一种可吸收人工血管及其制备方法和应用的制作方法
【专利摘要】本发明属于生物医用材料领域，涉及一种可吸收人工血管及其制备方法和应用，其特征是由丝素蛋白膜和生物纤维包埋成一体形成的中空管状结构，管壁是由包埋为一体的丝素蛋白膜和可吸收生物纤维组成，其中纤维被包埋或被镶嵌在膜的内部；所述的丝素蛋白膜，其特征是含有抗凝血成分的丝素蛋白膜；所述的生物纤维是海藻酸纤维、醋酸纤维素纤维、氧化纤维素纤维或酰基化甲壳素纤维。
【专利说明】一种可吸收人工血管及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001]本发明属于生物医用材料领域，涉及一种人工血管材料，特别是涉及一种可吸收人工血管及其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002]人工血管在治疗血管性疾病和中青年创伤修复中具有重要的作用。人工血管最早在20世纪50年代研制成功并用于临床，经历了从简单到复杂的发展经历，其性能得到不断改善，越来越接近理想人工血管的性能要求。涤纶、聚四氟乙烯、聚氨酯等材料已经在大口径(>6mm)人工血管的制造上取得较满意的效果，5年通畅率可达90%以上，因此常用作大、中口径的动脉移植。但上述材料在制造小口径(<6mm)人工血管中存在较多的问题，如易引起血栓、慢性炎症反应、内膜增生、远期通畅率低等，因此在小口径人工血管中的应用并不成功。
[0003]随着生物材料科学的不断发展，可吸收的高分子材料作为组织工程型人工血管受到越来越多的关注，是目前研究的一个热点，但尚未进入临床使用。目前，作为组织工程型人工血管主要有两类，一类是化学高分子材料，如聚羟基乙酸(PGA)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PLLA)等，这些材料具有可塑性和可吸收性，但由于其在体内逐步分解为小分子如乳酸、羟基乙酸等，也产生慢性炎症反应。另一类是从天然组织中提取的生物高分子材料，如蚕丝蛋白、胶原蛋白、甲壳素、壳聚糖等，这些生物高分子材料可降解吸收，具有良好的生物相容性，有利于细胞的附着和生长，经过化学修改改性和特殊工艺制造，可以制成小口径人工血管，其技术关键是提高机械强度、降低炎症反应、提高抗凝血性、加快内皮化进程、提高远期通畅率。
【发明内容】
[0004]本发明的目的是提供一种天然生物材料的可吸收人工血管及其制备方法，以弥补现有技术的上述不足。
[0005]为实现上述发明目的，本发明采用以下技术方案予以实现:
[0006]一种可吸收人工血管，其特征是由丝素蛋白膜和生物纤维包埋成一体形成的中空管状结构，管壁是由包埋为一体的丝素蛋白膜和可吸收生物纤维组成，其中纤维被包埋或被镶嵌在膜的内部；所述的丝素蛋白膜，其特征是含有抗凝血成分的丝素蛋白膜；所述的生物纤维是海藻酸纤维、醋酸纤维素纤维、氧化纤维素纤维或酰基化甲壳素纤维。
[0007]上述可吸收人工血管的制备方法，其特征是:将可溶性丝素蛋白溶解于水，加入抗凝血成分，配制成含抗凝血成分的重量百分浓度为2.0%?25%的丝素蛋白胶液；开启连接有制管模具的制管机，将丝素蛋白胶液均匀地涂层或喷施在轴向转动的制管模具表面，控制胶液厚度在10ym?1000 μ m，室温或控温加热干燥成丝素蛋白膜；将可吸收生物纤维均匀地排列在或缠绕在制管模具的膜上，或将可吸收生物纤维的编织管均匀套在制管模具的膜上；继续将丝素蛋白胶液均匀涂层或喷施在轴向转动的制管模具的纤维上，控制胶液厚度在100 μ m?1000 μ m,室温或控温加热干燥成膜，使纤维被包埋或镶嵌在丝素蛋白膜的内部，与膜成为一体；将制管模具连同制备的管状材料一起放入水或乙醇水溶液中浸泡，脱管，水洗，脱水，干燥，制得管腔内直径为2.0mm?10mm、管壁厚度为50 μ m?1000 μ m的中空管状结构的可吸收人工血管。
