专利名称：一种阿莫西林钠的制备方法
技术领域：
本发明涉及药物合成领域，特别涉及抗菌药物阿莫西林钠的生产方法。
背景技术：
阿莫西林钠是已知的临床应用较广的广谱青霉素类抗生素，对革兰氏阴性菌和阳性菌均有强而迅速的杀灭作用。阿莫西林钠的生产方法目前主要有三种，一种是冷冻干燥法，一种是喷雾干燥法， 还有一种是溶媒结晶法。前两种方法在产品质量上存在着很大的不足，产品含量较低，相关物质含量较高，在临床应用时易产生过敏反应。同时由于结晶迅速，晶型细小，容易在储存过程中降解迅速，使其疗效下降。溶媒结晶法，则弥补了前两种方法的不足，具有含量高、 稳定性好等优点。溶媒结晶法制备阿莫西林钠的方法主要为将溶有异辛酸钠(醋酸甲酯和无水乙醇)溶液与阿莫西林(三乙胺、无水乙醇、醋酸甲酯和异丙醇)溶液反应结晶的方法。这种方法虽然在产品质量上较冷冻干燥法和喷雾干燥法有了很大的飞跃，但同时也存在着溶媒系统复杂，成本高，毒副作用较强，不利于劳动保护和环保等不足。中国专利00100579. 0和02100123. 5分别公开了由三种物质和五种物质制备阿莫西林钠的方法，其成本高、工艺复杂。中国专利2004100436 . 8中公开了阿莫西林在无水乙醇存在下，与二异丙胺反应，反应液再与异辛酸钠的无水乙醇溶液反应并结晶从而得到阿莫西林钠的方法。然而在进行阿莫西林钠成品气相分析的时候，发现在图谱上除了无水乙醇的特征峰之外，还有一个比较显著的物质峰。因此提高药品的纯度，提升药品的质量， 降低患者的用药风险，仍是亟待解决的问题。
发明内容
本发明提供一种新的阿莫西林钠的制备方法。该方法使阿莫西林钠的产品质量得到提高。本发明的方法，包括以下步骤(1)将羟邓盐溶于二氯甲烷中，加入二甲基乙酰胺、吡啶及1/3特戊酸，降温_20°C 后加入特戊酰氯，维持温度待溶清后加入2/3特务酸，得酸酐溶液；所述组分的重量份数配比为二氯甲烷3份，羟邓盐1份，二甲基乙酰胺1份、吡啶1份，特戊酸3份，特戊酰氯3 份；(2)将6-APA溶于二氯甲烷中，室温搅拌，加入1/2三乙胺及纯化水，降温至0°C加入1/2三乙胺，待6-APA溶清后，冷却得6-APA溶液；所述组分的重量份数配比为6_APA1 份、二氯甲烷1份、三乙胺1份、纯化水1份；(3)将上述酸酐溶液与6-APA盐溶液混合，计时反应2 5小时得缩合液；然后将缩合液加入水解液中，快速搅拌，盐酸调PH值3 5，分离出二氯甲烷层，水层；水层除菌过滤后加入EDTA和丙酮，用氨水滴加结晶后静置养晶1小时再搅拌养晶1小时过滤洗涤干燥得阿莫西林；
(4)在无水乙醇中，加入(3)制得的阿莫西林，再加入二异丙胺，使阿莫西林完全溶解，除菌过滤得阿莫西林溶液；在无水乙醇中加入异辛酸钠，使之完全溶解，除菌过滤得异辛酸钠溶液；将所述异辛酸钠溶液加入到阿莫西林溶液中，温度控制在25 30°C，反应1 小时，再将温度降到15 20°C，继续反应2 池得到结晶，过滤，无水乙醇洗涤，干燥后得到阿莫西林钠。所述步骤(3)中的水解液组分的重量份数配比为纯化水6份、丙酮1份、盐酸1 份；所述水层中加入的组分的重量份数配比为EDTA0. 06份，丙酮1份、氨水2份。所述步骤中的阿莫西林溶液组分的重量份数配比为阿莫西林1份、无水乙醇4 6份、二异丙胺0. 3 0. 5份；所述异辛酸钠溶液组分的重量份数配比为异辛酸钠 0. 