专利名称：3－(2′－氯－6′－氟苯基)－5－甲基－4－异恶唑甲酰氯的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种抗生素氟氯西林钠的关键中间体3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酰氯的化学合成方法，特别涉及一种用双(三氯甲基)碳酸酯[bis(trichloro-methyl)carbonate]替代氯化亚砜、三氯氧磷直接与3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸反应制备3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酰氯的化学合成方法。
背景技术：
在本发明给出之前，现有的3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酰氯的化学合成方法多是以3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸和氯化亚砜或三氯氧磷等试剂氯代制备得到。如WO2004058732A1中将3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸422mg溶于10mL干燥四氢呋喃中，室温搅拌下滴加氯化亚砜0.5ml，加热回流过夜，减压浓缩得到3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酰氯。
三氯氧磷作为氯代试剂对设备的腐蚀严重，工艺得到的产物中大量含磷的废水很难处理，污染问题严重，环境问题突出。氯化亚砜法工艺尾气中含大量窒息性的二氧化硫(国家环保对大气严格控制的六个指标之一)，三废处理困难，费用高。另外氯化亚砜的运输和使用受到严格控制，对反应设备密封性要求高，投资也较大。生产安全性差，反应周期长。
发明内容本发明的任务是克服现有技术的缺点，提供一种工艺合理、生产安全可靠、反应收率高、生产成本低、基本无三废的3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酰氯的合成方法。
一种如式II所示的3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酰氯的合成方法，其特征在于以双(三氯甲基)碳酸酯和如式I所示的3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸为原料，在有机胺催化剂的作用下在有机溶剂中于0～120℃反应1～20小时，回收有机溶剂制得所述的3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酰氯，所述反应物投料物质的量比3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸∶双(三氯甲基)碳酸酯∶有机胺催化剂为1∶0.33～3∶0.01～0.8。反应式如下 所述的有机溶剂为下列一种或一种以上任意比例的混合物苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、正己烷、环己烷、二异丙基醚、二丁基醚、二恶烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷。
所述的有机溶剂的用量为3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸质量的0.5～10倍。
所述的投料物质的量比3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸∶双(三氯甲基)碳酸酯∶有机胺催化剂优选为1∶0.34～0.8∶0.01～0.20。
所述的有机溶剂优选为下列一种或一种以上任意比例的混合物氯苯、四氢呋喃、二氯乙烷。
所述的有机胺催化剂为下列之一三乙胺、吡啶、3-甲基吡啶、N-甲基吡咯、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基四氢吡咯、四甲基胍、四甲基脲、N，N-二丁基甲酰胺。优选为下列之一1，3-二甲基-2-咪唑烷酮、四甲基胍。
推荐所述的反应于60～100℃反应3～8小时。
具体推荐3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酰氯的合成方法，按如下步骤进行将3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸、有机胺催化剂和有机溶剂加入到反应釜中，搅拌均匀后，在室温下缓慢滴加溶有双(三氯甲基)碳酸酯的有机溶剂，所述的反应物投料物质的量比3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸∶双(三氯甲基)碳酸酯∶有机胺催化剂为1∶0.34～0.8∶0.01～0.20，加入有机溶剂的用量为3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸质量的0.5～10倍，同时开启氯化氢吸收系统，然后升温到60～100℃，保温反应3～8小时，反应结束后回收有机溶剂后得所述3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酰氯，所述的有机溶剂为氯苯或四氢呋喃，所述的有机胺催化剂为四甲基胍。
所述的回收有机溶剂是在0.667KPa下收集168～170℃的馏分得到所述的3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酰氯。
本发明以双(三氯甲基)碳酸酯代替传统的氯化亚砜和三氯氧磷作为酰氯制备的氯代试剂，其有益效果体现在工艺路线先进，工艺条件合理，革除了较毒的原料氯化亚砜和三氯氧磷的使用，根本上消除了传统工艺安全隐患大、三废污染严重等问题。操作简单安全，反应收率高，生产成本低，基本无三废，具有大的实施价值和社会经济效益。
本发明与传统工艺相比较，具有生产安全，设备腐蚀小，操作方便，反应周期短，原料易得，反应收率高，三废少且易处理，产品质量好等优点，而且副产物氯化氢经双塔吸收可制备30％的工业盐酸，是一个较适应于工业化的方法。