[0008]权利要求1所述的可吸收人工血管通过手术植入体内，在治疗血管疾病引起的血管管腔狭窄、血管栓塞或创伤引起的血管缺损中的应用。
[0009]本发明的优点和技术效果是:本发明的可吸收人工血管具有较好的力学强度，其制备的原材料均是生物吸收材料，由此制备的可吸收人工血管可被生物体吸收，机体没有长期异物留存；可吸收人工血管制备中没有添加增塑剂、交联剂或催化剂等化学成分，具有很好的生物相容性和生物安全性；可吸收血管应用于动物体内行使功能性较好。本发明的可吸收人工血管，可以通过手术植入体内，应用于血管疾病引起的血管管腔狭窄、血管栓塞或血管缺损治疗，随着病变血管的修复，可吸收人工血管最终被吸收，避免在体内长期存
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【具体实施方式】
[0010]实施例1
[0011]一种可吸收人工血管，其特征是由可吸收生物膜和可吸收生物纤维包埋成一体形成的中空管状结构，管壁是由包埋为一体的可吸收生物膜和可吸收生物纤维组成，其中纤维被包埋在膜的内部，换言之，纤维被镶嵌在膜的内部。
[0012]所述的可吸收生物膜，其特征是丝素蛋白膜；所述的可吸收生物纤维，其特征是由海藻酸纤维、醋酸纤维素纤维或酰基化甲壳素纤维排列、缠绕或编织而成；上述可吸收生物纤维被包埋或镶嵌在可吸收生物膜的内部成为一体，作为膜的筋骨，以增强可吸收血管的机械强度和径向支撑力。
[0013]所述的中空管状结构，其特征是管腔的内直径为2.0?10mm，管壁的厚度为50 μ m ?1000 μ m。
[0014]实施例2
[0015]可吸收人工血管I的制备:称取可溶性丝素蛋白5.4g，加入蒸馏水100ml，搅拌溶解，再加入抗凝血成分肝素1.6g，配制成含丝素蛋白5.0 % (重量百分浓度，下同)、含肝素1.5%的丝素蛋白胶液。取长度10cm、直径8mm的玻璃棒制管模具,端端连接在制管机上的制管模具接口处，开启制管机，使玻璃棒沿轴向旋转，将丝素蛋白胶液均匀地涂层在旋转的玻璃棒表面，控制胶液厚度在600 μ m?1000 μ m,室温下,旋转干燥。在胶液干燥成膜时，停止旋转，将可吸收生物纤维海藻酸纤维(市售商品)沿玻璃棒轴向均匀地排列在玻璃棒的膜上，固定纤维两端，开启转动，继续将丝素蛋白胶液均匀涂层在旋转的玻璃棒的纤维上，胶液通过纤维间的间隙由外向内渗透，使玻璃棒上的丝素蛋白胶液与丝素蛋白膜融为一体，从而使纤维被包埋或镶嵌在膜的内部，与膜成为一体，控制胶液厚度在600 μ m?1000 μ m，室温下，旋转干燥成膜。在胶液干燥成膜后，停止转动，取下上述玻璃棒，连同制备的管状材料一起，放入蒸馏水中浸泡，脱管，使制备的管状材料与玻璃棒分离，管状材料经水洗涤，乙醇脱水，室温干燥，制得中空管状结构的可吸收血管1，其管腔内直径为8mm，管壁厚度为550 μ m。
[0016]实施例2中所述的海藻酸纤维，可以是但不仅限于海藻酸钙纤维、海藻酸锌纤维。
[0017]实施例3