3 0. 4份、无水乙醇3 4份。本发明所要解决的技术问题是提供一种阿莫西林及其钠盐的制备方法，该方法简单，成本低，环境污染少，适合于工业化生产；制得的阿莫西林及其钠盐质量好、纯度高、毒副作用小，且大大降低了钠盐中异辛酸的残留含量。本发明技术方案带来的有益效果如下(1)酸酐溶解时特戊酸分两步加提高溶解速度，减少副产物；O) 6-APA溶解时，三乙胺分两步加提高溶解速度，减少副产物，提高收率；(3)阿莫西林结晶时氨水滴加有利于晶体析出，静置养晶有利于晶型生长，易于过滤固液分离；(4)本发明制备阿莫西林的溶媒系统简化仅使用了二氯甲烷、丙酮两种溶媒，且均可回收利用，回收率约为90%，这大大降低了生产成本；且对人体毒害小，对环境污染也( 本发明制得的阿莫西林质量好、纯度高、毒副作用小，质量特性完全符合《中华人民共和国药典》相关规定；且大大降低了二氯甲烷的残留含量；(6)本发明制得的阿莫西林钠质量好、纯度高、毒副作用小，质量特性完全符合国家法定药品标准规定，且大大降低了异辛酸的残留含量。
具体实施例方式以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。实施例1(1)酸酐的制备在二氯甲烷中，加入羟邓盐，再加入二甲基乙酰胺、吡啶和1/3特戊酸，保持温度-20°C，加入特戊酰氯，维持温度搅拌并使羟邓盐溶清备用；加入2/3特务酸，所述组分的重量份数配比为二氯甲烷3份，羟邓盐1份，二甲基乙酰胺1份、吡啶1份， 特戊酸3份，特戊酰氯3份；Q)6-APA溶液的制备将6-APA溶于二氯甲烷中，室温搅拌，加入1/2三乙胺及纯化水，降温至0°c加入1/2三乙胺，，待6-APA完全溶解后，冷却备用；所述组分的重量份数配比为6-ΑΡΑ1份、二氯甲烷1份、三乙胺1份、纯化水1份；(3)缩合将6-APA盐溶液移入混合酸酐反应瓶中，计时3小时。(4)水解向水解液中加入步骤(3)缩合液，快速搅拌，用盐酸调PH3. 8，分离二氯甲烷层，水层加EDTA0. 06份、丙酮1份、氨水2份备用；所述水解液组分的重量份数配比为纯化水6份、丙酮1份、盐酸1份；(5)结晶将水层加入丙酮中，用氨水滴加结晶后静置养晶1小时再搅拌养晶1小时；(6)抽滤干燥抽滤先水洗再丙酮洗，40°C真空干燥3小时得阿莫西林。实施例2(1)阿莫西林溶液的制备，在无水乙醇中，加入实施例1制备的阿莫西林，再加入二异丙胺，保持温度10 15°C，使阿莫西林完全溶解，加入活性炭，经除炭过滤和除菌过滤，并用无水乙醇冲洗过滤时反应液经过的管路，合并滤液和洗液；具体重量份数配比为 阿莫西林1份、无水乙醇4份、二异丙胺0. 5份；(2)异辛酸钠无水乙醇溶液的制备在无水乙醇中加入异辛酸钠，使之完全溶解， 保持温度10 15°c，加入活性炭，经除炭过滤和除菌过滤，并用无水乙醇冲洗过滤时反应液经过的管路，合并滤液和洗液；具体重量份数配比为异辛酸钠0. 4份、无水乙醇4份；(3)将80%异辛酸钠溶液加入到阿莫西林溶液中，温度保持在25 30°C，反应1 小时，再将余下的20%异辛酸钠溶液缓缓加入到反应混合液中，温度保持在15 20°C，继续反应2小时。得到结晶，结晶过滤后、用无水乙醇洗涤、干燥后得到阿莫西林钠成品。