阿莫西林克拉维酸钾片剂及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了阿莫西林克拉维酸钾分散片及其制备方法。本发明的分散片包括药物颗粒，所述的药物颗粒为包衣包覆着阿莫西林和克拉维酸钾的混粉的颗粒，所述的包衣由胃溶薄膜包衣粉预混剂制得；药物颗粒及所述分散片中除药物颗粒以外的其余辅料均均匀分散在所述分散片中，所述的其余辅料包括填充剂；所述的阿莫西林和克拉维酸钾的混粉为100重量份，所述的胃溶薄膜包衣粉预混剂的重量份为10-20重量份，所述的填充剂的重量份为20-40重量份。本发明的制备方法工艺简单，质量稳定可控、环境要求较低，制得的阿莫西林克拉维酸钾分散片稳定性好，有关物质(杂质)的量低，水分含量少，溶出度好，含量均匀度好。
【专利说明】阿莫西林克拉维酸钾片剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药制剂领域，特别涉及阿莫西林克拉维酸钾片剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 阿莫西林克拉维酸钾分散片剂是由阿莫西林和克拉维酸钾组成的复方制剂。其中 的阿莫西林为广谱青霉素类抗生素，克拉维酸钾本身只有微弱的抗菌活性，但具有强大广 谱的内酰胺酶抑制作用，两者合用可保护阿莫西林免遭内酰胺酶水解。体外抗菌 研究表明：克拉维酸可提高阿莫西林对克雷伯菌属普通变形杆菌等少数肠道产酶杆菌的抗 菌活性4-32倍，提高对流感嗜血杆菌的抗菌活性32倍，提高阿莫西林对卡那莫拉菌的抗菌 活性4-32倍。临床应用也表明：阿莫西林克拉维酸钾复方制剂扩大了阿莫西林的抗菌谱， 增强其抗菌强度，具有疗效好、副作用发生率较低等优点，现已成为临床治疗产酶耐药菌及 敏感菌引起的中、重度感染的优选抗生素。
[0003] 目前临床上最为常用的阿莫西林克拉维酸钾复方制剂为口服片剂。由于克拉维酸 钾具有强引湿性，稳定性极差，因此在制备阿莫西林克拉维酸钾口服片剂时，通常是按照常 规的干法制粒、压片，即将阿莫西林与克拉维酸钾进行预处理后混合，经挤压机挤压、破碎、 整粒，再加入崩解剂、润滑剂进行总混后，压片。该方法虽然避免了湿法制粒存在的问题，但 该工艺耗时长，生产的制剂其稳定性依旧不够理想。现有技术还有一种直接压片的方法，即 将粉末状的物料细粉直接压成片剂。但是由于阿莫西林与克拉维酸钾原药粉的流动性和可 压性较差，直接压片时容易产生顶裂、粘冲等现象，且片剂外观品相也不理想。同时，由于目 前市场上的阿莫西林克拉维酸钾分散片剂辅料过多，造成制备得到的片剂过大，给患者的 使用造成了一定的困难。
[0004] CN101897701A公开了一种含有阿莫西林和克拉维酸钾的片剂，由如下重量份数的 组分组成：阿莫西林120-135份，克拉维酸钾40-45份，微晶纤维素27-32份，交联羧甲基纤 维素钠1-3份，微粉硅胶1-3份，硬脂酸镁2-4份。虽然该文献公开的阿莫西林克拉维酸钾 分散片剂有效解决了克拉维酸钾因强引湿性带来的降解问题，也解决了该产品辅料用量过 大的问题。但是该专利的方法进行阿莫西林克拉维酸钾分散片的制备过程中，需要分别使 用阿莫西林和克拉维酸钾。但是由于克拉维酸钾的特性，为保证其在运输过程中的安全性， 国内市场上的克拉维酸钾通常与阿莫西林一起制成预混合物的形式，如果按CN101897701A 公开的制备方法生产，会给生产过程带来一定的风险。同时，该技术对生产环境要求较为严 格，要求整个生产过程中，生产环境控制在温度低30°C，相对湿度低于28 %，对环境控制要 求较高，造成能源耗费过大。并且该制备方法制得的阿莫西林克拉维酸钾片剂中水分含量 较大，在片剂的存放过程中容易造成杂质上升、含量降低，从而对患者的健康造成影响。
