓度下能够控制溶液的PH， 经缓冲的稀释剂几乎不改变化合物的生物活性。
[0057] 术语"可药用"定义不会消除所述化合物的生物活性和特性的载体或稀释剂。
[0058] 本文描述的药物组合物可单独地或者以与其他活性成分（如在联合疗法中）或 合适的载体或赋形剂混合的药物组合物给予病人。本文公开的用于所述化合物或化合物 的结合物的配制和给药的技术可见于"Remingtor^ s Pharmaceutical Sciences，"Mack Publishing Co.，Easton，PA,第 18 版，1990。
[0059] -些实施方案提供了片剂、膜包衣片剂、胶囊、囊片、丸剂、凝胶囊（gel cap)、小丸 (pellet)、珠（bead)或糖丸剂型形式的本文公开的化合物或化合物的结合物。优选地，本 文公开的制剂能够提供有利的药物处理特性，包括但不限于例如压片速度快、压缩力减小、 喷射力减小、搅拌一致性、容量一致性、颜色分布均匀、崩解时间加速、溶解迅速、易碎性低 (对于例如包装、运输、捡配出货等的下游处理有益）；以及剂型物理特性（例如，重量、硬 度、厚度、易碎性）几乎没有变化。
[0060] 本文公开的化合物或者化合物的结合物可以容易地通过例如将所述药物与任何 合适的可药用赋形剂结合来配制，所述赋形剂例如但不限于粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑 齐?、填充剂、载体、包被剂、助流剂、调味剂、颜色添加剂等，如下文描述。可配制这样的组合 物用于储存和之后的处理。
[0061] 赋形剂
[0062] 制药领域熟知可治疗用赋形剂，其在例如Handbook of Pharmaceutical Excipients，第 5 版（Raymond C Rowe，Paul J Sheskey and Sian C Owen，eds. 2005)和 Remington ：The Science and Practice of Pharmacy,第 21 版（Lippincott Williams & Wilkins，2005)中描述，其全文分别被纳入本文。本文的术语"载体"物质或"赋形剂"可以 指任何物质，其本身不是治疗剂，而被用作载体和/或稀释剂和/或佐剂，或者用于将治疗 剂递送给受试者的运载体（vehicle)，或者被加入药物组合物以改善其处理或储存特性或 者允许或促进所述组合物的剂量单位形成分离的产品，例如胶囊、片剂、膜包衣片剂、囊片、 凝胶囊、丸剂、小丸、珠等适于口服给药的产品。赋形剂可包括例如但不限于稀释剂、崩解 齐?、粘合剂、润湿剂、聚合物、润滑剂、助流剂、包被剂、增甜剂、增溶剂、加入以掩盖或抵消不 良味道或气味的物质、调味剂、着色剂、芳香剂和加入以改善所述组合物外观的物质。
[0063] 所述组合物和制剂可包括改善转移、运送、耐受性等的任意其他试剂。这些组合物 和制剂可包括例如粉末、糊剂、凝胶剂、蜡、油、脂类（lipids)、含有脂质（lipid)(阳离子的 或阴离子的）的载体（例如LipofectinTM)、DNA缀合物、无水吸附糊剂、水包油和油包水乳 齐U、乳剂碳蜡（carbowax)(各种分子量的聚乙二醇）、半固体凝胶和含有碳蜡的半固体混合 物。
[0064] 任意上述混合物都能适于本公开内容中的治疗和疗法，条件是所述制剂中的活性 成分不会在配制中失活，并且所述制剂与给药途径相容并且可耐受所述给药途径。还可见 于 Baldrick P. "Pharmaceutical excipient development ：the need for preclinical guidance. "Regul. Toxicol. Pharmacol. 32 (2) :210-8(2000), Charman WN "Lipids, lipophilic drugs, and oral drug delivery-some emerging concepts.，'J. Pharm. Sci. 89 (8) :967-78 (2000)，和其中与制药化学家熟知的制剂、赋形剂和载体有关的附加信 息的引文。
[0065] 在一些实施方案中，所列出的赋形剂的一种或多种，或者其任何组合可被专门地 包括或排除在本公开内容的所述制剂和/或方法之内或之外。本领域技术人员会理解，赋 形剂的量将由药物剂量和剂型大小来决定。
[0066] 润滑剂
[0067] 在一些实施方案中，在制造某些剂型时可使用润滑剂。例如，当制造片剂时经常 使用润滑剂。在一些实施方案中，润滑剂可在临制片步骤前加入，并且可与所述制剂混合 一段最短的时期以获得良好的分散。在一些实施方案中，可使用一种或多种润滑剂。合 适的润滑剂的实例包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸、滑石、甘油山嵛 酸酯（glyceryl behenate)、聚乙二醇、聚环氧乙烷聚合物（例如，聚乙二醇以注册商标 Carbowax%市售，聚环氧乙焼以注册商标PoIyoxw 市售，来自 Dow Chemical Company, Midland, Mich.)、十二烧基硫酸钠、十二烧基硫酸镁、油酸钠、硬脂富马酸钠（sodium stearyl fumarate)、DL-亮氨酸、胶体娃和本领域已知的其他润滑剂。一般的润滑剂是硬 脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌以及硬脂酸镁和十二烷基硫酸钠的混合物。
[0068] 颜色添加剂
[0069] 在一些实施方案中，可引入颜色添加剂。可以足以区分剂型强度的量使用所述着 色剂。优选地，将批准用于药物的颜色添加剂（21CFR74,其全文以引用的方式纳入本文）加 入市售制剂中以区分片剂强度。本公开内容包括使用其他可药用着色剂及其结合物。
[0070] 粘合剂
[0071] 可使用粘合剂来例如赋予制剂粘性，从而使压缩后得到的剂型保持完整。合适的 粘合剂包括但不限于微晶纤维素、明胶、糖（包括例如蔗糖、葡萄糖、右旋糖和麦芽糊精）、 聚乙二醇、蜡、天然和合成树胶、聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉、聚维酮（povidone)、纤维素 聚合物（包括例如羟丙基纤维素（HPC)、羟丙基甲基纤维素（HPMC)、甲基纤维素、羟乙基纤 维素等）、羟丙基纤维素等。因此，在一些实施方案中，本文公开的制剂可以包括至少一种粘 合剂以增强主要赋形剂的可压缩性。在一些实施方案中，将粘合剂从溶剂喷洒至例如湿的 粒状物上以增强粘结活性。