[0018]可吸收人工血管2的制备:称取可溶性丝素蛋白2.lg，加入蒸馏水100ml，搅拌溶解，再加入抗凝血成分磺酸化甲壳素0.52g，配制成含丝素蛋白2.0 %、含磺酸化甲壳素0.5%的丝素蛋白胶液。取长度10cm、直径2mm的PP棒制管模具,端端连接在制管机上的制管模具接口处，开启制管机，使PP棒沿轴向旋转，将丝素蛋白胶液均匀地喷施在旋转的PP棒表面上形成胶液，控制胶液厚度在600 μ m?800 μ m,室温下,旋转干燥。在胶液干燥成膜时，停止旋转，将可吸收生物纤维二醋酸纤维素纤维编织管(市售二醋酸纤维素纤维经编织机编织成管)，均匀套在PP棒的膜上固定编织管两端，开启转动，继续丝素蛋白胶液均匀喷施在PP棒的纤维编织管上形成胶液，胶液通过纤维的间隙由外向内渗透，使PP棒上的丝素蛋白胶液与丝素蛋白膜融为一体，从而使纤维被包埋或镶嵌在膜的内部，与膜成为一体，控制胶体厚度在600 μ m?800 μ m,室温下,旋转干燥成膜。在胶液干燥成膜后,停止转动，取下PP棒,连同制备的管状材料一起，放入蒸懼水中浸泡，脱管，使制备的管状材料与PP棒分离，管状材料经水洗涤，乙醇脱水，室温干燥，制得中空管状结构的可吸收人工血管2，其管腔直径为2mm，管壁厚度为320 μ m。
[0019]实施例4
[0020]可吸收人工血管3的制备:称取可溶性丝素蛋白11.8g，加入蒸馏水100ml，搅拌溶解，再加入抗凝血成分磺酸化丝素蛋白5.9g，配制成含丝素蛋白10.0 %、含磺酸化丝素蛋白5%的丝素蛋白胶液。取长度6cm、直径3mm的不锈钢棒制管模具,端端连接在制管机上的制管模具接口处，开启制管机，使不锈钢棒沿轴向旋转，将丝素蛋白胶液均匀地喷施在旋转的不锈钢棒表面形成胶液，控制胶液厚度在200 μ m?300 μ m,控温30?40°C，旋转干燥。在胶液干燥成膜时，停止转动，将可吸收生物纤维氧化纤维素纤维(市售商品)均匀地缠绕在不锈钢棒的膜上，固定纤维两端，开启转动，继续将丝素蛋白胶液均匀喷施在不锈钢棒的纤维上，胶液通过纤维的间隙由外向内渗透，使不锈钢棒上的丝素蛋白胶液与丝素蛋白膜融为一体，从而使纤维被包埋或镶嵌在内部，与膜成为一体，控制胶体厚度在100 μ m?200 μ m,控温30?40°C，旋转干燥成膜。在胶液干燥成膜后，停止转动，取下上述不锈钢棒，连同制备的管状材料一起，放入蒸馏水中浸泡，脱管，使制备的管状材料与不锈钢棒分离，管状材料经水洗涤，50?60°C加热干燥，制得中空管状结构的可吸收人工血管3，其管腔直径为3mm,管壁厚度为150 μ m。
[0021]在实施例3和实施例4中所述的可吸收纤维是醋酸纤维素纤维，包括但不限于一醋酸纤维素纤维、二醋酸纤维素纤维、三醋酸纤维素纤维或氧化纤维素纤维。
[0022]实施例5
[0023]可吸收人工血管4的制备:称取可溶性丝素蛋白9.0g，加入蒸馏水100ml，搅拌溶解，再加入抗凝血成分肝素3.4g，配制成含丝素蛋白8.0%、含肝素3%的丝素蛋白胶液。取长度8cm、直径4mm的不锈钢棒制管模具，端端连接在制管机上的制管模具接口处，开启制管机，使不锈钢棒沿轴向旋转，将丝素蛋白胶夜均匀地涂层在旋转的不锈钢棒表面上，控制胶液厚度在100 μ m?200 μ m，控温30?40°C，旋转干燥。在胶液干燥成膜时，停止转动，将可吸收纤维酰化度为152%的丁酰化甲壳素纤维编织管(按申请号201410189544.7的专利方法制备丁酰化甲壳素纤维，经编织机编织成管)沿不锈钢棒均匀地套在不锈钢棒的膜上，固定编织管两端，开启转动，继续将丝素蛋白胶液均匀涂抹在不锈钢棒的纤维编织管上，胶液通过纤维的间隙由外向内渗透，使不锈钢棒上的丝素蛋白胶夜与丝素蛋白膜融为一体，从而使纤维编织管被包埋或镶嵌在膜的内部，与膜成为一体，控制胶体厚度在100 μ m?200 μ m,控温30?40°C,旋转干燥成膜。