一种非最终灭菌的无菌四味珍层冰硼滴眼液及制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种非最终灭菌的无菌四味珍层冰硼滴眼液及制备方法，它含有珍珠层粉提取液、天然冰片、硼酸、硼砂和其他辅料，pH值在7.0—7.8，渗透压在0.24—0.36Osmol/kg之间，珍珠层粉提取液在C级洁净区经微滤和/或超滤以减少微生物含量或完全达到无菌，滤液低温保存；配制过程中采用分步灭菌和多级除菌过滤相结合的技术，所用辅料用注射用水加热至沸溶解，珍珠层粉提取液加入已溶解好的辅料溶液中搅拌混合均匀后高温灭菌；冷却后，再采用低温加入天然冰片的药用乙醇溶液；药液采用三级过滤器除菌过滤，保证了滤液无菌；药液再经终端过滤除菌，在Ｂ+A级（无菌）洁净区无菌灌封。本发明的产品完全达到无菌水平，无菌检查结果和长期稳定性研究符合要求。
【专利说明】一种非最终灭菌的无菌四味珍层冰硼滴眼液及制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于药物制剂之眼科用药【技术领域】，具体涉及一种非最终灭菌的无菌四味珍层冰硼滴眼液及制备方法。
【背景技术】
[0002]四味珍层冰硼滴眼液是 申请人:江西珍视明药业有限公司开发的原中药四类新药，国内首创，全国独家。四味珍层冰硼滴眼液由珍珠层粉、天然冰片、硼酸、硼砂等组成，具有清热解痉，去翳明目的功能；用于肝阴不足，肝气偏盛所致的不能久视、轻度眼胀、眼痛、青少年远视力下降；青少年假性近视、视力疲劳、轻度青光眼见上述症候者。历经二十多年的临床使用，四味珍层冰硼滴眼液在治疗近视方面的功效已经得到了公认，且由于其独特的作用特点，在长期使用的过程中安全舒适和无副作用，已在国内具有了良好的美誉度和相应的品牌效应，深受广大患者的青睐，已成为国内中药类滴眼液第一品牌，为《中国药典》(2000年版)唯一收载的中药类滴眼液，以后各版药典所继载。由于2010年版《中国药典》将眼用制剂微生物限度检查修订为无菌检查，即眼用制剂应为无菌产品，必须达到无菌水平，也就是说，四味珍层冰硼滴眼液必须达到无菌标准。因其为塑料瓶包装，在生产过程中不能进行最终灭菌，又因其含有十八种氨基酸和丰富的多肽及多种微量元素等营养物质，生产过程中极易被微生物污染(染菌)，按原有的生产技术和要求，要生产出符合中国药典要求的无菌产品已不再可能。
【发明内容】
[0003]本发明的目的是提供一种无菌且安全舒适的四味珍层冰硼滴眼液及制备方法。
[0004]为达到无菌要求，经研究，找到了污染微生物的各个关键环节，摸索到了防止污染的办法:
一、珍珠层粉提取液在C级洁净区经微滤和/或超滤以减少微生物含量或完全达到无菌，滤液低温保存以减少微生物滋生，使其含菌量降至可接受的程度或完全达到无菌的水平;
二、配制过程中采用分步灭菌和多级除菌过滤相结合的技术，减少药液含菌量，即所用辅料用注射用水加热至沸溶解，珍珠层粉提取液加入已溶解好的辅料溶液中搅拌混合均匀后加热至95— 100°C保温30分钟，以减少微生物含量；采用低温加入天然冰片的药用乙醇溶液，以减少天然冰片挥发并减少微生物再污染和滋生；药液采用三级过滤器除菌过滤，保证了滤液无菌。为确保除菌过滤的效果，进行了过滤器截菌试验和过滤器相关验证；
三、除菌过滤后的药液在B级(无菌)洁净区的储罐内储存，最大限度地保证药液在储存过程中不再被微生物污染；
四、所有进入B级洁净区的工具用具和内包装材料(瓶子、内塞、外盖等)经清洗、灭菌和/或无菌拆包及无菌转运至灌装间，储罐及其所有与药液接触的管道等均经纯蒸汽在线灭菌(S I P)，进行了 B级区工作服灭菌效果验证，工具用具灭菌效果验证，在线灭菌(SI P)灭菌效果验证；内包装材料(瓶子、内塞、外盖等)灭菌、无菌拆包和无菌转运验证等；