[0072] 崩解剂
[0073] 在一些实施方案中，将崩解剂用于例如促进给药后片剂崩解，一般是淀粉、 粘土、纤维素、藻酸胺、树胶或交联聚合物。合适的崩解剂包括但不限于交联聚乙烯 吡咯烷酮（PVP-XL)、淀粉甘醇酸钠、藻酸、甲基丙烯酸DYB、微晶纤维素、交联聚维酮 (crospoVi done)、聚克利林钾、淀粉甘醇酸钠、淀粉、预胶化淀粉和交联羧甲基纤维素纳 (croscarmellose sodium)等。如果需要，所述药用制剂还可以包含少量无毒辅助物质，例 如润湿剂或乳化剂、PH缓冲剂等，例如乙酸钠、失水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺乙酸钠、 油酸三乙醇胺、十二烷基硫酸钠、二辛基磺基琥珀酸钠、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯等。
[0074] 何被物
[0075] 在一些实施方案中，所述制剂可包括包被物，例如膜包被物。当涉及膜包被物时， 包被物制备可包括例如膜形成聚合物、增塑剂等。同时，所述包被物可包括色素和/或遮光 齐U。膜形成聚合物的非限制性实例可包括羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、 聚乙烯吡咯烷和淀粉。增塑剂的非限制性实例包括聚乙二醇、柠檬酸三丁酯、癸二酸二丁酯 (dibutyl sebecate)、菌麻油和乙酰单酸甘油乙酯。此外，色素和遮光剂的非限制性实例包 括各种颜色的铁氧化物、很多颜色的色淀染料、二氧化钛等。
[0076] 稀释剂
[0077] 在一些实施方案中使用了稀释剂，稀释剂一般选自一种或多种化合物：蔗糖、果 糖、葡萄糖、半乳糖、乳糖、麦芽糖、转化糖、碳酸钙、乳糖、淀粉、微晶纤维素、乳糖一水合物、 磷酸氢钙、无水磷酸氢钙、可药用多元醇（例如木糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、甘露醇、异麦 芽酮糖醇（isomalt)和甘油、聚葡萄糖（polydextrose)、淀粉等，或者它们的任意混合物。 [0078] 表面活件剂
[0079] 在一些实施方案中使用了表面活性剂。将表面活性剂用作口服药形式中的 润湿剂在文献中有记载，例如在 H. Sucker，P. Fuchs，P. Speiser，Pharmazeutische Technologie，第二版，Thiemel989, 260 页中。从其他文献例如在 Advanced Drug Delivery Reviews (1997)，23,第163-183页中公开的内容可知，还可将表面活性剂主要用于提高 药用活性化合物的渗透性和生物利用率。表面活性剂的实例包括但不限于阴离子表面 活性剂、非离子表面活性剂、两性离子表面活性剂及其混合物。优选地，所述表面活性剂 选自聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯烷基醚、聚乙二醇化 甘油酯（polyglycolated glyceride)、聚氧乙烯菌麻油、山梨聚糖脂肪酸酯、聚轻亚经 (poloxamer)、脂肪酸盐、胆汁盐、烷基硫酸酯、卵磷脂、胆汁盐和卵磷脂的混合胶束、葡萄糖 酯维生素E TPGS (D-α -生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯）、十二烷基硫酸钠等，以及它们的 混合物。
[0080] 助流剂
[0081] 在一些实施方案中使用了助流剂。可使用的助流剂的实例包括但不限于胶态二氧 化硅、三硅酸镁、粉末纤维素、淀粉、滑石等，以及它们的混合物。
[0082] 合适的给药途径包括例如口服、直肠、经粘膜（transmucosal)、局部或经肠给药； 肠胃外递送，包括肌肉内、皮下、静脉内、髓内注射，以及鞘内、直接心室内、腹膜内、鼻内或 眼内注射。本文公开的化合物或化合物的结合物可以持续或受控释放剂型给药，包括积存 注射（depot injection)、渗透泵、丸剂、经皮（包括电转移）贴片等,用于以预定速率延长 和/或定时脉冲给药。
[0083] 本公开内容的药物组合物可以本身已知的方式制备，例如通过常规混合、溶解、粒 化、糖衣丸制备、磨细、乳化、包封、包裹或压片加工的方式。
[0084] 因此，本公开内容使用的药物组合物可使用一种或多种生理可接受载体以常规方 式配制，所述生理可接受载体包括促进将活性成分纳入可药用制剂中的过程的赋形剂和辅 助剂。合适的制剂取决于所选的给药途径。任意熟知的技术、载体和赋形剂可合适地并如 本领域所理解的使用，例如见上文的Remingtor^ s Pharmaceutical Sciences。
[0085] 可注射物可被制备为常规形式，可以是液体溶液或悬浮液，适于注射前溶解或悬 浮于液体的固体形式，或者是乳剂。合适的赋形剂为例如水、盐水、右旋糖、甘露醇、乳糖、卵 磷脂、白蛋白、谷氨酸钠、盐酸半胱氨酸等。此外，如果需要，所述可注射药物组合物可包含 少量无毒辅助物质，例如润湿剂、PH缓冲剂等。生理相容性缓冲液包括但不限于Hanks溶 液、林格溶液或生理盐水缓冲液。如果需要，可使用吸附增强制剂（例如，脂质体）。
[0086] 对于经粘膜给药，适于阻碍物渗透的渗透剂可用于所述制剂中。
[0087] 用于肠胃外给药例如通过快速浓注或连续输注的药用制剂包括水溶性形式活性 化合物的水溶液。此外，所述活性化合物的悬浮液可被配制为合适的油性注射悬浮液。合 适的亲脂溶剂或运载体包括脂肪油，例如芝麻油，或其他有机油，例如大豆油、葡萄籽油或 杏仁油，或者合成脂肪酸酯，例如油酸乙酯或甘油三酯，或者脂质体。水性注射悬浮液可包 含增加所述悬浮液的粘性的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。任选地，所述 悬浮液还可以包含合适的稳定剂或者可以增加所述化合物的溶解性以使制备高度浓缩的 溶液的试剂。用于注射的制剂可以单位剂型存在，例如存在于安剖瓶中或多剂量容器中，其 中加有防腐剂。所述组合物可为存在于油性或水性运载体中的悬浮剂、溶液剂或乳剂形式， 并且可包含配制剂，例如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者，所述活性成分可以是用于在 使用前与合适运载体（例如无热原的无菌水）结合的粉末形式。