具体实施方式
以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此实施例13-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸∶双(三氯甲基)碳酸酯∶四甲基脲＝1∶0.33∶0.02(摩尔比)，3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸投料量为25.55g(100mmol)，双(三氯甲基)碳酸酯投料量为9.80g(33mmol)，催化剂用量为0.232g(2mmol)，甲苯用量为3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸质量的10倍。
3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸、四甲基脲和甲苯加到反应釜中，搅拌均匀后，在室温下45分钟内滴加双(三氯甲基)碳酸酯的甲苯溶液，同时开启氯化氢吸收系统，然后升温到110℃，回流反应2小时，反应结束后减压蒸馏回收甲苯，最后在0.667KPa下收集168～170℃的馏分，冷冻下固化。
得产品26.22克，收率95.7％，熔点为48～52℃，含量(GC)99.9％。1H-NMR(CDCl3)δ2.87(3H，s)，7.08(1H，t，J＝8.8Hz)，7.33(1H，t，J＝8.0Hz)，7.41-7.47(1H，m)。
实施例23-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸∶双(三氯甲基)碳酸酯∶四甲基脲＝1∶0.5∶0.01(摩尔比)，3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸投料量为25.55g(100mmol)，双(三氯甲基)碳酸酯投料量为14.85g(50mmol)，催化剂用量为0.116g(1mmol)，二氯苯用量为3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸质量的5倍。
3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸，四甲基脲和二氯苯加到反应釜中，搅拌均匀后，在室温下45分钟内滴加双(三氯甲基)碳酸酯的二氯苯溶液，同时开启氯化氢吸收系统，然后升温到115～120℃，保温反应1小时，反应结束后减压蒸馏回收二氯苯，最后在0.667KPa下收集168～170℃的馏分，冷冻下固化。
得产品26.30克，收率96％，熔点为48～52℃，含量(GC)99.2％。1H-NMR(CDCl3)δ2.87(3H，s)，7.08(1H，t，J＝8.8Hz)，7.33(1H，t，J＝8.0Hz)7.41-7.47(1H，m).
实施例33-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸∶双(三氯甲基)碳酸酯∶四甲基脲＝1∶0.5∶0.01(摩尔比)，3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸投料量为25.55g(100mmol)，双(三氯甲基)碳酸酯投料量为14.85g(50mmol)，催化剂用量为0.116g(1mmol)，用实施例2回收的二氯苯用量为3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸3质量的5倍。
3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸，四甲基脲和二氯苯加到反应釜中，搅拌均匀后，在室温下45分钟内滴加双(三氯甲基)碳酸酯的二氯苯溶液，其它同实例2。
得产品26.24克，收率95.8％，熔点为48～52℃，含量(GC)99.0％。1H-NMR(CDCl3)δ2.87(3H，s)，7.08(1H，t，J＝8.8Hz)，7.33(1H，t，J＝8.0Hz)7.41-7.47(1H，m).
实施例43-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸∶双(三氯甲基)碳酸酯∶四甲基脲＝1∶0.75∶0.01(摩尔比)，3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸投料量为25.55g(100mmol)，双(三氯甲基)碳酸酯投料量为22.27g(75mmol)，催化剂用量为0.116g(1mmol)，用实施例2回收的二氯苯用量为3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸的5倍。
操作同实施例3，得产品26.63克，收率97.2％，熔点为48～52℃，含量(GC)98.7％。1H-NMR(CDCl3)δ2.87(3H，s)，7.08(1H，t，J＝8.8Hz)，7.33(1H，t，J＝8.0Hz)7.41-7.47(1H，m).
实施例53-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸∶双(三氯甲基)碳酸酯∶四甲基脲＝1∶0.5∶0.01(摩尔比)，3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸投料量为25.55g(100mmol)，双(三氯甲基)碳酸酯投料量为14.85g(50mmol)，催化剂用量为0.285g(1mmol)，四氢呋喃用量为3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸质量的8倍。
3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸，四甲基脲和四氢呋喃加到反应釜中，搅拌均匀后，在室温下45分钟内滴加双(三氯甲基)碳酸酯的四氢呋喃溶液，同时开启氯化氢吸收系统，然后升温到66℃回流，反应4小时，其它同实施例2。
得产品26.19克，收率95.6％，熔点为48～52℃，含量(GC)99.0％。1H-NMR(CDCl3)δ2.87(3H，s)，7.08(1H，t，J＝8.8Hz)，7.33(1H，t，J＝8.0Hz)7.41-7.47(1H，m).
