氟氯西林钠阿莫西林钠注射用粉针剂的制作方法
【专利摘要】本发明涉及氟氯西林钠阿莫西林钠注射用粉针剂。具体地说，本发明涉及一种稳定的注射用氟氯西林钠阿莫西林钠药物组合物，其包括氟氯西林钠、阿莫西林钠，其中氟氯西林钠以氟氯西林计、阿莫西林钠以阿莫西林计，氟氯西林与阿莫西林重量比为1：(0.8～1.2)。本发明药物组合物具有优良的药学性能，例如本发明氟氯西林钠阿莫西林钠注射用粉针剂中杂质C和杂质D的量相对于氟氯西林量而言各自独立地低于1.0％，和/或本发明氟氯西林钠阿莫西林钠注射用粉针剂在45℃放置3个月后，相对于其在该高温处置前，杂质C和杂质D的含量增加百分数各自低于50％。显示本发明氟氯西林钠阿莫西林钠注射用粉针剂不但杂质含量低，而且产品的稳定性极佳。
【专利说明】氟氯西林钠阿莫西林钠注射用粉针剂
[0001] 本申请是2013年7月11日提交的申请号2013102925619专利申请的分案申请。
【技术领域】
[0002] 本发明属医药【技术领域】，涉及一种复方抗生素，特别是涉及一种由氟氯西林钠和 阿莫西林钠组成的复方抗生素药物。本发明还涉及氟氯西林钠阿莫西林钠粉针剂药物组合 物及其制备方法，进一步涉及其在制备治疗感染例如盆腔感染的药物中的新应用。特别地， 本发明涉及具有新晶性的稳定的注射用氟氯西林钠阿莫西林钠。
【背景技术】
[0003] 市售氟氯西林钠阿莫西林钠每支含氟氯西林钠与阿莫西林钠分别以氟氯西林与 阿莫西林计标示量之比通常为1 :1，通常每瓶含氟氯西林与阿莫西林分别为250mg或者 500mg或者lg，静脉注射使用时应采用0. 9%氯化钠注射液稀释，并在4小时内用完。临床 上适用于敏感菌引起的呼吸道感染、消化道感染、泌尿道感染、皮肤软组织感染、骨和关节 感染、口腔及耳鼻喉感染等。此外，典型的盆腔炎多发生于女性，近年来发生率居高不下且 有增高趋势。其主要高危因素包括：宫腔内手术操作后感染；下生殖道感染，主要是下生殖 道的性传播疾病；临床器官炎症直接蔓延。引起发病的常见病原体有：需氧菌、厌氧菌、性 传播病原体、病毒感染等。临床上由于起病急、病情重，常来不及等待培养结果而需积极治 疗，经典方法为联合用药，以青霉素联合甲硝唑最为常用，虽然有效，但不理想。同时由于症 状缓解不彻底，患者对治疗的依从性差，造成疾病容易转为慢性或者反复发作。因此希望寻 找更为有效的药物。
[0004] 阿莫西林为半合成的广谱青霉素，属氨基青霉素类，对革兰氏阴性和阳性菌均有 杀菌作用，其特点是广谱、不耐青霉素酶。氟氯西林为半合成的异恶唑类青霉素，其特点是 不易被青霉素酶所破坏，对产青霉素酶的耐药金黄色葡萄球菌有杀菌作用，主要用于耐青 霉素葡萄球菌感染，但革兰氏阴性菌对氟氯西林耐药。两者的抗菌作用机制与青霉素相同， 均是通过与细菌青霉素结合蛋白（PBPs)结合，干扰细菌细胞壁的合成而起抗菌作用。
[0005] 阿莫西林钠和氟氯西林钠联合后，可起到对葡萄球菌产酶菌株和某些革兰氏阴性 菌敏感菌株的抗菌作用。
[0006] 根据文献资料：静脉注射氟氯西林500mg后，绝对表观分布容积为16. 792L，血 清蛋白结合率为92-94%，消除半衰期为0. 75-1. 5小时。药物仅部分在肝内代谢，大部分 (50-65% )以原形经肾随尿液排泄，血透析不能清除氟氯西林。静脉注射0. 5g阿莫西林后， 1分钟的血药浓度为83-112mg/L，消除半衰期约为1. 08小时。血清蛋白结合率为17%，给 药后6小时内尿中排出量为给药量的45% -68%，部分药物经胆汁排泄。
[0007] 阿莫西林钠氟氯西林钠复方制剂目前国内已有销售，均为无菌粉末直接分装制 得，其存在一个共同的缺陷就是制剂稳定差，由于原料性质所致，长期放置遇光、热等条件 杂质逐渐增大，导致不稳定；具体表现在有关物质也就是杂质增大，含量降低，不能满足有 效期的质量要求。
[0008] 专利文献已经披露了阿莫西林钠氟氯西林钠药物组合物制剂制备，例如 CN1939266A、CN100346787C、CN101015528A 等，其中专利文献 CN101474176A 披露了一种氟 氯西林钠阿莫西林钠药物组合物，包括阿莫西林钠和氟氯西林钠，二者重量分数比为5-1 : 1-10,在无菌条件下直接分装制得。该方法只是简单的将二者混合分装，并没有对活性成分 阿莫西林钠和氟氯西林钠进行相应的保护，导致产品长期存储的稳定性差，严重影响了临 床疗效。
[0009] 因此，本领域需要有新的方法以提供一种良好的阿莫西林钠氟氯西林钠药物组合 物特别是其注射用粉针剂。特别地，本领域需要有新的方法以提供一种稳定的注射用氟氯 西林钠阿莫西林钠。
【发明内容】
[0010] 本发明目的在于提供一种新的方法以为临床提供一种良好的阿莫西林钠氟氯西 林钠药物组合物特别是其注射用粉针剂，特别是为临床提供一种稳定的注射用氟氯西林钠 阿莫西林钠。本发明人经过长期艰苦地研究，出人意料地发现，具有本发明组方的阿莫西林 钠氟氯西林钠药物组合物特别是其注射用粉针剂，具有诸多本领域技术人员期待的良好性 质并可克服诸多现有技术的缺陷。本发明因此而得以完成。
