专利名称：用于制备阿莫西林钠的改进方法
技术领域：
本发明涉及一种用于合成阿莫西林钠，尤其是用于制备无菌阿莫西林钠的改进的且高效的方法。
背景技术：
作为中谱(moderate-spectrum)、溶菌P _内酰胺抗生素而使用的阿莫西林的钠 盐是熟知的广泛用于处方静脉内给药的半合成青霉素。本发明涉及一种制备无菌形式的
内酰胺抗生素类(尤其是阿莫西林钠)的改进方法。在盘尼西林(青霉素)的所有钠盐(如氨比西林、阿莫西林等)中，用于制备阿莫西林的工艺最复杂，而且在工业生产规模下为了保持盘尼西林无菌，必需极其谨慎。通常，用于生产阿莫西林采用的现有技术方法导致最终产品的高溶剂杂质，不得不经常采用复杂的工艺来维持产品的无菌。现有方法也考虑使用溶剂(如低级醇类和合适的酯类)混合物。由于使用大量溶剂，在按比例增加至工业化水平时该溶剂混合物造成较大困难，而且还要建造复杂且昂贵的溶剂回收系统。此外，这些方法不能得到令人满意的产率，而且由于在灭菌过滤阶段可能的沉淀造成过滤器阻塞，使这些方法不便于工业化规模生产。如本文所具体体现的发明说明了一种制备阿莫西林的钠盐的改进方法，本方法采用从非水溶剂中沉淀，其显著地克服了此类方法的低效率和缺陷。通常，在适当的碱存在下，通过成盐化合物的溶液(如在乙酸甲酯中的2-乙基己酸钠)与三水阿莫西林在甲醇和另外的C2-C5低级醇的混合物中的溶液的反应制备阿莫西林钠。该方法的主要缺点是产率低和产品纯度低。纯度低是由于醇类混合物的使用，醇类混合物作为溶剂杂质存在于产品中。因此，与醇类混合物相反，本发明的方法包括使用一种醇，其中，阿莫西林的盐(例如，钠)的结晶给出了优异的产品产率和质量。从而对于找到用于以较高的产率和产品质量合成盘尼西林(更优选阿莫西林的钠盐)的另一种工业化可行方法存在明确的需要。因此已经找到用于生产阿莫西林钠的新的合成法，该合成法在工业应用中具有大量的显著实用和经济的优点。该合成法使用环境可接受的溶剂，并给出接近于90%，或在某些情况下甚至高于90%的高产率。此外，该合成法的操作是经济的并且如医疗应用所期望的，所获得的最终产品是无菌的。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种用于制备化学式(I)的无菌阿莫西林钠的方法。
权利要求
1.一种用于制备化学式(I)的无菌阿莫西林钠的方法，
2.根据权利要求I所述的方法，其中步骤(a)中的所述醇选自由甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、异丁醇、正丁醇或叔丁醇组成的组。
3.根据权利要求I所述的方法，其中步骤(a)、步骤(b)和步骤(d)中的所述酯选自由乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丁酯、乙酸正丁酯、乙酸叔丁酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯或甲酸丙酯组成的组。
4.根据权利要求I所述的方法，其中步骤(a)中的所述烷基胺选自由仲烷基胺或叔烷基胺组成的组。
5.根据权利要求I所述的方法，其中所述烷基胺是三乙胺。
6.根据权利要求I所述的方法，其中步骤(a)中的三水阿莫西林溶解是在约-10°C至IO0C的温度范围内进行的，优选0°C至5°C。
7.根据权利要求I所述的方法，其中步骤(d)中的结晶是在约-10°C至10°C的温度范围内进行的，优选0°c至5°C。
8.根据权利要求I所述的方法，其中所述产品的生产具有约90%的产率。
9.一种用于制备化学式(I)的无菌阿莫西林钠的方法，
10.根据权利要求9所述的方法，其中步骤(a)中的三水阿莫西林溶解是在约-10°C至IO0C的温度范围内进行的，优选0°C至5°C。
11.根据权利要求9所述的方法，其中所述产品的生产具有约90%的产率。
全文摘要
一种用于制备无菌阿莫西林及其碱金属盐的改进方法，其中所述方法包括以下步骤i)将三水阿莫西林溶解在乙酸甲酯、甲醇和三乙胺中；ii)使所得溶液经过一系列过滤器；iii)加入2-乙基己酸钠、乙酸甲酯和甲醇的混合物，随后加入乙酸甲酯；iv)使产品结晶以获得无菌阿莫西林钠。
文档编号C07D499/16GK102971328SQ201180029237
公开日2013年3月13日 申请日期2011年4月25日 优先权日2010年6月16日
发明者拉金德尔·辛格·古杰拉尔, 维韦克·古普塔 申请人:瓦尔德曼化学科技股份有限公司