实施例3(1)阿莫西林溶液的制备，在无水乙醇中，加入实施例1制备的阿莫西林，再加入二异丙胺，保持温度10 15°C，使阿莫西林完全溶解，加入活性炭，经除炭过滤和除菌过滤，并用无水乙醇冲洗过滤时反应液经过的管路，合并滤液和洗液；具体重量份数配比为 阿莫西林1份、无水乙醇6份、二异丙胺0. 3份；(2)异辛酸钠无水乙醇溶液的制备在无水乙醇中加入异辛酸钠，使之完全溶解， 保持温度10 15°c，加入活性炭，经除炭过滤和除菌过滤，并用无水乙醇冲洗过滤时反应液经过的管路，合并滤液和洗液；具体重量份数配比为异辛酸钠0. 3份、无水乙醇3份；(3)将80%异辛酸钠溶液加入到阿莫西林溶液中，温度保持在25 30°C，反应1 小时，再将余下的20%异辛酸钠溶液缓缓加入到反应混合液中，温度保持在15 20°C，继续反应2小时。得到结晶，结晶过滤后、用无水乙醇洗涤、干燥后得到阿莫西林钠成品。实施例4(1)阿莫西林溶液的制备，在无水乙醇中，加入实施例1制备的阿莫西林，再加入二异丙胺，保持温度10 15°C，使阿莫西林完全溶解，加入活性炭，经除炭过滤和除菌过滤，并用无水乙醇冲洗过滤时反应液经过的管路，合并滤液和洗液；具体重量份数配比为 阿莫西林1份、无水乙醇4份、二异丙胺0. 5份；(2)异辛酸钠无水乙醇溶液的制备在无水乙醇中加入异辛酸钠，使之完全溶解， 保持温度10 15°c，加入活性炭，经除炭过滤和除菌过滤，并用无水乙醇冲洗过滤时反应液经过的管路，合并滤液和洗液；具体重量份数配比为异辛酸钠0. 3份、无水乙醇4份；(3)将80%异辛酸钠溶液加入到阿莫西林溶液中，温度保持在25 30°C，反应1 小时，再将余下的20%异辛酸钠溶液缓缓加入到反应混合液中，温度保持在15 20°C，继续反应2小时。得到结晶，结晶过滤后、用无水乙醇洗涤、干燥后得到阿莫西林钠成品。
权利要求
1.一种阿莫西林钠的制备方法，其特征在于，经过以下步骤(1)将羟邓盐溶于二氯甲烷中，加入二甲基乙酰胺、吡啶及1/3特戊酸，降温-20°c后加入特戊酰氯，维持温度待溶清后加入2/3特务酸，得酸酐溶液；各原料的重量份数配比为 二氯甲烷3份，羟邓盐1份，二甲基乙酰胺1份、吡啶1份，特戊酸3份，特戊酰氯3份；(2)将6-APA溶于二氯甲烷中，室温搅拌，加入1/2三乙胺及纯化水，降温至0°C加入 1/2三乙胺，待6-APA溶清后，冷却得6-APA溶液；各原料的重量份数配比为6_APA1份、二氯甲烷1份、三乙胺1份、纯化水1份；(3)将上述酸酐溶液与6-APA盐溶液混合，计时反应2 5小时得缩合液；然后将缩合液加入水解液中，快速搅拌，盐酸调PH值3 5，分离出二氯甲烷层，水层；水层除菌过滤后加入EDTA和丙酮，用氨水滴加结晶后静置养晶1小时再搅拌养晶1小时过滤洗涤干燥得阿莫西林；(4)在无水乙醇中，加入(3)制得的阿莫西林，再加入二异丙胺，使阿莫西林完全溶解， 除菌过滤得阿莫西林溶液；在无水乙醇中加入异辛酸钠，使之完全溶解，除菌过滤得异辛酸钠溶液；将所述异辛酸钠溶液加入到阿莫西林溶液中，温度控制在25 30°C，反应1小时， 再将温度降到15 20°C，继续反应2 池得到结晶，过滤，无水乙醇洗涤，干燥后得到阿莫西林钠，所述步骤C3)中的水解液组分的重量份数配比为纯化水6份、丙酮1份、盐酸1份；所述水层中加入的各原料的重量份数配比为EDTA0. 06份，丙酮1份、氨水2份，所述步骤(4)中的阿莫西林溶液组分的重量份数配比为阿莫西林1份、无水乙醇4 6份、二异丙胺0. 3 0. 5份；所述异辛酸钠溶液各原料的重量份数配比为异辛酸钠0. 3 0.4份、无水乙醇3 4份。