五、药液再经终端0.22 μ m过滤器除菌过滤后在B + A级(无菌)洁净区无菌灌封；
六、全自动滴眼液灌封机带有RABS(限制进入型隔离系统)在A线层流下通过手套箱分别在无菌拆包站内拆瓶子、内塞、外盖的包装并加料，整个理瓶(内塞、外盖)、灌装、塞内塞，旋外盖等全过程的所有操作都必须通过无菌手套箱进行操作，人不直接与任何无菌物料接触，避免了微生物的污染的可能性；最大的污染来自人的污染，严格按照人员管理要求进行更衣和消毒，且操作过程中定期对手消毒等，确保零污染；经无菌工艺(培养基)模拟灌溉装试验合格后方可投入使用；
七、灌封全过程实行在线动态监测沉降菌、浮游菌和尘埃粒子；
八、定期对洁净区和对B+A级区消毒和/或灭菌，确保B+A级区域无菌。
[0005]本发明的技术方案之一:
一种非最终灭菌的无菌四味珍层冰硼滴眼液，它含有珍珠层粉提取液、天然冰片、硼酸、硼砂和其他辅料，pH值在7.0 — 7.8，渗透压在0.24 — 0.36 Osmol/kg之间，所述珍珠层粉提取液是按照《中国药典》2010年版一部《四味珍层冰硼滴眼液》[制法]项下:“珍珠层粉加水搅匀到滤液浓缩至适量，放冷，滤过，”和专利:03128858.8的具体制备方法所制得。珍珠层粉水解的工艺如下:称取可通过60目至300目的珍珠层粉，加按重量配比为
I: 2-20的纯化水，加入反应罐中，边加边搅拌成混悬液，利用其自身反应，进行弱碱性水解；加热至60-120°C，并保持此温度状态一段时间，每隔2-5小时搅拌一次，每次持续数分钟，持续1-3天，放冷、滤过，将上述滤液浓缩成1: 1-10。每100ml四味珍层冰硼滴眼液由下列物质制备而成:珍珠层粉提取液折合含总氮量为0.093—0.107g，硼酸6.0—16.0g,抑菌剂0.1-5.0 g或ml，天然冰片的药用乙醇溶液用量等于或小于4ml，硼砂，渗透压调节齐U，其余为注射用水；其中所述的天然冰片的药用乙醇溶液中天然冰片与药用乙醇的比1:1—10 (g/ml)，渗透压调节剂的用量为调节渗透压在0.24—0.36 Osmol/kg之间，硼砂的用量为调节体系pH至7.0—7.8之间。
[0006]优选:
所述的珍珠层粉提取液过滤采用微滤和/或超滤，冷藏保存温度为2 — 12°C，保存时间不超过72小时；珍珠层粉提取液含氮量控制在0.26ug/ml以上。
[0007]所述的抑菌剂至少含有苯氧乙醇、羟苯乙酯、羟苯甲酯、羟苯丙酯和三氯叔丁醇中的一种和/或一种以上混合物。
[0008]所述的渗透压调节剂含有氯化钠、葡萄糖、甘油、甘露醇的一种和/或一种以上混合物。
[0009]所述的一种四味珍层冰硼滴眼液，每100ml四味珍层冰硼滴眼液由下列物质制备而成:珍珠层粉提取液折合含总氮量为0.095—0.105g,硼酸8.0—14.0g，抑菌剂
0.5-4.0 g或ml，天然冰片的药用乙醇溶液用量等于或小于4ml，硼砂，渗透压调节剂，其余为注射用水；其中所述的天然冰片的药用乙醇溶液中天然冰片与药用乙醇的比1:2 — 8(g/ml)，渗透压调节剂的用量为调节渗透压在0.25—0.35 Osmol/kg之间，硼砂用量为调节体系pH至7.1 — 7.7之间。
[0010]进一步优选:
所述的一种四味珍层冰硼滴眼液，每1000ml四味珍层冰硼滴眼液由下列物质制备而成:珍珠层粉提取液折合含总氮量为0.097——0.103g，硼酸10.0—12.0g，抑菌剂1.0—