实施例63-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸∶双(三氯甲基)碳酸酯∶四甲基脲＝1∶0.5∶0.01(摩尔比)，3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸投料量为25.55g(100mmol)，双(三氯甲基)碳酸酯投料量为14.85g(50mmol)，催化剂用量为0.116g(1mmol)，二氯乙烷用量为3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸质量的5倍。
3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸、四甲基脲和二氯乙烷加到反应釜中，搅拌均匀后，在室温下30分钟内滴加双(三氯甲基)碳酸酯的二氯乙烷溶液，同时开启氯化氢吸收系统，然后升温到80℃，回流反应4小时，反应结束后减压蒸馏回收二氯乙烷，最后在0.667KPa下收集168～170℃的馏分，冷冻下固化。
得产品26.60克，收率97.1％，熔点为48～52℃，含量(GC)99.6％。1H-NMR(CDCl3)δ2.87(3H，s)，7.08(1H，t，J＝8.8Hz)，7.33(1H，t，J＝8.0Hz)，7.41-7.47(1H，m)。
实施例73-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸∶双(三氯甲基)碳酸酯∶四甲基脲＝1∶0.5∶0.05(摩尔比)，3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸投料量为25.55g(100mmol)，双(三氯甲基)碳酸酯投料量为14.80g(50mmol)，催化剂用量为0.58g(5mmol)，苯用量为3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸质量的10倍。
3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸、四甲基脲和苯加到反应釜中，搅拌均匀后，在室温下45分钟内滴加双(三氯甲基)碳酸酯的苯溶液，同时开启氯化氢吸收系统，然后升温到80℃，回流反应6小时，反应结束后减压蒸馏回收苯，最后在0.667KPa下收集168～170℃的馏分，冷冻下固化。
得产品26.52克，收率96.8％，熔点为48～52℃，含量(GC)99.3％。1H-NMR(CDCl3)δ2.87(3H，s)，7.08(1H，t，J＝8.8Hz)，7.33(1H，t，J＝8.0Hz)，7.41-7.47(1H，m)。
实施例8
3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸∶双(三氯甲基)碳酸酯∶1，3-二甲基-2-咪唑烷酮＝1∶0.7∶0.01(摩尔比)，3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸投料量为25.55g(100mmol)，双(三氯甲基)碳酸酯投料量为20.79g(70mmol)，催化剂用量为0.11g(1mmol)，有机溶剂为甲苯，其用量为3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸质量的2倍。
反应温度为80～85℃，其它操作同实施例1，得产品26.17克，产品收率95.5％，熔点为48～52℃，含量(GC)99.0％。1H-NMR(CDCl3)δ2.87(3H，s)，7.08(1H，t，J＝8.8Hz)，7.33(1H，t，J＝8.0Hz)，7.41-7.47(1H，m)。
实施例93-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸∶双(三氯甲基)碳酸酯∶吡啶＝1∶1∶0.02(摩尔比)，3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸投料量为25.55g(100mmol)，双(三氯甲基)碳酸酯投料量为29.7g(100mmol)，催化剂用量为0.16g(2mmol)，有机溶剂为四氢呋喃，其用量为3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸质量的2倍。
反应温度为40～45℃，反应时间为10小时，其它操作同实施例1，得产品26.08克，产品收率95.2％，熔点为48～52℃，含量(GC)99.0％。1H-NMR(CDCl3)δ2.87(3H，s)，7.08(1H，t，J＝8.8Hz)，7.33(1H，t，J＝8.0Hz)，7.41-7.47(1H，m)。
实施例10
3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸∶双(三氯甲基)碳酸酯∶吡啶＝1∶0.34∶0.01(摩尔比)，3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸投料量为25.55g(100mmol)，双(三氯甲基)碳酸酯投料量为10.09g(34mmol)，催化剂用量为0.079g(1mmol)，有机溶剂为四氢呋喃，其用量为3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸质量的2倍。
反应温度为60～65℃，其它操作同实施例1，得产品24.79克，产品收率90.5％，熔点为48～52℃，含量(GC)98.5％。1H-NMR(CDCl3)δ2.87(3H，s)，7.08(1H，t，J＝8.8Hz)，7.33(1H，t，J＝8.0Hz)，7.41-7.47(1H，m)。