[0011] 在本发明中，提供了注射用氟氯西林钠阿莫西林钠，其亦可称为注射用阿莫西林 钠氟氯西林钠，或者氟氯西林钠阿莫西林钠粉针剂或者阿莫西林钠氟氯西林钠粉针剂，其 是以氟氯西林的钠盐以及阿莫西林的钠盐投料的，但是在任何情况下，确定二者的量或者 相对量或者相对比例时，均以其有效酸即氟氯西林和阿莫西林二者计算，而不以它们的钠 盐量计算。
[0012] 本发明第一方面提供了一种药物组合物，其中包括氟氯西林钠、阿莫西林钠。
[0013] 根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中氟氯西林钠以氟氯西林 计、阿莫西林钠以阿莫西林计，氟氯西林与阿莫西林重量比为1 : (〇. 5?1. 5)。
[0014] 根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中氟氯西林钠以氟氯西林 计、阿莫西林钠以阿莫西林计，氟氯西林与阿莫西林重量比为1 : (〇. 8?1. 2)。
[0015] 根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中氟氯西林钠以氟氯西林 计、阿莫西林钠以阿莫西林计，氟氯西林与阿莫西林重量比为1 : (〇. 9?1. 1)。
[0016] 根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中氟氯西林钠以氟氯西林 计、阿莫西林钠以阿莫西林计，氟氯西林与阿莫西林重量比为约1 :1。
[0017] 根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其使用Cu-Κα辐射，在以2 Θ 角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在约6. 72°、约9. 36°、约10. 50°处有衍射峰。
[0018] 根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其使用Cu-Κα辐射，在以2 Θ 角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在约6.72°、约9.36°、约10.50°、约14.96°、约 17. 08°、约18. 86°处有衍射峰。
[0019] 根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其使用Cu-Κα辐射，在以2 Θ 角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在约6.72°、约9.36°、约10. 50°、约12.48°、 约 12.92°、约 14.96°、约 15.52°、约 17.08°、约 17.76°、约 18.86°、约 19.32°、约 22.22°、约 25.62°、约 28.46°、约 3L 42° 处有衍射峰。
[0020] 根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其使用Cu-Κα辐射，在以2 θ 角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在6.72°、9. 36°、10. 50°各角度处的±0.1°、 ±0.05°、±0.025°、或±0.02°的范围有衍射峰。在一个实施方案中，所述组合物 使用Cu-Κα辐射，在以2Θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在6.72° ±0.1°、 9.36° ±0·Γ、10·50° ±0·Γ 处有衍射峰。
[0021] 根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其使用Cu-Ka辐射，在以 2Θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在6.72°、9·36°、10.50°、14.96°、17.08°、 18. 86°各角度处的±0.1°、±0.05°、±0.025°、或±0.02°的范围有衍射峰。在一个 实施方案中，所述组合物使用Cu-K a辐射，在以2 Θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中， 在6.72°±0.1。、9.36。±0.1。、10.50。±0.1。、14.96。±0.1。、17.08。±0.1。、 18. 86° ±0.1°处有衍射峰。