[0088] 对于口服给药，本文公开的化合物或化合物的结合物可容易地通过将所述活性成 分与本领域熟知的可药用载体结合而配制。这样的载体可使本文公开的化合物或化合物的 结合物被配制为片剂、膜包衣片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、液体剂、凝胶剂、凝胶囊、小丸、珠、 糖浆、浆体（slurry)、悬浮剂等，用于待治疗患者口服。用于口服的药物制剂可通过以下步 骤获得：将所述活性成分与固体赋形剂结合，任选地研磨所得混合物，加入合适的辅助物质 后（如果需要）加工所述颗粒混合物，以获得片剂或糖衣丸核心。具体地，合适的赋形剂 是填充剂，例如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇；纤维素制品，例如玉米淀粉、小麦淀 粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠 和/或聚乙烯吡咯烷酮（PVP)。如需要，可加入崩解剂，例如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或藻 酸，或其它们的盐，例如藻酸钠。为糖衣丸核心提供合适的包被物。为此目的，可使用浓糖 溶液，其可任选地包含阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚羰乙烯凝胶（carbopol gel)、 聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可将染料或色素加入 至所述片剂或糖衣丸包被物中，用于鉴别或区分不同的活性化合物剂量结合。为此目的，可 以使用浓糖溶液，其可任选地包含阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚羰乙烯凝胶、聚乙 二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可将染料或色素加入至所 述片剂或糖衣丸包被物中，用于鉴别或区分不同的活性化合物剂量结合。此外，可加入稳定 齐U。用于口服的所有制剂应当是适于如此给药的剂量。在一些实施方案中，公开了具有可 接受即时释放溶解谱的本文公开的化合物或化合物的结合物的制剂，以及强有力的可扩大 的制备方法。
[0089] 可口服使用的药用制品包括由明胶制成的推合胶囊，以及由明胶和增塑剂（例如 甘油或山梨糖醇）制成的密封软胶囊。所述推合胶囊可以包含与下列物质混合的活性成 分：填充剂，例如乳糖；粘合剂，例如淀粉；和/或润滑剂，例如滑石或硬脂酸镁；以及任选 的稳定剂。在软胶囊中，所述活性成分可溶于或悬浮于合适的液体中，例如脂肪油、液体石 蜡或液体聚乙二醇。此外，可加入稳定剂。用于口服给药的所有制剂应该是适于如此给药 的剂型。
[0090] 对于口腔含服给药，所述组合物可以是以常规方式配制的片剂或锭剂的形式。
[0091] 对于通过吸入给药,本文公开的化合物或化合物的结合物可方便地以从加压容器 或喷雾器中的气雾喷雾制剂的形式送递，使用合适的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲 烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体。在加压喷雾的情况下，通过提供阀来确定 剂量单位以递送经计量的量。用于吸入器或吹入器的例如明胶的胶囊和药筒可被配制为含 有所述化合物和合适粉末基质（例如乳糖或淀粉）的粉末混合物。
[0092] 本文还公开了药学领域熟知的用于包括眼内、鼻内和耳内递送的多种药物组合 物。用于这些用途的合适渗透剂是本领域公知的。用于眼内递送的药物组合物包括以下 形式的活性化合物的水性眼用溶液：水溶形式，例如眼药水或者胶凝糖胶（gellan gum) 形式（Shedden et al·，Clin. Ther.，23(3) :440-50(2001))或水凝胶（Mayer et al·， 0phthalmologica，210(2) :101-3(1996));眼用软膏剂；眼用悬浮液，例如悬浮在液体载体 介质中的微粒、含药小聚合颗粒（Joshi，A.，J. Ocul. Pharmacol.，10(1) :29-45(1994))、脂 溶性制剂（Aim et al.，Prog. Clin. Biol. Res.，312 :447-58(1989))和微球体（Mordenti， Toxicol. Sci.，52(l) :101-6(1999));以及眼用插入剂。所有上述参考都以引用方式全文 纳入本文。此类合适的药物制剂最经常地并且优选地被配制为无菌的、等渗的并且缓冲 的，以具有稳定性和舒适性。用于鼻内递送的药物组合物还可以包括滴剂和喷雾剂，其经 常这样配制为从很多方面模拟鼻分泌以确保维持正常纤毛运动。如以引用方式纳入本文 StJ Remington' s Pharmaceutical Sciences,第 18 版，Mack Publishing Co. , Easton, PA(1990)所公开，以及如本领域技术人员所熟知，合适的制剂最经常地并且优选地是等渗 的、轻微缓冲的，以维持5. 5至6. 5的pH，并且最经常地和优选地包含抗微生物防腐剂和合 适的药物稳定剂。用于耳内递送的药物制剂包括用于局部使用于耳中的悬浮剂和软膏剂。 用于此类耳制剂的常见溶剂包括甘油和水。
[0093] 本文公开的化合物或化合物的结合物还可以配置在直肠组合物中，例如栓剂或保 留灌肠剂，例如包含常见的栓剂基质，例如可可脂或其他甘油酯。
[0094] 除了之前描述的制剂，本文公开的化合物或化合物的结合物还可以被配制为积存 制剂（depot preparation)。此类长效制剂可通过植入（例如皮下或肌肉内植入）或者通 过肌肉内注射来给予。因此，例如，本文公开的化合物或化合物的结合物可与合适的聚合材 料或疏水材料（例如可接受油中的乳剂）或离子交换树脂配制，或者配制为适度溶解衍生 物，例如配制为适度溶解盐。