【发明内容】
[0005] 本发明所要解决的技术问题在于克服现有技术中阿莫西林克拉维酸钾片剂辅料 用量过大，生产过程风险大，对生产环境要求高，不稳定，有关物质（杂质）多，水分多的缺 陷，提供一种阿莫西林克拉维酸钾分散片及其制备方法，该制备方法工艺简单，质量稳定可 控、环境要求较低，制得的阿莫西林克拉维酸钾分散片稳定性好，有关物质（杂质）的量低， 水分含量少，溶出度好，含量均匀度好。
[0006] 本发明通过以下技术方案解决上述技术问题。
[0007] 本发明的目的之一在于提供一种阿莫西林克拉维酸钾分散片，其特征在于：一种 阿莫西林克拉维酸钾分散片，所述的阿莫西林克拉维酸钾分散片包括药物颗粒，所述的药 物颗粒为包衣包覆着阿莫西林和克拉维酸钾的混粉的颗粒，所述的包衣由胃溶薄膜包衣 粉预混剂制得，药物颗粒及所述分散片中除药物颗粒以外的其余辅料，均均匀分散在所述 分散片中，所述的其余辅料包括填充剂；所述的阿莫西林和克拉维酸钾的混粉为1〇〇重 量份，所述的胃溶薄膜包衣粉预混剂的重量份为10-20重量份，所述的填充剂的重量份为 20-40重量份；所述的阿莫西林和克拉维酸钾的混粉中阿莫西林和克拉维酸钾的重量比为 7:1-4:1。
[0008] 以下，针对第一目的的技术方案的优选的方案做如下说明：
[0009] 本发明中，所述的阿莫西林和克拉维酸钾的混粉为本领域常规使用的阿莫西林克 拉维酸钾混粉，一般而言，可以为市售的阿莫西林克拉维酸钾混粉，或者将阿莫西林和克拉 维酸钾按照本领域的常规比例混合制得。
[0010] 本发明中，所述的胃溶薄膜包衣粉预混剂为本领域常规的胃溶薄膜包衣粉预混 齐IJ，较佳地为欧巴代、聚乙二醇和羟丙基纤维素中的一种或多种，更佳地为欧巴代。其中，所 述的聚乙二醇采用本领域常规的作为胃溶薄膜包衣粉预混剂使用的聚乙二醇，较佳地为聚 乙二醇4000。
[0011] 本发明中，所述的填充剂为本领域常规的填充剂，较佳地为微晶纤维素、乳糖和甘 露醇中的一种或多种，更佳地为微晶纤维素。
[0012] 本发明中，所述的其余辅料还可包括崩解剂。所述的崩解剂为本领域常规的崩解 齐IJ，较佳地为交联聚维酮和/或交联羧甲基纤维素纳，所述的崩解剂的交联度为本领域常 规作为崩解剂的使用的交联度。所述的崩解剂的添加量为本领域常规的添加量，较佳地为 不超过20重量份，但不为0。
[0013] 本发明中，所述的其余辅料还可包括润滑剂。所述的润滑剂为本领域常规的润滑 齐IJ，较佳地为山嵛酸甘油酯和/或硬脂酸镁。所述的润滑剂的添加量为本领域常规的添加 量，较佳地为不超过10重量份，但不为0。其中，所述的硬脂酸镁的重量份较佳地为不超过 4重量份。
[0014] 本发明中，所述的其余辅料还可包括矫味剂。所述的矫味剂为本领域常规的矫味 齐IJ，较佳地为薄荷脑和/或糖精钠，更佳地为薄荷脑和糖精钠的混合物。所述的矫味剂的添 加量为本领域常规的添加量，较佳地为1-6重量份。
[0015] 本发明的一较佳的实施例可以包括以下重量份的各成分：阿莫西林和克拉维酸钾 的混粉100重量份，薄膜包衣预混剂10-20重量份，微晶纤维素20-40重量份，交联羧甲基 纤维素钠0-20重量份，交联聚维酮0-20重量份，山嵛酸甘油酯0-6重量份，硬脂酸镁0-4 重量份，糖精钠1-2重量份，薄荷脑2-4重量份；其中，所述的阿莫西林和克拉维酸钾的混粉 中阿莫西林和克拉维酸钾的重量比为7:1-4:1。