实施例113-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸∶双(三氯甲基)碳酸酯∶N-甲基四氢吡咯＝1∶0.34∶0.02(摩尔比)，3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸投料量为25.55g(100mmol)，双(三氯甲基)碳酸酯投料量为10.09g(34mmol)，催化剂用量为0.17g(2mmol)，有机溶剂为氯苯，其用量为3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸质量的3.5倍。
反应温度为85～90℃，其它操作同实施例1，得产品25.61克，产品收率93.5％，熔点为48～52℃，含量(GC)98.5％。1H-NMR(CDCl3)δ2.87(3H，s)，7.08(1H，t，J＝8.8Hz)，7.33(1H，t，J＝8.0Hz)，7.41-7.47(1H，m)。
实施例12
3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸∶双(三氯甲基)碳酸酯∶吡啶＝1∶0.34∶0.05(摩尔比)，3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸投料量为25.55g(100mmol)，双(三氯甲基)碳酸酯投料量为10.09g(34mmol)，催化剂用量为0.40g(5mmol)，有机溶剂为氯苯，其用量为3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸质量的2.5倍。
反应温度为90～95℃，其它操作同实施例1，得产品23.84克，产品收率87.0％，熔点为48～52℃，含量(GC)98.0％。1H-NMR(CDCl3)δ2.87(3H，s)，7.08(1H，t，J＝8.8Hz)，7.33(1H，t，J＝8.0Hz)，7.41-7.47(1H，m)。
实施例133-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸∶双(三氯甲基)碳酸酯∶N，N-二甲基甲酰胺＝1∶0.7∶0.1，3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸投料量为25.55g(100mmol)，双(三氯甲基)碳酸酯投料量为20.79g(70mmol)，催化剂用量为0.73g(10mmol)，有机溶剂为氯苯，其用量为3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸质量的1.0倍。
反应温度为100～105℃，其它操作同实施例1，得产品26.17克，产品收率95.5％，熔点为48～52℃，含量(GC)98.5％。1H-NMR(CDCl3)δ2.87(3H，s)，7.08(1H，t，J＝8.8Hz)，7.33(1H，t，J＝8.0Hz)，7.41-7.47(1H，m)。
实施例14
3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸∶双(三氯甲基)碳酸酯∶N，N-二甲基甲酰胺＝1∶1.0∶0.2(摩尔比)，3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸投料量为25.55g(100mmol)，双(三氯甲基)碳酸酯投料量为29.7g(100mmol)，催化剂用量为1.46g(20mmol)，有机溶剂为氯苯，其用量为3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸质量的3倍。
反应温度为110～115℃，其它操作同实施例1，得产品24.66克，产品收率90.0％，熔点为48～52℃，含量(GC)98.5％。1H-NMR(CDCl3)δ2.87(3H，s)，7.08(1H，t，J＝8.8Hz)，7.33(1H，t，J＝8.0Hz)，7.41-7.47(1H，m)。
实施例153-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸∶双(三氯甲基)碳酸酯∶N，N-二甲基甲酰胺＝1∶1.0∶0.01(摩尔比)，3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸投料量为25.55g(100mmol)，双(三氯甲基)碳酸酯投料量为29.7g(100mmol)，催化剂用量为0.073g(1mmol)，有机溶剂为氯苯，其用量为3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸质量的3倍。
反应温度为110～11 5℃，其它操作同实施例1，得产品24.79克，产品收率90.5％，熔点为48～52℃，含量(GC)99.0％。1H-NMR(CDCl3)δ2.87(3H，s)，7.08(1H，t，J＝8.8Hz)，7.33(1H，t，J＝8.0Hz)，7.41-7.47(1H，m)。
实施例16
3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸∶双(三氯甲基)碳酸酯∶N，N-二甲基甲酰胺＝1∶1.0∶0.02(摩尔比)，3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸投料量为25.55g(100mmol)，双(三氯甲基)碳酸酯投料量为29.7g(100mmol)，催化剂用量为0.146g(2mmol)，有机溶剂为氯苯，其用量为3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸质量的5倍。
反应温度为110～115℃，其它操作同实施例1，得产品24.39克，产品收率89.0％，熔点为48～52℃，含量(GC)98.0％。1H-NMR(CDCl3)δ2.87(3H，s)，7.08(1H，t，J＝8.8Hz)，7.33(1H，t，J＝8.0Hz)，7.41-7.47(1H，m)。