2.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，经过以下步骤(1)在二氯甲烷中，加入羟邓盐，再加入二甲基乙酰胺、吡啶和1/3特戊酸，保持温度-20°C，加入特戊酰氯，维持温度搅拌并使羟邓盐溶清备用；加入2/3特务酸，得到酸酐； 各原料的重量份数配比为二氯甲烷3份，羟邓盐1份，二甲基乙酰胺1份、吡啶1份，特戊酸3份，特戊酰氯3份；(2)将6-APA溶于二氯甲烷中，室温搅拌，加入1/2三乙胺及纯化水，降温至0°C加入 1/2三乙胺，待6-APA完全溶解后，冷却，得6-APA溶液；各原料的重量份数配比为6_APA1 份、二氯甲烷1份、三乙胺1份、纯化水1份；(3)将6-APA盐溶液移入混合酸酐反应瓶中，计时3小时。(4)向水解液中加入步骤(3)缩合液，快速搅拌，用盐酸调PH3.8，分离二氯甲烷层，水层加EDTA0. 06份、丙酮1份、氨水2份备用；所述水解液各原料的重量份数配比为纯化水 6份、丙酮1份、盐酸1份；(5)将水层加入丙酮中，用氨水滴加结晶后静置养晶1小时再搅拌养晶1小时；(6)抽滤先水洗再丙酮洗，40°C真空干燥3小时得阿莫西林。
3.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，其中步骤4中阿莫西林溶液的制备方法如下，在无水乙醇中，加入阿莫西林，再加入二异丙胺，保持温度10 15°C，使阿莫西林完全溶解，加入活性炭，经除炭过滤和除菌过滤，并用无水乙醇冲洗过滤时反应液经过的管路， 合并滤液和洗液；具体重量份数配比为阿莫西林1份、无水乙醇4份、二异丙胺0. 5份；异辛酸钠溶液的制备方法如下在无水乙醇中加入异辛酸钠，使之完全溶解，保持温度 10 15°C，加入活性炭，经除炭过滤和除菌过滤，并用无水乙醇冲洗过滤时反应液经过的管路，合并滤液和洗液；具体重量份数配比为异辛酸钠0. 4份、无水乙醇4份。
4.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，其中步骤4中阿莫西林钠的制备方法如下将80%异辛酸钠溶液加入到阿莫西林溶液中，温度保持在25 30°C，反应1小时，再将余下的20%异辛酸钠溶液缓缓加入到反应混合液中，温度保持在15 20°C，继续反应2小时，得到结晶，结晶过滤后、用无水乙醇洗涤、干燥后得到阿莫西林钠成品。
全文摘要
本发明涉及药物合成领域，特别涉及一种阿莫西林钠的制备方法，本发明的方法，包括以下步骤(1)酸酐的制备；(2)6-APA溶液的制备；(3)缩合将6-APA盐溶液移入混合酸酐反应瓶中，计时3小时；(4)水解向水解液中加入步骤(3)缩合液；(5)结晶静置养晶1小时再搅拌养晶1小时；(6)抽滤干燥先水洗再丙酮洗，40℃真空干燥3小时得阿莫西林。
文档编号C07D499/16GK102268016SQ201110162540
公开日2011年12月7日 申请日期2011年6月16日 优先权日2011年3月28日
发明者姚远, 尹丽, 徐丹, 李国峰, 温海波, 白铁忠, 赵玉新, 韩东胜, 魏莉, 黄宇红 申请人:哈药集团制药总厂