4.0g或ml，天然冰片的药用乙醇溶液用量等于或小于4ml，硼砂，渗透压调节剂，其余为注射用水；其中所述的天然冰片的药用乙醇溶液中天然冰片与药用乙醇的比1:2 — 6g/ml，渗透压调节剂的用量为调节渗透压在0.26—0.34 Osmol/kg之间，硼砂用量为调节体系pH至
7.2—7.6 之间。
[0011]更进一步优选:
所述的一种四味珍层冰硼滴眼液，每100ml四味珍层冰硼滴眼液由下列物质制备而成:珍珠层粉提取液折合含总氮量为0.10g，硼酸11.2g，苯氧乙醇3ml，天然冰片的药用乙醇溶液用量等于2ml，硼砂，氯化钠，其余为注射用水；其中所述天然冰片的药用乙醇溶液中天然冰片与药用乙醇的比1:4 (g/ml)，氯化钠的用量为调节渗透压在0.27 — 0.33Osmol/kg之间，硼砂用量为调节体系pH至7.3—7.5之间。
[0012]本发明的技术方案之二:
一种非最终灭菌的无菌四味珍层冰硼滴眼液的制备方法，采用无菌压缩空气将混合罐的珍珠层粉提取液通过管道压至C级洁净区经微滤和/或超滤，滤液至溶液澄清后于
2— 12°C保存；辅料用注射用水加热溶解并用钛棒过滤器过滤；使用渗透压调节剂调节渗透压；用硼砂调节四味珍层冰硼滴眼液的PH值；加热95— 100°C，保温25— 30分钟，冷却至30°C以下，再缓慢滴加天然冰片乙醇溶液，搅拌混合均匀；药液经预先在线灭好菌的
1.0 μ m初过滤器、0.45 μ m 二级过滤器和0.22 μ m过滤器除菌过滤至预先经纯蒸汽在线灭菌(S I P)已灭好菌的环境为B级洁净区的储罐储存；所用进入B级区的工具用具和内包装材料均经灭菌或无菌拆包及无菌转运至工作区域，药液再经终端0.22 μ m过滤器除菌过滤后在B + A级(无菌)洁净区无菌灌封。
[0013]每1000ml四味珍层冰硼滴眼液由以下步骤制成:
A、将珍珠层粉提取液通过压缩空气压至C级洁净区经微滤和/或超滤，过滤至滤液澄清后，进入储存罐；精制液于2 — 12°C保存，取样，测定总氮量，含氮量控制在0.26ug/ml以上，得步骤A的制得物，备用；
B、将硼酸6.0—16.0g、硼砂、渗透压调节剂，加入100—400ml加热至沸的注射用水中，搅拌使溶解；再趁热加入抑菌剂0.1-5.0 g或ml，继续搅拌使溶解，经钛棒过滤器过滤至稀配罐，冷却至30°C以下，其中渗透压调节剂的用量为调节四味珍层冰硼滴眼液的渗透压在0.24—0.36 Osmol/kg之间；硼砂的用量为调节体系pH至7.0—7.8之间，得步骤B的制得物；
C、按含总氮量0.093-0.107g称取步骤A的制得物(珍珠层粉提取液)加入B液中，搅拌混合均匀，加热至95— 100°C，保温25—30分钟，再加水至全量，冷却至30°C以下，用硼砂调节体系PH至7.0—7.8，得步骤C的制得物；
D、加入天然冰片的药用乙醇溶液，天然冰片的药用乙醇溶液用量等于或小于4ml，所述天然冰片的药用乙醇溶液中天然冰片与药用乙醇的比1:1一 10 (g/ml)，且预先将天然冰片溶于药用乙醇中并过滤，在搅拌下缓慢加入步骤C的制得物中，搅拌溶解，混匀，得步骤D的制得物；
E、对步骤D的制得物取样检测，合格后采用经预先在线灭好菌的1.0 μ m初过滤器、
0.45 μ m 二级过滤器和0.22 μ m过滤器进行除菌过滤至预先经纯蒸汽在线灭菌(S I P)的预先已灭好菌的环境为B级洁净区的储罐储存，储存时间不超过16小时，得步骤E的制得物；
F、所有进入B级洁净区的工具用具和内包装材料(瓶子、内塞、外盖等)经清洗、灭菌和/或无菌拆包及无菌转运至灌装间，储罐及其所有与药液接触的管道等均经纯蒸汽在线灭菌(S I P)，药液再经终端0.22μπι过滤器除菌过滤后在B + A级(无菌)洁净区无菌灌封，即得。