实施例173-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸∶双(三氯甲基)碳酸酯∶1，3-二甲基-2-咪唑烷酮＝1∶0.7∶0.03(摩尔比)，3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸投料量为25.55g(100mmol)，双(三氯甲基)碳酸酯投料量为20.79g(70mmol)，催化剂用量为0.342g(3mmol)，有机溶剂为二丁基醚，其用量为3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸质量的2倍。
反应温度为80～85℃，其它操作同实施例1，得产品25.07克，产品收率91.5％，熔点为48～52℃，含量(GC)98.0％。1H-NMR(CDCl3)δ2.87(3H，s)，7.08(1H，t，J＝8.8Hz)，7.33(1H，t，J＝8.0Hz)，7.41-7.47(1H，m)。
实施例18
3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸∶双(三氯甲基)碳酸酯∶1，3-二甲基-2-咪唑烷酮＝1∶0.7∶0.01(摩尔比)，3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸投料量为25.55g(100mmol)，双(三氯甲基)碳酸酯投料量为20.79g(70mmol)，催化剂用量为0.114g(1mmol)，有机溶剂为二氯苯，其用量为3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸质量的2倍。
反应温度为80～85℃，其它操作同实施例1，得产品24.11克，产品收率88.0％，熔点为48～52℃，含量(GC)99.0％。1H-NMR(CDCl3)δ2.87(3H，s)，7.08(1H，t，J＝8.8Hz)，7.33(1H，t，J＝8.0Hz)，7.41-7.47(1H，m)。
实施例193-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸∶双(三氯甲基)碳酸酯∶吡啶＝1∶1∶0.04(摩尔比)，3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸投料量为25.55g(100mmol)，双(三氯甲基)碳酸酯投料量为29.7g(100mmol)，催化剂用量为0.32g(4mmol)，有机溶剂为二异丙基醚，其用量为3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸质量的2倍。
反应温度为65～68℃，其它操作同实施例1，得产品24.38克，产品收率89.0％，熔点为48～52℃，含量(GC)99.0％。1H-NMR(CDCl3)δ2.87(3H，s)，7.08(1H，t，J＝8.8Hz)，7.33(1H，t，J＝8.0Hz)，7.41-7.47(1H，m)。
实施例20
3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸∶双(三氯甲基)碳酸酯∶吡啶＝1∶0.34∶0.06(摩尔比)，3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸投料量为25.55g(100mmol)，双(三氯甲基)碳酸酯投料量为10.10g(34mmol)，催化剂用量为0.47g(6mmol)，有机溶剂为氯苯，其用量为3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸质量的2倍。
反应温度为90～95℃，其它操作同实施例1，得产品26.44克，产品收率96.5％，熔点为48～52℃，含量(GC)98.5％。1H-NMR(CDCl3)δ2.87(3H，s)，7.08(1H，t，J＝8.8Hz)，7.33(1H，t，J＝8.0Hz)，7.41-7.47(1H，m)。
实施例213-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸∶双(三氯甲基)碳酸酯∶N-甲基四氢吡咯＝1∶0.34∶0.08(摩尔比)，3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸投料量为25.55g(100mmol)，双(三氯甲基)碳酸酯投料量为10.10g(34mmol)，催化剂用量为0.68g(8mmol)，有机溶剂为氯苯，其用量为3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸质量的3.5倍。
反应温度为110～115℃，其它操作同实施例1，得产品25.62克，产品收率93.5％，熔点为48～52℃，含量(GC)99.0％。1H-NMR(CDCl3)δ2.87(3H，s)，7.08(1H，t，J＝8.8Hz)，7.33(1H，t，J＝8.0Hz)，7.41-7.47(1H，m)。
实施例223-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸∶双(三氯甲基)碳酸酯∶N，N-二甲基甲酰胺＝1∶0.7∶0.1(摩尔比)，3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸投料量为25.55g(100mmol)，双(三氯甲基)碳酸酯投料量为20.79g(70mmol)，催化剂用量为0.73g(10mmol)，有机溶剂为二氯苯，其用量为3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸质量的3倍。
