专利名称：一种阿莫西林钠与克拉维酸钾的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体的说，涉及一种阿莫西林钠与克拉维酸钾的药物组合物。
背景技术：
阿莫西林(或其钠盐，阿莫西林钠)属β_内酰胺类抗生素，具有抗菌谱广、体内杀菌力强、吸收好(76 90%)、达峰时间短(I 2小时)的特点，自20世纪60年代上市以来，一直在临床上得到广泛使用。但由于产内酰胺酶致病菌株越来越广泛的出现，致病菌可使阿莫西林分子中的内酰胺环易被水解失去活性而产生耐药性。克拉维酸钾(Clavulanate Potassium)是氧青霉烧化合物,含一个β_内酰胺环，在水中极易溶解，遇热、光、湿不稳定，易分解，仅有微弱的抗菌活性，但可与多数的β_内酰胺酶牢固结合，生成不可逆的结合物，具有强力而广谱的抑制内酰胺酶的作用，不仅对葡萄球菌的酶有作用，而且对多种革兰阴性菌所产生的酶也有作用，因此为一有效的β-内酰胺酶抑制药。但其单独应用无效。阿莫西林为广谱青霉素类抗生素，克拉维酸钾本身只有微弱的抗菌活性，但具有强大广谱内酰胺酶抑制作用，两者合用，可保护阿莫西林免遭内酰胺酶水解。可扩大抗菌谱，提高抗菌活性。阿莫西林克拉维酸钾是由世界著名制药公司葛兰素史克研究开发的，于1984年获得FDA批准上市，自20世纪80年代起许多国家在门诊和住院患者中，常将阿莫西林克拉维酸钾联合使用用于治疗多种感染性疾病，即可用于治疗呼吸系统、皮肤和软组织、泌尿生殖系统感染和骨髓炎、败血症、腹膜炎、术后感染，又可用于外科手术患者预防化脓性并发症，并取得了良好的疗效，且副作用较小，无论成人还是儿童的不良反应如恶心、腹泻、腹痛等发生率均不超过2% 3%，是一种良好的高效低毒抗感染药物。CN102406614A公开了一种由下列重量百分比的原料阿莫西林10%、克拉维酸钾
2.5%、助溶剂4%和可溶性填料余量组成的阿莫西林克拉维酸钾粉针剂型。CN102600081A公开了一种将一定比例的阿莫西林钠、克拉维酸钾以及pH调节剂经气流粉碎并混合均匀后，将混合物分装到西林瓶中得注射用阿莫西林钠克拉维酸钾。CN101647779A公开了一种新注射用阿莫西林钠克拉维酸钾复方粉针剂制剂及其制备技术，通过改变阿莫西林钠/克拉维酸钾的比例和改进制备工艺，从而保证疗效的基础上，提高了药品的安全性、降低成本和提高药品制剂的稳定性。CN102949390A提供了一种注射用阿莫西林克拉维酸钾，其包含:阿莫西林、克拉维酸钾以及PH值调节试剂，所述pH值调节剂的数量使得在加水配制为100mg/ml溶液时，溶液的PH值在6.5-7.0之间，所述阿莫西林与克拉维酸钾的重量比为16 5:1，其中各个成分的粒径在25-100 μ m之间。虽然上述粉针剂型在一定程度上改善了其稳定性不好等缺点，但是，由于阿莫西林钠最终是以制剂形式提供给医疗应用的， 阿莫西林钠的性质将直接影响制剂的质量。阿莫西林钠属于β-内酰胺类抗生素，其结构中的β-内酰胺环如被打开，则抗菌性消失，它具有一定的不稳定性。因此，从原料入手，改善阿莫西林钠本身的不稳定性就显得尤为重要。药物的晶型和疗效关系重大，它对药品溶解性、生物利用度、相关制剂质量等方面都有很大的影响。同一物质的不同晶型在热力学方面的参数是不一样的，对于药物来说，这些差异进而影响了药物的内在质量和稳定性，而且药物的晶型对制剂也有很大的影响，因此在药物质量控制中晶型是其中的一个重要质控指标。结晶过程的工艺控制直接影响其晶型，采用不同的结晶工艺，得到的阿莫西林钠的晶型也不同。是否可以通过改变结晶的条件得到一种不同的阿莫西林钠晶型，为此，本发明人展开了大量的研究，得到了一种阿莫西林钠的新晶型化合物，并惊喜地发现采用该新晶型阿莫西林钠化合物稳定性良好，且流动性较好，大大提高了制剂的可分装率，而由该新晶型阿莫西林钠化合物组成的阿莫西林钠克拉维酸钾的药物组合物能够显著地改善无菌粉针制剂的稳定性，从而完成了本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供一种阿莫西林钠与克拉维酸钾的药物组合物，该药物组合物中所采用的阿莫西林钠是一种不同于现有技术的阿莫西林钠新晶型，较现有技术相比，该晶型具有改善的稳定性，且流动性较好，大大提高了制剂的可分装率，而由该新晶型阿莫西林钠与克拉维酸钾组成的药物组合物也具有显著改善的稳定性。为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案:一种阿莫西林钠与克拉维酸钾的药物组合物，其中，所述的阿莫西林钠化合物具有如下结构式:
权利要求
1.一种阿莫西林钠与克拉维酸钾的药物组合物，其特征在于，所述的阿莫西林钠化合物具有如下结构式:
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为注射剂。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述的注射剂为无菌粉针剂。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述的无菌粉针剂中阿莫西林钠与克拉维酸钾的质量比为2:1至20:1，优选5:1,10:1,15:1或20:1，其中阿莫西林钠的质量以C16H19N3O5S计，克拉维酸钾的质量以C8H9NO5计。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述的无菌粉针剂是将阿莫西林钠与克拉维酸钾按所述质量比在无菌条件下直接分装得到的。
6.根据权利要求1-5任意一项所述的药物组合物，其特征在于，所述的阿莫西林钠化合物的制备方法包括如下步骤: 1)将阿莫西林钠粗品加入二甲基甲酰胺和水的混合溶液中，搅拌溶解，得到溶液，控制溶液的温度在25 35°C范围内，向溶液中加入活性炭搅拌吸附，过滤，收集滤液； 2)在超声波场下向滤液中滴加乙醇，降温至O 5°C，有晶体析出； 3)关闭超声波场，过滤，得到滤饼，用蒸馏水洗涤滤饼，干燥，得到所述的阿莫西林钠化合物。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，步骤I)中所述的阿莫西林钠粗品与二甲基甲酰胺和水的混合溶液的质量体积比为lg:3 8ml。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述的二甲基甲酰胺和水的混合溶液中二甲基甲酰胺与水的体积比为1:2 5。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，步骤2)中所述的超声波场的频率为 5 15KHz。
10.根据权利要求6-9任意一项所述的药物组合物，其特征在于，步骤2)中所述的乙醇的与步骤I)中所述的混合溶液的体积比为5 10:1。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，具体地说涉及一种阿莫西林钠与克拉维酸钾的药物组合物，所述的药物组合物为注射剂。本发明所述的药物组合物中所述的阿莫西林钠化合物具有如下结构式，该化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱如
图1所示。本发明的阿莫西林钠化合物具有改善的稳定性，且流动性较好，大大提高了制剂的可分装率。而由该阿莫西林钠化合物与克拉维酸钾组成的药物组合物具有较好的稳定性。
文档编号C07D499/18GK103110624SQ20131009036
公开日2013年5月22日 申请日期2013年3月20日 优先权日2013年3月20日
发明者闫晓晔 申请人:四川省惠达药业有限公司