[0016] 本发明的目的之二在于，提供如上所述的阿莫西林克拉维酸钾分散片的制备方 法，所述的制备方法包括以下步骤：
[0017] (1)在流化床内，将所述的胃溶薄膜包衣粉预混剂的乙醇溶液均匀喷洒在所述的 阿莫西和林克拉维酸钾的混粉的表面，形成包衣，制得所述的药物颗粒；所述的阿莫西林 和克拉维酸钾的混粉为100重量份，所述的胃溶薄膜包衣粉预混剂的重量份为10-20重量 份；（2)将制得的药物颗粒与所述的填充剂混合均匀，压片，即可；所述的填充剂的重量份 为20-40重量份；当所述的其余辅料中还包括崩解剂、润滑剂和矫味剂中的一种或多种时， 所述的崩解剂、润滑剂和矫味剂中的一种或多种与所述的药物颗粒和填充剂混合均匀，再 压片。
[0018] 以下，针对第二目的的技术方案的优选的方案做如下说明：
[0019] 步骤（1)中，所述的药物颗粒的粒径较佳地为20-60目。
[0020] 步骤（1)中，所述的胃溶薄膜包衣粉预混剂的乙醇溶液中的乙醇较佳地为无水乙 醇。所述的胃溶薄膜包衣粉预混剂的乙醇溶液的浓度较佳地为10% -30%，所述百分比为 胃溶薄膜包衣粉预混剂占所述的乙醇溶液的质量百分比。
[0021] 步骤（1)中，所述的喷洒较佳地为底喷喷洒。
[0022] 步骤（1)中，所述的阿莫西林和克拉维酸钾的混粉中阿莫西林和克拉维酸钾的重 量比为本领域常规比例，较佳的为重量比7:1-4:1。
[0023] 所述的流化床的热风温度较佳地为40±5°C ;所述的流化床的雾化压力较佳地为 1. 8-2. 5MPa〇
[0024] 所述的崩解剂、润滑剂和矫味剂中的一种或多种与所述的药物颗粒和填充剂混合 均匀，再压片。
[0025] 在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实 例。
[0026] 本发明所用试剂和原料均市售可得。
[0027] 本发明的积极进步效果在于：本发明制备的阿莫西林克拉维酸钾分散片稳定性 好，有关物质（杂质）的量少，原料药的流动性和可压性好，处方设计时仅需添加少量填充 剂即可正常压片，有效减少了辅料的用量，降低了分散片的尺寸，有利于患者使用；解决了 该品种在储存过程中有关物质和水分上升过快的问题，有效控制了药品的质量，具有较高 的使用价值；同时，在整个生产过程中车间的生产环境仅需保证正常的洁净级别即可，无需 将温、湿度控制在非常苛刻的范围内。
【具体实施方式】
[0028] 下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实 施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商 品说明书选择。
[0029] 实施例1-3中，阿莫西林克拉维酸钾分散片的原料（每1000片阿莫西林克拉维酸 钾分散片）及其含量如表1所示：
[0030] 表1实施例1-3中阿莫西林克拉维酸钾分散片的原料及其含量
[0031]
【权利要求】
1. 一种阿莫西林克拉维酸钾分散片，其特征在于：一种阿莫西林克拉维酸钾分散片， 所述的阿莫西林克拉维酸钾分散片包括药物颗粒，所述的药物颗粒为包衣包覆着阿莫西林 和克拉维酸钾的混粉的颗粒，所述的包衣由胃溶薄膜包衣粉预混剂制得；药物颗粒及所述 分散片中除药物颗粒以外的其余辅料均均匀分散在所述分散片中，所述的其余辅料包括填 充剂；所述的阿莫西林和克拉维酸钾的混粉为100重量份，所述的胃溶薄膜包衣粉预混剂 的重量份为10-20重量份，所述的填充剂的重量份为20-40重量份。