反应温度为115～120℃，其它操作同实施例1，得产品26.17克，产品收率95.5％，熔点为48～52℃，含量(GC)98.5％。1H-NMR(CDCl3)δ2.87(3H，s)，7.08(1H，t，J＝8.8Hz)，7.33(1H，t，J＝8.0Hz)，7.41-7.47(1H，m)。
实施例233-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸∶双(三氯甲基)碳酸酯∶N，N-二甲基甲酰胺＝1∶1.5∶0.4(摩尔比)，3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸投料量为25.55g(100mmol)，双(三氯甲基)碳酸酯投料量为44.55g(70mmol)，催化剂用量为2.92g(40mmol)，有机溶剂为氯苯，其用量为3-(2′-氯-6′-氟苯基)-甲基-4-异恶唑甲酸质量的0.5倍。
反应温度为100～105℃，其它操作同实施例1，得产品26.17克，产品收率95.5％，熔点为48～52℃，含量(GC)98.5％。1H-NMR(CDCl3)δ2.87(3H，s)，7.08(1H，t，J＝8.8Hz)，7.33(1H，t，J＝8.0Hz)，7.41-7.47(1H，m)。
实施例243-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸∶双(三氯甲基)碳酸酯∶N，N-二甲基甲酰胺＝1∶1.5∶0.4(摩尔比)，3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸投料量为25.55g(100mmol)，双(三氯甲基)碳酸酯投料量为44.55g(150mmol)，催化剂用量为2.92g(40mmol)，有机溶剂为氯苯，其用量为3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸质量的3倍。
反应温度为110～115℃，其它操作同实施例1，得产品24.66克，产品收率90.0％，熔点为48～52℃，含量(GC)98.5％。1H-NMR(CDCl3)δ2.87(3H，s)，7.08(1H，t，J＝8.8Hz)，7.33(1H，t，J＝8.0Hz)，7.41-7.47(1H，m)。
实施例253-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸∶双(三氯甲基)碳酸酯∶N，N-二甲基甲酰胺＝1∶2∶0.6(摩尔比)，3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸投料量为25.55g(100mmol)，双(三氯甲基)碳酸酯投料量为59.4g(200mmol)，催化剂用量为4.38g(60mmol)，有机溶剂为氯苯，其用量为3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸质量的3倍。
反应温度为110～115℃，其它操作同实施例1，得产品24.79克，产品收率90.5％，熔点为48～52℃，含量(GC)99.0％。1H-NMR(CDCl3)δ2.87(3H，s)，7.08(1H，t，J＝8.8Hz)，7.33(1H，t，J＝8.0Hz)，7.41-7.47(1H，m)。
实施例263-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸∶双(三氯甲基)碳酸酯∶N，N-二甲基甲酰胺＝1∶2∶0.6(摩尔比)，3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸投料量为25.55g(100mmol)，双(三氯甲基)碳酸酯投料量为59.4g(200mmol)，催化剂用量为4.38g(60mmol)，有机溶剂为二丁基醚，其用量为3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸质量的5倍。
反应温度为110～115℃，其它操作同实施例1，得产品25.48克，产品收率93.0％，熔点为48～52℃，含量(GC)98.0％。1H-NMR(CDCl3)δ2.87(3H，s)，7.08(1H，t，J＝8.8Hz)，7.33(1H，t，J＝8.0Hz)，7.41-7.47(1H，m)。
实施例273-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸∶双(三氯甲基)碳酸酯∶1，3-二甲基-2-咪唑烷酮＝1∶2∶0.6(摩尔比)，3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸投料量为25.55g(100mmol)，双(三氯甲基)碳酸酯投料量为59.4g(200mmol)，催化剂用量为6.84g(60mmol)，有机溶剂为二丁基醚，其用量为3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸质量的2倍。
反应温度为110～115℃，其它操作同实施例1，得产品24.3克，产品收率88.7％，熔点为48～52℃，含量(GC)98.0％。1H-NMR(CDCl3)δ2.87(3H，s)，7.08(1H，t，J＝8.8Hz)，7.33(1H，t，J＝8.0Hz)，7.41-7.47(1H，m)。
实施例283-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸∶双(三氯甲基)碳酸酯∶1，3-二甲基-2-咪唑烷酮＝1∶2.5∶0.6(摩尔比)，3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸投料量为25.55g(100mmol)，双(三氯甲基)碳酸酯投料量为74.25g(250mmol)，催化剂用量为6.84g(60mmol)，有机溶剂为二氯苯，其用量为(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基4-异恶唑甲酸质量的2倍。