[0022] 根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其使用Cu-Ka辐射，在以 2Θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在6.72°、9.36°、10.50°、12.48°、12.92°、 14.96°、15.52°、17.08°、17.76°、18.86°、19.32°、22.22 °、25.62 °、28.46 °、 31.42°各角度处的±0.1°、±0.05°、±0.025°、或±0.02°的范围有衍射峰。在一个 实施方案中，所述组合物使用Cu-K a辐射，在以2 Θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中， 在6.72°±0.1。、9.36。±0.1。、10.50。±0.1。、12.48。±0.1。、12.92。±0.1。、 14. 96° ±0. Γ、15. 52° ±0. Γ、17. 08° ±0. Γ、17. 76° ±0. Γ、18. 86° ±0. Γ、 19.32° ±0·Γ、22·22° ±0·Γ、25·62° ±0·Γ、28·46° ±0·Γ、31·42° ±0·Γ 处 有衍射峰。
[0023] 根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其使用Cu-K a辐射，具有基本 上如图1所示的粉末X-射线衍射图谱。
[0024] 根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其是呈无菌分装粉针剂的形 式。
[0025] 根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其是照如下方法制备得到：在 无菌操作条件下，使经粉碎处理的无菌氟氯西林钠和无菌阿莫西林钠充分混合均匀；将该 混合物辅展于密闭容器内，在室温下放置10?40小时（例如20?30小时，例如约24小 时），所述密闭容器内的空间气氛用30?80%乙醇（例如35?70%乙醇，例如40?60% 乙醇）饱和，以使混合物料与该饱和气氛充分接触；密闭处置后将该三种物料的混合物在 50?60°C温度下干燥至水分低于5% (例如低于4%，例如低于3%，例如低于2% )，即得， 任选地将该药物组合物密封分装到玻璃瓶中。
[0026] 根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中所述经粉碎处理的各种物 料的粒径小于60目，例如小于80目。
[0027] 根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中所述无菌操作条件是指按 照制药GMP规范洁净度达到100级净化环境的生产条件。
[0028] 根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中杂质C和杂质D的量相 对于氟氯西林量而言各自独立地低于2.0%，例如低于1. 5%，例如低于1.0%，例如低于 0.8%，例如低于0. 5%，例如低于0. 25%。
[0029] 在本发明中，所述杂质C是下式化合物： 其英文化学
【权利要求】
1. 一种药物组合物，其中包括氟氯西林钠、阿莫西林钠。
2. 根据权利要求1的药物组合物，其特征在于以下任一项或多项： (a) 氟氯西林钠以氟氯西林计、阿莫西林钠以阿莫西林计，氟氯西林与阿莫西林重量比 为 1 :(0· 5 ?1. 5); (b) 氟氯西林钠以氟氯西林计、阿莫西林钠以阿莫西林计，氟氯西林与阿莫西林重量比 为 1 :(0.8 ?1.2); (c) 氟氯西林钠以氟氯西林计、阿莫西林钠以阿莫西林计，氟氯西林与阿莫西林重量比 为 1 :(0.9 ?1. 1); (d) 氟氯西林钠以氟氯西林计、阿莫西林钠以阿莫西林计，氟氯西林与阿莫西林重量比 为约1 :1。
3. 根据权利要求1的药物组合物，其特征在于以下任一项或多项： (a) 其使用Cu-Κα辐射，在以2 Θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在约6.72°、 约9. 36°、约10. 50°处有衍射峰； (b) 其使用Cu-K a辐射，在以2 Θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在约6.72°、 约 9.36。、约 10.50°、约 14.96°、约 17.08°、约 18. 86° 处有衍射峰； (c) 其使用Cu-Ka辐射，在以2 Θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在约6.72°、 约 9.36°、约 10.50°、约 12.48 °、约 12.92°、约 14.96°、约 15.52°、约 17.08 °、约 17.76°、约 18.86°、约 19.32°、约 22.22°、约 25.62°、约 28.46°、约 31. 42° 处有衍射 峰； (d) 其使用Cu-Ka辐射，在以2Θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在6.72°、 9. 36°、10. 