[0095] 对于疏水化合物，合适的药用载体可以是共溶剂系统，其包含苯甲基醇、非极性表 面活性剂、水溶性有机聚合物和水相。使用的常见共溶剂系统是vro共溶剂系统，其是3% w/v苯甲基醇、8% w/v非极性表面活性剂聚山梨醇酯80?和65% w/v聚乙二醇300、由纯乙 醇补齐体积的溶液。自然地，共溶剂系统的比例变化可以非常大而不破坏它的溶解性和毒 性特征。此外，所述共溶剂组分的种类可以改变：例如，可用其他低毒非极性表面活性剂代 替聚山梨醇酯80? ;聚乙二醇的比例大小可以改变；其他生物相容聚合物可代替聚乙二醇， 例如聚乙烯吡咯烷酮；并且其他糖或多糖可代替右旋糖。
[0096] 或者，可以使用用于疏水性药物化合物的其他递送系统。脂质体和乳剂是熟知的 用于疏水药物的递送载体或运载体实例。还可以使用一些有机溶剂，例如二甲基亚砜，但是 代价常常是更大的毒性。此外，可使用持续释放系统，例如含有所述治疗剂的固体疏水聚合 物的半透基质，来递送所述化合物。已经确定了很多持续释放材料，并且为本领域技术人员 所熟知。持续释放胶囊依赖于它们的化学特性，可以释放所述化合物数周至超过100天。依 赖于所述治疗剂的化学特性和生物稳定性，可使用蛋白质稳定的其他策略。
[0097] 可使用本领域普通技术人员熟知的技术来给予欲细胞内给药的试剂。例如，这样 的试剂可被纳入脂质体。在脂质体形成时存在于水性溶液中的所有分子都被纳入水性内部 中。脂质体内容物都受到保护，不受外界微环境影响，并且因为脂质体可与细胞膜融合，因 此能够有效地被递送至细胞质中。可用组织特异性抗体包被所述脂质体。所述脂质体被定 位至所需器官并且由所需器官选择性地摄入。或者，小的疏水有机分子可被直接递送至细 胞内。
[0098] 其他治疗剂或诊断剂可被纳入所述药用组合物中。可选地或者另外地，药用组合 物可与含有其他治疗剂或诊断剂的其他组合物结合。
[0099] 给药方法
[0100] 可通过任意合适的方法给予本文公开的化合物或化合物的结合物或者药用组合 物。给药方法的非限制性实例主要包括（a)通过口服途径给药，其包括以胶囊、片剂、颗 粒剂、喷雾剂、糖浆或其他形式给药；(b)通过非口服途径给药，例如直肠、阴道、尿道内、 眼内、鼻内或耳内给药，其包括以水性悬浮液、油性制品等，或者以滴剂、喷雾剂、栓剂、药 膏、软膏剂等给药；(c)通过皮下、腹膜内、静脉内、肌肉内、皮内、眶内、囊内、脊柱内、胸 骨内注射等给药，包括输注泵递送；（d)局域给药（administration locally),例如直接 在肾脏或心脏区域注射，例如通过积存植入（depot implantation);以及（e)局部给药 (administration topically);其被本领域技术人员认为适于将本发明的化合物或化合物 的结合物递送使得与活组织接触。
[0101] 适于给药的药用组合物包括这样的组合物，即其中包含量能够有效地达到它欲实 现的目的的本文公开的化合物或化合物的结合物。一剂所需的本文公开的化合物或化合物 的结合物的治疗有效量将依赖于给药途径、被治疗的动物类型（包括人）和考虑的具体动 物的生理特点。可调整所述剂量以实现所需效果，但将依赖于这样的因素，例如重量、饮食、 同时服用的药物和本领域技术人员会认可的其他因素。更具体地，治疗有效量是指有效预 防、减轻或改善疾病的症状或者延长受治疗的受试者的存活时间的化合物的量。确定治疗 有效量在本领域技术人员能力范围内，尤其是鉴于本文提供的详细公开内容。
[0102] 如同本领域技术人员很容易发现的，待给予的可用体内剂量和具体给药方式是可 变的，取决于年龄、体重和被治疗的哺乳动物种类，以及使用的本文公开的化合物或化合物 的结合物的具体用途。本领域技术人员使用常规的药理学方法可以确定有效剂量水平，即 实现所需结果所必需的剂量水平。一般而言，产品的人临床施用开始于较低剂量水平，提高 剂量水平直到达到所需的效果。或者，可使用可接受的体外研究来确定组合物的有用剂量 和给药途径，所述组合物是使用已有药理学方法用本发明的方法鉴定的。
[0103] 本文使用的"剂量"是指所述活性成分（例如，L-鸟氨酸和苯乙酸盐或苯丁酸盐） 的结合量。
[0104] 在非人动物研究中，潜在产品的施用开始于较高剂量水平，降低剂量直到不再能 达到需要的效果或者不良副作用消失。剂量范围可以很宽，取决于所需的效果和治疗征候。 剂量一般可以为约〇· lmg/kg体重至4000mg/kg体重，优选约80mg/kg体重至1600mg/kg体 重。或者，可以患者的表面积为基础并计算剂量，这是本领技术人员知晓的。
[0105] 取决于待治疗的病症的严重程度和反应性，给药可以是单独给予缓释组合物，疗 程为数天至数周，或者直到治疗起作用或实现了疾病状态减弱。待给予的组合物的量当然 将取决于许多因素，包括接受治疗的受试者、所述病症的严重程度、给药方式、处方医生的 判断。可以每天0. lmg/kg患者体重至4000mg/kg患者体重的剂量口服或通过注射给予本 文公开的化合物或化合物的结合物。成人的剂量范围通常是Ig至l〇〇g/天。分离单位形 式提供的片剂或其他形式的剂型可便利地包含有效剂量或多个所述有效剂量的本文公开 的化合物或化合物的结合物，例如包含Ig至60g(例如，约5g至20g、约IOg至50g、约20g 至40g或约25g至35g)的单位。给予患者的化合物的精确量由主治医师决定。然而，所施 用的剂量取决于许多因素，包括患者的性别和年龄、接受治疗的具体病症及其严重性。同 样，给药途径可根据病症及其严重性而变化。鸟氨酸的常用剂量或者苯乙酸盐或苯丁酸盐 的常用剂量为每kg体重约0. 02g至I. 25g，例如每kg体重0. Ig至0. 5g，取决于这样的参 数。在一些实施方案中，鸟氨酸的剂量或者苯乙酸盐或苯丁酸盐的剂量可以是Ig至l〇〇g， 例如IOg至80g、15g至60g、20g至40g或者25g至35g。在一些实施方案中，可以10 : 1 至1 : 10的重量比例给予鸟氨酸和苯乙酸盐/苯丁酸盐,例如5 : 1至I : 5、4 : 1至 I : 4、3 : 1至I : 3、2 : 1至1 : 2或约1 : 1。医生将能够确定任何具体受试者所需 的鸟氨酸的剂量以及苯乙酸盐或苯丁酸盐的剂量。