反应温度为80～85℃，其它操作同实施例1，得产品24.03克，产品收率87.7％，熔点为48～52℃，含量(GC)99.0％。1H-NMR(CDCl3)δ2.87(3H，s)，7.08(1H，t，J＝8.8Hz)，7.33(1H，t，J＝8.0Hz)，7.41-7.47(1H，m)。
实施例293-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸∶双(三氯甲基)碳酸酯∶吡啶＝1∶2.5∶0.8(摩尔比)，3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸投料量为25.55g(100mmol)，双(三氯甲基)碳酸酯投料量为74.25g(250mmol)，催化剂用量为6.3g(80mmol)，有机溶剂为二异丙基醚，其用量为3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸质量的2倍。
反应温度为65～68℃，其它操作同实施例1，得产品24.39克，产品收率89.0％，熔点为48～52℃，含量(GC)99.0％。1H-NMR(CDCl3)δ2.87(3H，s)，7.08(1H，t，J＝8.8Hz)，7.33(1H，t，J＝8.0Hz)，7.41-7.47(1H，m)。
实施例303-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸∶双(三氯甲基)碳酸酯∶吡啶＝1∶2.5∶0.8(摩尔比)，3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸投料量为25.55g(100mmol)，双(三氯甲基)碳酸酯投料量为74.25g(250mmol)，催化剂用量为6.3g(80mmol)，有机溶剂为氯苯，其用量为3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸 量的2倍。
反应温度为90～95℃，其它操作同实施例1，得产品26.44克，产品收率96.5％，熔点为48～52℃，含量(GC)98.5％。1H-NMR(CDCl3)δ2.87(3H，s)，7.08(1H，t，J＝8.8Hz)，7.33(1H，t，J＝8.0Hz)，7.41-7.47(1H，m)。
实施例313-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸∶双(三氯甲基)碳酸酯∶N-甲基四氢吡咯＝1∶3∶0.8(摩尔比)，3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸投料量为25.55g(100mmol)，双(三氯甲基)碳酸酯投料量为89.1g(300mmol)，催化剂用量为6.8g(80mmol)，有机溶剂为氯苯，其用量为3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸质量的3.5倍。
反应温度为110～115℃，其它操作同实施例1，得产品25.62克，产品收率93.5％，熔点为48～52℃，含量(GC)99.0％。1H-NMR(CDCl3)δ2.87(3H，s)，7.08(1H，t，J＝8.8Hz)，7.33(1H，t，J＝8.0Hz)，7.41-7.47(1H，m)。
实施例323-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸∶双(三氯甲基)碳酸酯∶吡啶＝为1∶3∶0.8(摩尔比)，3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸投料量为25.55g(100mmol)，双(三氯甲基)碳酸酯投料量为89.1g(300mmol)，催化剂用量为6.3g(80mmol)，有机溶剂为二氯乙烷，其用量为3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸质量的2.5倍。
反应温度为70～75℃，其它操作同实施例1，得产品26.30克，产品收率96.0％，熔点为48～52℃，含量(GC)99.0％。1H-NMR(CDCl3)δ2.87(3H，s)，7.08(1H，t，J＝8.8Hz)，7.33(1H，t，J＝8.0Hz)，7.41-7.47(1H，m)。
实施例333-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸∶双(三氯甲基)碳酸酯∶N，N-二甲基甲酰胺＝1∶3∶0.8(摩尔比)，3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸投料量为25.55g(100mmol)，双(三氯甲基)碳酸酯投料量为89.1g(300mmol)，催化剂用量为5.8g(80mmol)，有机溶剂为二氯苯，其用量为3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸质量的3倍。
反应温度为115～120℃，其它操作同实施例1，得产品25.89克，产品收率94.5％，熔点为48～52℃，含量(GC)98.5％。1H-NMR(CDCl3)δ2.87(3H，s)，7.08(1H，t，J＝8.8Hz)，7.33(1H，t，J＝8.0Hz)，7.41-7.47(1H，m)。
权利要求