[0014]优选:
每100ml四味珍层冰硼滴眼液由以下步骤制成:
(1)将珍珠层粉提取液通过压缩空气压至C级洁净区经微滤和/或超滤，过滤至滤液澄清后，进入储存罐；精制液于7 — 12°C保存，取样，测定总氮量，含氮量控制在0.30ug/ml以上，得步骤(I)的制得物，备用；
(2)将硼酸11.2g，硼砂，氯化钠，加入200—300ml加热至沸的注射用水中，搅拌使溶解；再趁热加入苯氧乙醇3ml，继续搅拌使溶解，经钛棒过滤器过滤至稀配罐，冷却至30°C以下，其中氯化钠的用量为调节四味珍层冰硼滴眼液的渗透压在0.27—0.33 Osmol/kg之间；硼砂的用量为调节体系PH至7.3-7.5之间，得步骤(2)的制得物；
(3)按含总氮量0.1Og称取步骤(I)的制得物(珍珠层粉提取液)加入(2)液中，搅拌混合均匀，加热至100°c，保温30分钟，再加水至全量，冷却至30°C以下，用硼砂调节体系pH至7.3—7.5之间，得步骤(3)的制得物；
(4)加入天然冰片的药用乙醇溶液，天然冰片的药用乙醇溶液用量等于2ml，所述天然冰片的药用乙醇溶液中天然冰片与药用乙醇的比1:4 (g/ml )，且预先将天然冰片溶于药用乙醇中并过滤，在搅拌下缓慢加入步骤(3)的制得物中，搅拌溶解，混匀，得步骤(4)的制得物；
(5)对步骤(4)的制得物取样检测，合格后采用经预先在线灭好菌的1.0ym初过滤器、
0.45 μ m 二级过滤器和0.22 μ m过滤器进行除菌过滤至预先经纯蒸汽在线灭菌(S I P)的预先已灭好菌的环境为B级洁净区的储罐储存，储存时间不超过12小时，得步骤(5)的制得物；
(6)所有进入B级洁净区的工具用具和内包装材料(瓶子、内塞、外盖等)经清洗、灭菌和/或无菌拆包及无菌转运至灌装间，储及其端的所有与药液接触的管道等均经纯蒸汽在线灭菌(S I P)，药液再经终端0.22μπι过滤器除菌过滤后在B + A级(无菌)洁净区无菌灌封，即得。
[0015]本发明的产品完全达到无菌水平，无菌检查结果和长期稳定性研究符合要求。
【具体实施方式】
[0016]本发明通过下面的实施例可以对本发明作进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。
[0017]实施例1 【处方】
珍珠层粉提取液0.1g
天然冰片0.5g硼酸11.2g
硼砂调pH值至7.4
氯化钠调渗透压至0.29 Osmol/kg
乙醇2ml
苯氧乙醇3ml
注射用水加至100ml
制备方法:(I)将珍珠层粉提取液通过压缩空气压至C级洁净区经微滤和/或超滤，过滤至滤液澄清后，进入储存罐。精制液于7 — 12°C保存，取样，测定总氮量，含氮量控制在
0.30ug/ml以上，得步骤(I)的制得物，备用；
(2)将硼酸11.2g，硼砂，氯化钠，加入200—300ml加热至沸的注射用水中，搅拌使溶解；再趁热加入苯氧乙醇3ml，继续搅拌使溶解，经钛棒过滤器过滤至稀配罐，冷却至30°C以下，其中氯化钠的用量为调节四味珍层冰硼滴眼液的渗透压在0.29 Osmol/kg之间；硼砂的用量为调节体系PH至7.4，得步骤(2)的制得物；
(3)按含总氮量0.1Og称取步骤(I)的制得物(珍珠层粉提取液)加入(2)液中，搅拌混合均匀，加热至100°C，保温30分钟，再加水至全量，冷却至30°C以下，用硼砂调节体系pH至7.4，得步骤(3)的制得物；
(4)加入天然冰片的药用乙醇溶液，天然冰片的药用乙醇溶液用量等于2ml，所述天然冰片的药用乙醇溶液中天然冰片与药用乙醇的比1:4 (g/ml )，且预先将天然冰片溶于药用乙醇中并过滤，在搅拌下缓慢加入步骤(3)的制得物中，搅拌溶解，混匀，得步骤(4)的制得物；