[0106] 本文公开的化合物或所述化合物的结合物的药物组合物的准确制剂、给药 途径和剂量可由单个医师根据患者的病症选择（参见，例如Fingl等，1975，"The Pharmacological Basis of Therapeutics",其以引用的方式纳入本文，具体参考第1章）。 给予所述患者的组合物的剂量范围一般可以是约〇. 1至约4000mg/kg所述患者体重。根据 患者需要，所述剂量可以是在一天或多天的疗程中给予的单个剂量或连续的2个或多个剂 量。在已经对至少一些病症建立了化合物的人剂量的情况下，本公开内容将使用这些相同 的剂量，或者约〇. 1%至约5000%的所述已建立的人剂量，更优选约25%至约1000%的所 述已建立的人剂量。在没有建立人剂量的情况下，这对于新发现的药用化合物情况就是这 样，可从ED 5tl或ID5tl值或者来自体外或体内研究（如在动物中的毒性研究和有效性研究所 验证的）的其他合适数值中推断合适的人剂量。
[0107] 应注意，所述主治医师会知晓因毒性或器官功能障碍而如何以及何时结束、中断 或调整给药。相反，如果临床应答不充分（排除毒性），主治医师还知道将治疗调整至更高 水平。在处理相关病症时给予的剂量大小会随着待治疗的病症的严重性和给药途径而变 化。例如，所述病症的严重性可以部分地通过标准诊断评估方法来评估。此外，剂量和可能 的剂量频率会随着个体患者的年龄、体重和应答而变化。与上述讨论内容相当的方案可被 用在兽医中。
[0108] 尽管精确剂量应对药物进行逐一确定，但在大多数情况下，对于剂量可以进行一 些归纳。在给予可药用盐的情况下，可以游离碱计算剂量。在一些实施方案中，每天给予所 述组合物1至4次。或者，可通过连续静脉内输注，优选以每天各个活性成分最高达IOOg 的剂量，来给予本文公开的化合物或化合物的结合物的组合物。本领域技术人员会理解，在 一些情况下，可能必须以超出或者甚至远远超出上述优选的剂量范围的量来给予本文公开 的化合物，目的是有效并且有力地治疗具体的侵入性疾病或感染。在一些实施方案中，在连 续治疗时期中，例如在一周或更长时间或者数月或数年中，给予本文公开的化合物或化合 物的结合物。
[0109] 在一些实施方案中，可将本文公开的化合物或化合物的结合物的给药方案实施一 段时期，所述一段时期可以是例如至少约1周到至少约4周、至少约4周到至少约8周、至 少约4周到至少约12周、至少约4周到至少约16周，或者更长。可以一天3次、一天2次、 每天一次、隔天一次、一周3次、隔周一次、每月3次，每月一次，基本连续地或者连续地实施 本文公开的化合物或化合物的结合物的给药方案。
[0110] 一些实施方案提供使用有效量的本文公开的化合物或化合物的结合物治疗患者 的门静脉高压和/或恢复肝功能的方法，包括每月3次、每月1次、每周1次、每三天1次、 每两天1次、每天1次、每天2次或者每天3次，基本连续地或者连续地口服给予所述患者 一剂本文公开的化合物或化合物的结合物，持续需要的治疗时长，每剂本文公开的化合物 或化合物的结合物包含约Ig至约IOOg药物的量。
[0111] 一些实施方案提供使用有效量的本文公开的化合物或化合物的结合物治疗患者 的门静脉高压和/或恢复肝功能的方法，包括每月3次、每月1次、每周1次、每三天1次、 每两天1次、每天1次、每天2次或者每天3次，基本连续地或者连续地口服给予所述患者 一剂本文公开的化合物或化合物的结合物，持续需要的治疗时长，每剂量本文公开的化合 物或化合物的结合物包含约每千克体重〇. Img至约4000mg药物的量。
[0112] 可个别地调整剂量和间隔以提供足以维持调节效果的活性部分的血浆水平，或者 最低有效浓度（MEC)。所述MEC对于每种化合物不同，但是可以从体外数据中估计。达到所 述MEC必需的剂量将取决于个体特征和给药途径。但是，可以使用HPLC测定或生物测定来 确定血浆浓度。
[0113] 还可以使用MEC值来确定剂量间隔。在一些实施方案中，可使用将血浆水平维 持在 MEC 之上达 10-90 % 例如 15-30 %、20-45 %、25-50 %、30-55 %、35-60 %、40-65 %、 45-70 %,50-75 %,55-80 %,60-90 %,65-75 %,70-80 %,75-85 %U5-90 %,20-90 %, 25-90 %,30-90 %,35-90 %,40-90 %,45-90 %,50-90 %,55-90 %,60-90 %,65-90 %, 70-90 %、75-90 %或80-90 %的所述时间的方案来给予组合物。在一些实施方案中，可使 用将血浆水平维持在MEC之上达20-90 %的所述时间的方案来给予组合物。在一些实施 方案中，可使用将血浆水平维持在MEC之上达30-90 %的所述时间，40-90 %以及最常见的 50-90%的所述时间的方案来给予组合物。
[0114] 在局域给药或选择性摄取的情况下，所述药物的有效局域浓度可以与血浆浓度不 相关。
[0115] 给予的组合物的量可取决于接受治疗的受试者、所述受试者的体重、所述病症的 严重性、给药方式和处方医师的判断。
[0116] 可以使用已知的方法对本文公开的化合物或化合物的结合物评估有效性和毒性。 例如，可以通过测定在体外对细胞系例如哺乳动物细胞系（优选人细胞系）的毒性来确定 本文公开的化合物或化合物的结合物的毒性。此类研究的结果经常可以预示在动物例如哺 乳动物（更尤其是人）中的毒性。或者，可使用已知方法来测定本文公开的化合物或化合物 的结合物在动物模型例如小鼠、大鼠、兔或猴中的毒性。可使用一些公知的方法例如体外方 法、动物模型或人临床试验来确定本文公开的化合物或化合物的结合物的有效性。几乎对 于每种病症都有公认的体外模型，所述病症包括但不限于癌症、心血管疾病和各种免疫功 能障碍。类似地，可以使用可接受的动物模型来确定化学物质治疗此类病症的有效性。当 选择模型以确定有效性时，本领域技术人员可在现有技术指导下选择合适的模型、剂量和 给药途径以及方案。当然，还可以使用人临床试验来确定化合物在人中的有效性。
[0117] 如果需要，所述组合物可以存在于包含一个或多个单位剂型（包含所述活性成 分）的包装或分配装置中。所述包装可以包含例如金属或塑料薄片，例如吸塑包装。所述包 装或分配装置可附带有给药说明。所述包装或分配装置还可随容器附带有声明，其形式是 由管理药物制造、使用或销售的政府部门规定的，所述声明指出所述部门批准用于人或兽 药给药的药物形式。例如，这样的声明可以是由美国食品和药物管理局批准用于处方药的 标签，或者是批准的产品插页。还可以制备配制在相容药物载体中的包含本文公开的化合 物或化合物的结合物的组合物，将其放置在合适的容器中并且标明用于治疗指明的病症。