50° 各角度处的 ±0.1°、±0.05°、±0.025°、或 ±0.02° 的范围有衍射峰； (e) 其使用Cu-K a辐射，在以2 Θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在 6.72° ±0·Γ、9·36° ±0·Γ、10·50° ±0·Γ 处有衍射峰； (f) 其使用Cu-Ka辐射，在以2 Θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在6.72°、 9.36°、10.50°、14.96°、17.08°、18.86° 各角度处的 ±0.1。、±0.05。、±0.025。、或 ±0.02°的范围有衍射峰； (g) 其使用Cu-K a辐射，在以2 Θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在 6. 72° ±0. Γ、9. 36° ±0. 1°、10. 50° ±0. Γ、14. 96° ±0. 1°、17. 08° ±0. 1°、 18. 86° ±0. Γ处有衍射峰； (h) 其使用Cu-Ka辐射，在以2 Θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在6.72°、 9.36 °、10.50 °、12.48 °、12.92 °、14.96 °、15.52 °、17.08 °、17.76 °、18.86 °、 19.32。、22.22°、25.62。、28.46°、31.42。各角度处的 ±0.1。、±0.05。、±0.025。、 或±0.02°的范围有衍射峰； (i) 其使用Cu-K a辐射，在以2 Θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在 6.72° ±0.1°、9.36° ±0.1°、10.50° ±0.1°、12.48° ±0.1°、12.92° ±0.1°、 14. 96° ±0. Γ、15. 52° ±0. Γ、17. 08° ±0. Γ、17. 76° ±0. Γ、18. 86° ±0. Γ、 19.32° ±0·Γ、22·22° ±0·Γ、25·62° ±0·Γ、28·46° ±0·Γ、31·42° ±0·Γ 处 有衍射峰； (j) 其使用Cu-Ka辐射，具有基本上如图1所示的粉末X-射线衍射图谱。
4. 根据权利要求1的药物组合物，其特征在于以下任一项或多项： (a) 其中杂质C和杂质D的量相对于氟氯西林量而言各自独立地低于2.0%，例如低于 1. 5%，例如低于1.0%，例如低于0.8%，例如低于0. 5%，例如低于0. 25% ; (b) 其在45°C放置3个月后，相对于其在该高温处置前，杂质C和杂质D的含量增加百 分数各自低于100%，例如低于75%，例如低于50%，例如低于40%。
5. 根据权利要求1的药物组合物，其特征在于以下任一项或多项： (a) 其是无菌粉末组合物； (b) 其是以无菌原辅料经无菌混合工艺制得的无菌粉末； (c) 其是无菌粉末组合物，其中水分含量低于10 %，例如低于5%，通常低于4%，例如 低于3%，例如低于2% ; (d) 其是注射用制剂； (e) 其是以玻璃瓶密封包装的注射用制剂； (f) 其是以玻璃瓶密封包装的注射用制剂，每瓶中包含氟氯西林〇. 1?2g，例如0. 2? lg，例如约 〇· 25g、约 0· 5g、约 0· 75g、约 1. 0g。
6. 根据权利要求1的药物组合物，其是照如下方法制备得到：在无菌操作条件下，使经 粉碎处理的无菌氟氯西林钠和无菌阿莫西林钠充分混合均匀；将该混合物辅展于密闭容器 内，在室温下放置10?40小时（例如20?30小时，例如约24小时），所述密闭容器内的 空间气氛用30?80%乙醇（例如35?70%乙醇，例如40?60%乙醇）饱和，以使混合 物料与该饱和气氛充分接触；密闭处置后将该三种物料的混合物在50?60°C温度下干燥 至水分低于5% (例如低于4%，例如低于3 %，例如低于2 % )，即得，任选地将该药物组合 物密封分装到玻璃瓶中。
7. 根据权利要求6的药物组合物，其中所述经粉碎处理的各种物料的粒径小于60目， 例如小于80目。
8. 制备权利要求1-6任一项的药物组合物的方法，其包括以下步骤：在无菌操作条件 下，使经粉碎处理的无菌氟氯西林钠和无菌阿莫西林钠充分混合均匀；将该混合物辅展于 密闭容器内，在室温下放置10?40小时（例如20?30小时，例如约24小时），所述密闭 容器内的空间气氛用30?80%乙醇（例如35?70%乙醇，例如40?60%乙醇）饱和，以 使混合物料与该饱和气氛充分接触；密闭处置后将该三种物料的混合物在50?60°C温度 下干燥至水分低于5% (例如低于4%，例如低于3%，例如低于2% )，即得，任选地将该药 物组合物密封分装到玻璃瓶中。
9. 根据权利要求8的方法，其中所述经粉碎处理的各种物料的粒径小于60目，例如小 于80目。
10. 根据权利要求8的方法，其所得到的药物组合物是无菌粉末组合物，其中水分含量 低于10%，例如低于5%，通常低于4%，例如低于3%，例如低于2%。
【文档编号】A61K31/431GK104055771SQ201410324412
【公开日】2014年9月24日 申请日期:2013年7月11日 优先权日:2013年7月11日
【发明者】贺立泽, 王佩贤, 王伟, 傅卫国 申请人:广州安健实业发展有限公司