2. 如权利要求1所述的阿莫西林克拉维酸钾分散片，其特征在于：所述的阿莫西林和 克拉维酸钾的混粉中阿莫西林和克拉维酸钾的重量比为7:1-4:1。
3. 如权利要求1所述的阿莫西林克拉维酸钾分散片，其特征在于：所述的胃溶薄膜包 衣粉预混剂为欧巴代、聚乙二醇和羟丙基纤维素中的一种或多种；所述的填充剂为微晶纤 维素、乳糖和甘露醇中的一种或多种。
4. 如权利要求1所述的阿莫西林克拉维酸钾分散片，其特征在于：所述的其余辅料中 还包括崩解剂、润滑剂和矫味剂中的一种或多种； 所述的崩解剂较佳地为交联聚维酮和/或交联羧甲基纤维素纳；所述的崩解剂的添加 量较佳地为不超过20重量份，但不为0 ; 所述的润滑剂较佳地为山嵛酸甘油酯和/或硬脂酸镁；所述的润滑剂的添加量较佳地 为不超过10重量份，但不为0 ;其中，所述的硬脂酸镁的重量份较佳地为不超过4重量份； 所述的矫味剂较佳地为薄荷脑和/或糖精钠；所述的矫味剂的添加量较佳地为1-6重 量份。
5. 如权利要求4所述的阿莫西林克拉维酸钾分散片，其特征在于：阿莫西林和克拉维 酸钾的混粉100重量份，薄膜包衣预混剂10-20重量份，微晶纤维素20-40重量份,交联羧 甲基纤维素钠0-20重量份，交联聚维酮0-20重量份，山嵛酸甘油酯0-6重量份，硬脂酸镁 0-4重量份，糖精钠1-2重量份，薄荷脑2-4重量份；其中，所述的阿莫西林和克拉维酸钾的 混粉中阿莫西林和克拉维酸钾的重量比为7:1-4:1。
6. 如权利要求1-5中任一项所述的阿莫西林克拉维酸钾分散片的制备方法，所述的制 备方法包括以下步骤： (1) 在流化床内，将所述的胃溶薄膜包衣粉预混剂的乙醇溶液均匀喷洒在所述的阿莫 西林和克拉维酸钾的混粉的表面，形成包衣，制得所述的药物颗粒；所述的阿莫西林和克拉 维酸钾的混粉为100重量份，所述的胃溶薄膜包衣粉预混剂的重量份为10-20重量份； (2) 将制得的药物颗粒与所述的填充剂混合均匀，压片，即可；所述的填充剂的重量份 为20-40重量份；当所述的其余辅料中还包括崩解剂、润滑剂和矫味剂中的一种或多种时， 所述的崩解剂、润滑剂和矫味剂中的一种或多种与所述的药物颗粒和填充剂混合均匀，再 压片。
7. 如权利要求6所述的制备方法，其特征在于：步骤（1)中，所述的药物颗粒的粒径为 20-60 目。
8. 如权利要求6所述的制备方法，其特征在于：步骤（1)中，所述的喷洒为底喷喷洒。
9. 如权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述的流化床的热风温度为40±5°C ; 所述的流化床的雾化压力为1. 8-2. 5MPa ;所述的阿莫西林和克拉维酸钾的混粉中阿莫西 林和克拉维酸钾的重量比为7:1-4:1。
10.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述的胃溶薄膜包衣粉预混剂的乙 醇溶液中的乙醇为无水乙醇；所述的胃溶薄膜包衣粉预混剂的乙醇溶液的浓度较佳地为 10% -30%，所述百分比为胃溶薄膜包衣粉预混剂占所述的乙醇溶液的质量百分比。
【文档编号】A61K9/20GK104188963SQ201410369224
【公开日】2014年12月10日 申请日期:2014年7月30日 优先权日:2014年7月30日
【发明者】曾垂宇, 刘宏英, 刘浩 申请人:上海新亚药业闵行有限公司