[0118] 本文公开的化合物或化合物的结合物的有效量可以由本领域普通技术人员来确 定。应理解，对于任何具体受试者的具体剂量水平和给药频率会变化，并且取决于多种因 素，包括使用的具体化合物的活性；所述化合物的代谢稳定性和作用时长；所述受试者的 种类、年龄、体重、总体健康情况、性别和饮食；给药的方式和时间；排泄速率；药物组合；以 及所述具体病症的严重程度。治疗优选的受试者包括患有门静脉高压的动物，最优选哺乳 动物种例如人，以及家养动物例如狗、猫等。
[0119] 因此还公开了能够以有效量治疗门静脉高压的包含本文公开的化合物或化合物 的结合物以及可药用运载体或稀释剂的药物组合物。本公开内容的组合物可包含下文描述 的其他治疗剂，并且可通过例如使用常规的盐或液体运载体或稀释剂以及适于所需给药方 式的类型的药用添加剂（例如，赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、调味剂等），根据药物配制 领域熟知的技术或者公认制药实践要求的技术来配制。
[0120] 本文公开的化合物或化合物的结合物可通过任意合适的方法以包含无毒、可药用 运载体或稀释剂的剂量单位制剂给予，所述任意合适的方法例如口服，例如以片剂、胶囊、 颗粒剂或粉末剂的形式；舌下给药；含服；肠胃外给药，例如通过皮下、静脉内、肌肉内或胸 骨内注射或输注技术给药（例如，以无菌可注射水性或非水性溶液或悬浮液的形式）；鼻内 给药，例如通过吸入喷雾；局部给药，例如以乳膏剂或软膏剂的形式；或者直肠给药，例如 以栓剂的形式。
[0121] 例如，本文公开的化合物或化合物的结合物可以适于即时释放或延长释放的形式 给药。可通过使用包含所述化合物或化合物的结合物的合适药物组合物来实现即时释放或 延长释放，尤其是在延长释放的情况下，通过使用例如皮下植入物或渗透泵的装置来实现。
[0122] 还可以通过脂质体给予本文公开的化合物或化合物的结合物。例如，所述活性物 质可用在组合物中，例如包含本文公开的化合物或化合物的结合物的片剂、胶囊、溶液剂或 悬浮剂，或者是用于伤口愈合的局部形式（以重量计〇. 01至5%本文公开的化合物或化合 物的结合物，每天治疗1至5次）。
[0123] 还可以将本文公开的化合物或化合物的结合物以常规方式与生理可接受运载体 或载体、赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、调味剂等复合，或者与局部载体复合。
[0124] 还可以将本文公开的化合物或化合物的结合物配制在用于肠胃外给药的组合物 例如无菌溶液或悬浮液中。可将本文公开的化合物或化合物的结合物与生理可接受运载 体、载体、赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂等复合为公认制药实践要求的单位剂型。这些组 合物或制剂中的活性物质的量优选得到指明的合适剂量范围。
[0125] 用于口服给药的示例性组合物包括悬浮剂，其可以包含例如用于赋予体积的微晶 纤维素、作为助悬剂的藻酸或藻酸钠、作为粘度增强剂的甲基纤维素和本领域已知的增甜 剂或调味剂；以及即时释放片剂，其可包含例如微晶纤维素、磷酸二钙、淀粉、硬脂酸镁和/ 或乳糖和/或其他本领域已知的赋形剂、粘合剂、增量剂、崩解剂、稀释剂和润滑剂。模塑片 齐IJ、压片剂或冻干片剂是可使用的示例性形式。示例性组合物包括那些将本文公开的化合 物或化合物的结合物与快速溶解稀释剂（例如甘露醇、乳糖、蔗糖和/或环糊精）配制在一 起的组合物。此类制剂中还包括高分子量赋形剂，例如纤维素（微晶纤维素）或聚乙二醇 (PEG)。此类制剂还可以包含赋形剂以帮助粘膜粘附，例如羟丙基纤维素（HPC)、羟丙基甲基 纤维素（HPMC)、羧甲基纤维素钠（SCMC)、马来酸酐共聚物（例如，Gantrez)和控制释放的 试剂，例如聚丙烯酸共聚物（例如，Carb 〇p〇1934)。还可以加入润滑剂、助流剂、调味剂、着 色剂和稳定剂以便于构造和使用。
[0126] 鼻喷雾或吸入给药的示例性组合物包括盐水中的溶液，其可以包含例如苯甲基醇 或其他合适的防腐剂、增强生物利用率的吸收促进剂和/或本领域已知的其他增溶剂或分 散剂。
[0127] 用于肠胃外给药的示例性组合物包括可注射溶液或悬浮液，其可能包含例如合适 的无毒、肠胃外可接受稀释剂或溶剂，例如甘露醇、1，3_ 丁二醇、水、林格溶液、等渗氯化钠 溶液或其他合适的分散剂或润湿剂以及助悬剂，包括合成的单甘油酯或甘油二脂，以及脂 肪酸，包括油酸。
[0128] 用于直肠给药的示例性组合物包括栓剂，其可能包含例如合适的无刺激性赋形 齐?，例如可可脂，合成甘油酯或聚乙二醇，其在正常温度下是固体，但是在直肠腔内液化和/ 或溶解以释放所述药物。
[0129] 用于局部给药的示例性组合物包括局部载体，例如Plastibase (与聚乙烯形成凝 胶的矿物油）。例如，本文公开的化合物或化合物的结合物可被局部给予以治疗周围血管疾 病，因此可被配制为乳膏剂或软膏剂。
[0130] 可单独地或者与其他合适的适于治疗门静脉高压或恢复肝功能的治疗剂结合 使用本文公开的化合物或化合物的结合物。例如，本文公开的化合物或化合物的结合物 可与以下物质结合给药：加压素类似物，例如特利加压素（terlipressin)、鸟氨酸加压 素（ornipressin)和加压素；促生长素抑制素及其类似物，例如奥曲肽；非选择性β阻断 齐[J，例如普萘洛尔（propranolol)和纳多洛尔（nadolol);血管舒张素β阻断剂，例如卡 维地洛（carvedilol);硝酸盐，例如一硝酸异山梨醇和三硝酸甘油酯；和抑制素，例如托 伐他汀（Atorvastatin)、氟伐地汀（Fluvastatin)、洛伐他汀（Lovastatin)和辛伐他汀 (Simvastatin)0
[0131] 上述其他治疗剂，当与本文公开的化合物或化合物的结合物结合使用时，可以 Physicians' Desk Reference(F1DR)中指出的量或者由本领域普通技术人员确定的量来使 用。
[0132] 实施例
[0133] 以下实施例进一步详细地公开了本申请的实施方案，所述实施例不是意欲以任何 方式限制本公开内容的范围。