在胶液干燥成膜后，停止转动，取下不锈钢棒，连同制备的管状材料一起，放入蒸馏水中浸泡，脱管，使制备的管状材料与不锈钢棒分离，管状材料经水洗涤，乙醇脱水，30?40°C下干燥，制得中空管状结构的可吸收人工血管4,其管腔内直径为4mm,管壁厚度为85 μ m。
[0024]实施例6
[0025]可吸收人工血管5的制备:称取可溶性丝素蛋白22.2g，加入蒸馏水100ml，搅拌溶解，再加入抗凝血成分磺酸化壳聚糖1.0g，配制成含丝素蛋白18.0 %、含磺酸化壳聚糖0.8%的丝素蛋白胶液。取长度10cm、直径5mm的不锈钢棒制管模具，端端连接在制管机上的制管模具接口处，开启制管机，使不锈钢棒沿轴向旋转，将丝素蛋白胶液均匀地涂层在转动的不锈钢棒表面上，控制胶液厚度在800 μ m?1000 μ m,控温40?50°C，旋转干燥。在胶液干燥成膜时，停止旋转，将可吸收纤维酰化度为75%的乙酰化甲壳素纤维编织管(按申请号201410189544.7的专利方法制备乙酰化甲壳素纤维，经编织机编织成管)沿不锈钢棒均匀地套在不锈钢棒的膜上，固定编织管两端，开启转动，继续将丝素蛋白胶液均匀涂层在不锈钢棒的乙酰化甲壳素纤维编织管上，胶液通过纤维的间隙由外向内渗透，使不锈钢棒上的丝素蛋白胶液与丝素蛋白膜融为一体，从而使纤维编织管被包埋或镶嵌在膜的内部，与膜成为一体，控制胶体厚度在800 μ m?1000 μ m,控温40?50°C，旋转干燥成膜。在胶液干燥成膜后，停止转动，取下不锈钢棒，连同制备的管状材料一起，放入重量百分比浓度为60%的乙醇水溶液中浸泡，脱管，使制备的管状材料与不锈钢棒分离，管状材料经60%的乙醇水溶液洗涤，乙醇脱水，50?60°C加热干燥，制得中空管状结构的可吸收人工血管5，其管腔内直径为5mm，管壁厚度为850 μ m。
[0026]实施例7
[0027]可吸收人工血管6的制备:称取可溶性丝素蛋白30.0g，加入蒸馏水100ml，搅拌溶解，再加入抗凝血成分肝素2.0g,配制成含丝素蛋白22.7 %、含肝素1.5 %的丝素蛋白胶液。取长度10cm、直径5mm的不锈钢棒制管模具，端端连接在制管机上的制管模具接口处，开启制管机，使不锈钢棒沿轴向旋转，将丝素蛋白胶液均匀地涂层在转动的不锈钢棒表面上，控制胶液厚度在400 μ m?500 μ m,控温40?50°C，旋转干燥。在胶液干燥成膜时，停止旋转，将可吸收纤维酰化度为265%的丙酰化甲壳素纤维编织管(按申请号201410189544.7的专利方法制备丙酰化甲壳素纤维，经编织机编织成管)沿不锈钢棒均匀地套在不锈钢棒的膜上，固定编织管两端，开启转动，继续将丝素蛋白胶液均匀涂抹在不锈钢棒的丙酰化甲壳素纤维编织管上，胶液通过纤维的间隙由外向内渗透，使不锈钢棒上的丝素蛋白胶液与丝素蛋白膜融为一体，从而使纤维编织管被包埋或镶嵌在膜的内部，与膜成为一体，控制胶体厚度在300 μ m?400 μ m，控温40?50°C，旋转干燥成膜。在胶液干燥成膜后，停止转动，取下不锈钢棒，连同制备的管状材料一起，放入重量百分比浓度为60 %的乙醇水溶液中浸泡，脱管，使制备的管状材料与不锈钢棒分离，管状材料经60%的乙醇水溶液洗涤，乙醇脱水，50?60°C加热干燥，制得中空管状结构的可吸收人工血管6，其管腔内直径为5mm，管壁厚度为380 μ m。