1.一种如式II所示的3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酰氯的合成方法，其特征在于以双(三氯甲基)碳酸酯和如式I所示的3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸为原料，在有机胺催化剂的作用下在有机溶剂中于0～120℃反应1～20小时，回收有机溶剂制得所述式II所示的3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酰氯，所述的反应物投料物质的量比3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸∶双(三氯甲基)碳酸酯∶有机胺催化剂为1∶0.33～3∶0.01～0.8，反应式如下
2.如权利要求1所述的3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酰氯的合成方法，其特征在于所述的有机溶剂为下列一种或一种以上任意比例的混合物苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、正己烷、环己烷、二异丙基醚、二丁基醚、二恶烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷。
3.如权利要求2所述的3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酰氯的合成方法，其特征在于所述的有机溶剂的用量为3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸质量的0.5～10倍。
4.如权利要求1所述的3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酰氯的合成方法，其特征在于所述的反应物投料物质的量比3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸∶双(三氯甲基)碳酸酯∶有机胺催化剂为1∶0.34～0.8∶0.01～0.20。
5.如权利要求2所述的3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酰氯的合成方法，其特征在于所述的有机溶剂为下列一种或一种以上任意比例的混合物氯苯、四氢呋喃、二氯乙烷。
6.如权利要求1所述的3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酰氯的合成方法，其特征在于所述的有机胺催化剂为下列之一三乙胺、吡啶、3-甲基吡啶、N-甲基吡咯、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基四氢吡咯、四甲基胍、四甲基脲、N，N-二丁基甲酰胺。
7.如权利要求6所述的3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酰氯的合成方法，其特征在于所述的有机胺催化剂为下列之一1，3-二甲基-2-咪唑烷酮、四甲基胍。
8.如权利要求1所述的3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酰氯的合成方法，其特征在于所述的反应于60～100℃反应3～8小时。
9.如权利要求1所述的3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酰氯的合成方法，其特征在于所述的合成方法是按如下步骤进行将3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸、有机胺催化剂和有机溶剂加入到反应釜中，搅拌均匀后，在室温下缓慢滴加溶有双(三氯甲基)碳酸酯的有机溶剂，所述的反应物投料物质的量比3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸∶双(三氯甲基)碳酸酯∶有机胺催化剂为1∶0.34～0.8∶0.01～0.20，加入有机溶剂的用量为3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸质量的0.5～10倍，同时开启氯化氢吸收系统，然后升温到60～100℃，保温反应3～8小时，反应结束后回收有机溶剂后得所述3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酰氯，所述的有机溶剂为氯苯或四氢呋喃，所述的有机胺催化剂为四甲基胍。
10.如权利要求9所述的3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酰氯的合成方法，其特征在于所述的回收有机溶剂是在0.667KPa下收集168～170℃的馏分得到所述的3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酰氯。
全文摘要
本发明涉及一种抗生素氟氯西林钠的关键中间体3－(2′－氯－6′－氟苯基)－5－甲基－4－异恶唑甲酰氯的化学合成方法，即以双(三氯甲基)碳酸酯和3－(2′－氯－6′－氟苯基)－5－甲基－4－异恶唑甲酸为原料，在有机胺催化剂的作用下在有机溶剂中于0～120℃反应1～20小时，回收有机溶剂制得所述3－(2′－氯－6′－氟苯基)－5－甲基－4－异恶唑甲酰氯。本发明的工艺路线先进，工艺条件合理，革除了传统氯化试剂氯化亚砜、三氯氧磷的使用，从根本上消除了传统工艺安全隐患大、三废污染严重等问题，本工艺操作简单安全，反应收率高，生产成本低，基本无三废，具有大的实施价值和社会经济效益。
文档编号C07D261/00GK101016272SQ20071006735
公开日2007年8月15日 申请日期2007年2月14日 优先权日2007年2月14日
发明者陈志卫, 苏为科, 闫伟华, 李峰, 赖晓春, 濮发祥 申请人:浙江工业大学, 浙江利民化工有限公司