[0134] 实施例1
[0135] 在该实施例中，在肝硬变临床相关胆管结扎（BDL)大鼠模型中进行试验，所 述大鼠模型表现出低级全身和脑促炎状态，其由升高的细胞因子（例如肿瘤坏死因 子-α (TNF-α))以及低级脑水肿指示。在BDL大鼠中，给予细菌脂多糖（LPS)可导致模拟 临床ACLF的临床状态。
[0136] 已显示，暴露于氨后静脉内给予LPS的首次用于实验的大鼠出现炎症反应、脑血 管舒张和颅内高压，这在仅给予LPS的动物中未出现，表明氨在"引发"LPS对脑的有害作用 方面有重要作用。出现全身和脑炎症反应扩大，导致细胞毒性脑水肿恶化，导致知觉降至前 驱昏迷/昏迷状态。
[0137] 动物樽型
[0138] 使用34只体重为200_250g的雄性Sprague-Dawley大鼠。所有大鼠都放置在 单元格中并且可以随意获得标准啮齿动物食物和水，12小时的光照/黑暗循环，温度为 19-23 °C，湿度大约50%。
[0139] 胆管结扎（BDL):在麻醉下（静脉内注射（IV)安定（lmg/kg)，之后肌肉内注射 150 μ 1/kg HypilOrm4v (比利时Janssen Pharmaceutica))，对大鼠进行胆管结扎以诱导 胆汁型肝硬变。
[0140] 假手术（sham):在麻醉下对大鼠进行假手术。在纳入本研究之前给予BDL大鼠高 蛋白质/产氨饮食7天。所述饮食由液体哨齿动物饲料（Bioserve，Frenchtown，NJ08825， 美国）和模拟血红蛋白分子的氨基酸组成的定制混合物（4g/Kg/天Nutricia, Cuijk,荷 兰）组成，并且与市售明胶混合以预防沉淀。该方案产生了慢性高氨血。
[0141] 研究设计
[0142] 通过给予OP研究了在表明ACLF的高氨血背景下治疗叠加的炎症的效果。手术后 4周，BDL大鼠随机接受3天连续的腹膜内注射（IP) OP (0. 3g/kg)、小鼠嵌合体抗-TNF-α 单克隆抗体或者盐水（安慰剂）。在结束前3小时，对所有的BDL大鼠IP给予lmg/kg LPS(Sigma. Poole，UK)。作为对照，假手术大鼠仅接受IP盐水。研究组为1)假手术（η = 6)，2) BDL+ 盐水（η = 6)，3) BDL+LPS (η = 6)，和 4) BDL+0P+LPS (η = 6)。
[0143] 进行另一个研究以确定OP对在仅BDL(没有LPS处理）大鼠中的脑炎性反应的降 氨作用。手术后4周，BDL大鼠随机接受3天的连续腹膜内注射（IP)0P(0.3g/kg)和/或 盐水（安慰剂）。作为对照，假手术大鼠仅接受IP盐水。研究组是1)假手术（η = 6)，2) BDL+盐水（η = 6)和3)BDL+0P (η = 6)。根据每个方案，允许大鼠在介入后在受控温度的 环境中随意摄取食物和水3小时,然后通过在麻醉下（iPHypnorm? (2〇〇yL/kg),iP安 定（lmg/kg) 20分钟后）放血处死。从下行主动脉中抽取血液并且立即放入冰冷的含肝素 /EDTA的管中（直到完全放血），在4°C下在3120 X g下离心，收集血浆储存在-80°C直到测 定。
[0144] 血桨和脑皮质细朐闵子
[0145] 将血浆和脑皮质样本迅速冷冻（-80°C )并储存。在分析之前，将100 μ g大脑皮 质在300 μ 1冰冷细胞裂解缓冲溶液中匀浆并去除蛋白质（使用玻璃管特氟隆杵匀浆器）。 在4°C下以12000Xg离心10分钟后，收集上清液用于处理。在对平衡的脑蛋白质样本进 行蛋白质浓度定量后，通过流式细胞术使用Becton Dickinson(BD? biosciences)大鼠炎 症细胞计数珠测定（CBA)试剂盒根据供应商所述描述对血浆上清液（50 μ 1)分析细胞因子 水平（pg/ml)。这些包括促炎细胞因子--TNF-α和白细胞介素-6 (IL-6)。通过在FACS Canto? II流式细胞仪（BD? Sciences)上测量由CBA珠产生的荧光来分析样本，并且使用 BD? CTA软件来分析数据。
[0146] 蛋白质印迹分析
[0147] 将迅速冷冻（_80°C )并储存的100 μ g脑皮质样本在300 μ 1冰冷细胞裂解缓冲 溶液中匀浆并去除蛋白质（使用玻璃管特氟隆杵匀浆器）。在4°C下以12000Xg离心10 分钟后，收集上清液用于处理。在对样本（经平衡的50 μ 1额叶脑皮质组织）蛋白质浓 度定量后，使用NuPAGE?·预制凝胶系统（Invitrogen Ltd，UK)对制备的样本进行蛋白 质印迹以用于蛋白质分离和转移。使用iNOS小鼠一抗（BD Biosciences，UK)和HRP缀 合的针对小鼠IgG的第二山羊多克隆抗体（Hycult biotechnology, Netherlands),以及 p65NF κ B兔一抗（cell signaling，UK)和HRP缀合的针对兔IgG的第二山羊多克隆抗体 (Hycult biotechnology，Netherlands)来检测具体的蛋白质条带。测量针对α-微管蛋白 (Santa Cruz Biotechnology, Inc. USA)-一种遍在的细胞骨架蛋白-的抗体，来确定 样本组织之间的总蛋白质表达的准确差异；需要HRP缀合的第二山羊多克隆抗体（Hycult biotechnology，Netherlands)用于检测。所有的抗体都以1 : 1000的稀释度使用。使用 Amersham ECL?高级蛋白质印迹检测试剂和Hyperfilm?(GE Healthcare,UK)来可视化蛋白 质条带。使用Image-J软件（免费软件；rsbweb. nih. gov/ij)来进行光密度测量。
[0148] 统迁
[0149] 数据表示为平均值土SEM。用Newman-Keuls多重比较检验或两因素ANOVA来检 验差异的显著性；P <0.05被认为是统计学显著的。根据需要，将配对t检验（Paired t test)或Wilcoxon Signed Rank检验用于比较两个组。对不同处理组到达前驱昏迷/昏迷 的时间进行Kaplan-Meier生存分析，并且将时序检验用于比较存活曲线的数据的统计学 分析。使用的软件包括Microsoft Excel2003 (Microsoft Corp. ,Redmond，WA)和 GraphPad Prism4. 0(GraphPad Software,Inc., San Diego, CA)〇