[0028]在实施例5、实施例6和实施例7中，所述的可吸收纤维是酰化度大于或等于70%的酰基化甲壳素纤维；所述的酰基是乙酰基、丙酰基、丁酰基、己酰基或辛酰基中的一种或几种，酰基化甲壳素的分子结构式为:
[0029]
【权利要求】
1.一种可吸收人工血管，其特征是由丝素蛋白膜和生物纤维包埋成一体形成的中空管状结构，管壁是由包埋为一体的丝素蛋白膜和可吸收生物纤维组成，其中纤维被包埋或被镶嵌在膜的内部；所述的丝素蛋白膜，其特征是含有抗凝血成分的丝素蛋白膜；所述的生物纤维是海藻酸纤维、醋酸纤维素纤维、氧化纤维素纤维或酰基化甲壳素纤维。
2.如权利要求1所述的可吸收人工血管，其特征是所述抗凝血成分是肝素、磺酸化丝素蛋白、磺酸化甲壳素或磺酸化壳聚糖。
3.如权利要求1所述的可吸收人工血管，其特征是所述的海藻酸纤维是海藻酸钙纤维、海藻酸锌纤维；所述的醋酸纤维素纤维是一醋酸纤维素纤维、二醋酸纤维素纤维或三醋酸纤维素纤维；所述的酰基化甲壳素纤维是酰基化度大于或等于70%的酰基化甲壳素纤维。
4.如权利要求3所述的酰基化甲壳素纤维，其特征是所述的酰基是乙酰基、丙酰基、丁酰基、己酰基或辛酰基中的一种或几种。
5.如权利要求1所述的可吸收人工血管，其特征是所述的中空管状结构是管腔的内直径为2?1mm,管壁的厚度为50 μ m?1000 μ m。
6.权利要求1所述的可吸收人工血管的制备方法，其特征是:将可溶性丝素蛋白溶解于水，加入抗凝血成分，配制成含抗凝血成分的重量百分浓度为2.0%?25%的丝素蛋白胶液；开启连接有制管模具的制管机，将丝素蛋白胶液均匀地涂层或喷施在轴向转动的制管模具表面，控制胶液厚度在100 μ m?1000 μ m，室温或控温加热干燥成丝素蛋白膜；将可吸收生物纤维均匀地排列在或缠绕在制管模具的膜上，或将可吸收生物纤维的编织管均匀套在制管模具的膜上；继续将丝素蛋白胶液均匀涂层或喷施在轴向转动的制管模具的纤维上，控制胶液厚度在100 μ m?1000 μ m，室温或控温加热干燥成膜，使纤维被包埋或镶嵌在丝素蛋白膜的内部，与膜成为一体；将制管模具连同制备的管状材料一起放入水或乙醇水溶液中浸泡，脱管，水洗，脱水，干燥，制得管腔内直径为2.0mm?10mm、管壁厚度为50 μ m?1000 μ m的中空管状结构的可吸收人工血管。
7.如权利要求6所述的可吸收人工血管的制备方法，其特征是所述的抗凝血成分是肝素、磺酸化丝素蛋白、磺酸化甲壳素或磺酸化壳聚糖；所述的可吸收生物纤维是海藻酸纤维、醋酸纤维素纤维、氧化纤维素纤维或酰基化甲壳素纤维。
8.如权利要求7所述的可吸收人工血管的制备方法，其特征是所述的海藻酸纤维，是海藻酸钙纤维、海藻酸锌纤维；所述的醋酸纤维素纤维是一醋酸纤维素纤维、二醋酸纤维素纤维或三醋酸纤维素纤维；所述的酰基化甲壳素纤维是酰基化度大于或等于70%的酰基化甲壳素纤维；所述的酰基是乙酰基、丙酰基、丁酰基、己酰基或辛酰基中的一种或几种。
9.权利要求1所述的可吸收人工血管通过手术植入体内，在治疗血管疾病引起的血管管腔狭窄、血管栓塞或创伤引起的血管缺损中的应用。
【文档编号】A61L27/22GK104174065SQ201410442922
【公开日】2014年12月3日 申请日期:2014年9月2日 优先权日:2014年9月2日
【发明者】冯伊琳, 宋福来, 李辉, 曹亮, 潘学理, 刘万顺 申请人:青岛博益特生物材料有限公司