[0150] 益果
[0151] 手术之后所有大鼠持续增重。从临结束前得到的最终体重看，BDL大鼠（平均值 土SEM ;342g±42)没有显著不同于假手术对照（平均值土SEM ;380g±38)。如之前所显示， BDL动物中的全身血流动力学保持良好。
[0152] 血浆和脑皮质细胞因子
[0153] 在所有研究组中，平均额叶脑皮质组织细胞因子水平是它们各自的循环血浆水平 的10倍（图IA-D和表1)。多重比较组分析显示如下：
[0154] 血浆细胞因子：与假手术大鼠比较，胆管结扎与促炎细胞因子TNF-α的血浆水平 的显著升高有关（P < 0. 05)(图1A)。在BDL大鼠中，与假手术对照（分别为p < 0. 001)和 盐水处理BDL对照（分别为p <0· 001)相比，LPS攻击显著增加了血浆TNF-α和IL-6(图 1B-C)。与BDL+LPS大鼠相比时，给予OP之后，血浆TNF-α显著下降（p<〇. 01)并且IL-6 有下降趋势（图1B-D)。
[0155] 脑皮质细胞因子：与假手术大鼠比较，胆管结扎与脑中TNF-a水平的显著增加有 关（P > 0. 05,表1)，其被LPS扩大（p < 0. 001)。在LPS处理的BDL大鼠中，给予OP改善 了脑皮质组织TNF- α水平的升高（p < 0. 05)。在胆管结扎和处理介入后脑IL-6水平有相 似的趋势。
[0156] 血浆和脑皮质细胞因子
[0157] 血浆细胞因子：与假手术大鼠（114. 8±40. 4pg/ml)比较，BDL与TNF- α的 血浆水平显著增加有关（902. 2± 176. lpg/ml ;p < 0.001)，其被OP预处理显著地降低 (270. 5±59. 4pg/ml ;p < 0· 001)。
[0158] 脑皮质细胞因子：与假手术大鼠（34.2±4.6pg/ml)比较，BDL与脑中TNF-a 水平的显著增加有关（178. 7±62. 9pg/ml ;p < 0. 05)，其被OP预处理显著地降低 (54. 7± 15. 3pg/ml ;p < 0· 05)。
[0159] iNOS 表达
[0160] 与假手术大鼠（1.46±0. 17 ;图2A)比较，BDL的脑中iNOS显著升高（2. 87±0. 14 ; p < 0· 001)，其在 OP 预处理之后降低（2. 32±0· 17 ;p < 0· 05)。
[0161] NF κ B 表达
[0162] 表 1
[0163]

【权利要求】
1. L-鸟氨酸以及苯乙酸盐和苯丁酸盐的至少一种在制备用于恢复肝功能差的受试者 的肝功能的药物中的用途。
2. 权利要求1的用途，其中所述受试者患有门静脉高压。
3. 权利要求2的用途，其中肝功能的恢复降低门静脉高压。
4. 权利要求1的用途，其中肝功能的恢复包括增加肝灌流。
5. 权利要求1的用途，其中肝功能的恢复通过降低所述受试者中促炎细胞因子的水平 实现。
6. 权利要求1的用途，其中肝功能的恢复通过增加所述受试者中内皮型一氧化氮合成 酶活性实现。
7. 权利要求1的用途，其中所述药物包含L-鸟氨酸苯基乙酸盐。
8. 权利要求1的用途，其中所述药物包含L-鸟氨酸的生理可接受盐以及苯乙酸盐和苯 丁酸盐的至少一种。
9. 权利要求1的用途，其中所述药物包含L-鸟氨酸的游离单氨基酸或其生理可接受 盐。
10. 权利要求1的用途，其中所述药物包含苯乙酸钠或苯丁酸钠。
11. 权利要求1的用途，其中所述药物用于口服、静脉内、腹膜内、胃内或血管内给药。
12. 权利要求11的用途，其中所述药物用于静脉内给药。
13. 权利要求11的用途，其中所述药物用于口服给药。
14. 权利要求1的用途，其中所述药物包含20g至40g的所述L-鸟氨酸或其生理可接 受盐和所述苯乙酸盐或苯丁酸盐。 15. L-鸟氨酸或其生理可接受盐以及苯乙酸盐和苯丁酸盐的至少一种在制备用于防止 有急性肝衰竭或急性肝代偿失调的患者中的脑损伤的药物中的用途。
16. 权利要求15的用途，其中所述药物还用于治疗急性肝衰竭或急性肝代偿失调。
17. 权利要求15的用途，其中所述治疗包括肝移植。
18. 权利要求16的用途，其中所述药物还用于治疗由所述急性衰竭或急性肝代偿失调 引起的并发症。
19. 权利要求18的用途，其中所述并发症包括静脉曲张出血。
20. 权利要求15的用途，其中所述药物包含20g至40g的所述L-鸟氨酸或其生理可接 受盐和所述苯乙酸盐或苯丁酸盐。 21. L-鸟氨酸苯基乙酸盐在制备用于恢复肝功能差的受试者的肝功能的药物中的用 途。
22. 权利要求21的用途，其中所述受试者患有门静脉高压。
23. 权利要求22的用途，其中肝功能的恢复降低门静脉高压。
24. 权利要求21的用途，其中肝功能的恢复包括增加肝灌流。
25. 权利要求21的用途，其中肝功能的恢复通过降低所述受试者中促炎细胞因子的水 平实现。
26. 权利要求21的用途，其中肝功能的恢复通过增加所述受试者中内皮型一氧化氮合 成酶活性实现。
27. 权利要求21的用途，其中所述药物包含L-鸟氨酸苯基乙酸盐。
28. 权利要求21的用途，其中所述药物用于口服、静脉内、腹膜内、胃内或血管内给药。
29. 权利要求28的用途，其中所述药物用于静脉内给药。
30. 权利要求28的用途，其中所述药物用于口服给药。
31. 权利要求21的用途，其中所述药物包含20g至40g的所述L-鸟氨酸苯基乙酸盐。 32. L-鸟氨酸苯基乙酸盐在制备用于防止有急性肝衰竭或急性肝代偿失调的患者中的 脑损伤的药物中的用途。
33. 权利要求32的用途，其中所述药物还用于治疗急性肝衰竭或急性肝代偿失调。
34. 权利要求33的用途，其中所述治疗包括肝移植。
35. 权利要求32的用途，其中所述药物还用于治疗由所述急性衰竭或急性肝代偿失调 引起的并发症。
36. 权利要求35的用途，其中所述并发症包括静脉曲张出血。
37. 权利要求32的用途，其中所述药物包含20g至40g的所述L-鸟氨酸苯基乙酸盐。
【文档编号】A61K31/192GK104434894SQ201410350083
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2010年6月8日 优先权日:2009年6月8日
【发明者】R·迦兰, K·安德森 申请人:Ucl商业有限公司, 欧塞拉治疗有限公司