(5)对步骤(4)的制得物取样检测，合格后采用经预先在线灭好菌的1.0ym初过滤器、
0.45 μ m 二级过滤器和0.22 μ m过滤器进行除菌过滤至预先经纯蒸汽在线灭菌(S I P)的预先已灭好菌的环境为B级洁净区的储罐储存，储存时间不超过12小时，得步骤(5)的制得物；
(6)所有进入B级洁净区的工具用具和内包装材料(瓶子、内塞、外盖等)经清洗、灭菌和/或无菌拆包及无菌转运至灌装间，储及其端的所有与药液接触的管道等均经纯蒸汽在线灭菌(S I P)，药液再经终端0.22μπι过滤器除菌过滤后在B + A级(无菌)洁净区无菌灌封，即得。
[0018] 实施例2【处方】
珍珠层粉提取液0.1g
天然冰片0.5g
硼酸11.2g
硼砂调pH值至7.3
甘油调渗透压至0.29 Osmol/kg
乙醇2ml
轻苯乙酯0.5g注射用水加至100ml
制备方法:A、将珍珠层粉提取液通过压缩空气压至C级洁净区经微滤和/或超滤，过滤至滤液澄清后，进入储存罐；精制液于2 — 12°C保存，取样，测定总氮量，含氮量控制在
0.26ug/ml以上，得步骤A的制得物，备用；
B、将硼酸6.0—16.0g、硼砂、甘油，加入100—400ml加热至沸的注射用水中，搅拌使溶解；再趁热加入羟苯乙酯0.50 g或ml，继续搅拌使溶解，经钛棒过滤器过滤至稀配罐，冷却至30°C以下，其中甘油的用量为调节四味珍层冰硼滴眼液的渗透压至0.29 Osmol/kg;硼砂的用量为调节体系PH至7.3，得步骤B的制得物；
C、按含总氮量0.093-0.107g称取步骤A的制得物(珍珠层粉提取液)加入B液中，搅拌混合均匀，加热至95— 100°C，保温25—30分钟，再加水至全量，冷却至30°C以下，用硼砂调节体系PH至7.3，得步骤C的制得物；
D、加入天然冰片的药用乙醇溶液，天然冰片的药用乙醇溶液用量等于或小于4ml，所述天然冰片的药用乙醇溶液中天然冰片与药用乙醇的比1:1 一 10 g/ml，且预先将天然冰片溶于药用乙醇中并过滤，在搅拌下缓慢加入步骤C的制得物中，搅拌溶解，混匀，得步骤D的制得物；
E、对步骤D的制得物取样检测，合格后采用经预先在线灭好菌的1.0 μ m初过滤器、
0.45 μ m 二级过滤器和0.22 μ m过滤器进行除菌过滤至预先经纯蒸汽在线灭菌(S I P)的预先已灭好菌的环境为B级洁净区的储罐储存，储存时间不超过16小时，得步骤E的制得物；
F、所有进入B级洁净区的工具用具和内包装材料，经清洗、灭菌和/或无菌拆包及无菌转运至灌装间，储罐及其所有与药液接触的管道等均经纯蒸汽在线灭菌(S I P)，药液再经终端0.22 μ m过滤器除菌过滤后在B + A级(无菌)洁净区无菌灌封，即得。
[0019]实施例3 【处方】
【权利要求】
1.一种非最终灭菌的无菌四味珍层冰硼滴眼液，它含有珍珠层粉提取液、天然冰片、硼酸、硼砂和其他辅料，pH值在7.0 — 7.8，渗透压在0.24 — 0.36 Osmol/kg之间，其特征在于，每100ml四味珍层冰硼滴眼液由下列物质制备而成:珍珠层粉提取液折合含总氮量为0.093—0.107g,硼酸6.0—16.0g,抑菌剂0.1—5.0g或ml，天然冰片的药用乙醇溶液用量等于或小于4ml，及硼砂，渗透压调节剂，其余为注射用水；其中所述的天然冰片的药用乙醇溶液中天然冰片与药用乙醇的比1:1 一 10g/ml，渗透压调节剂的用量为调节渗透压在0.24—0.36 Osmol/kg之间，硼砂的用量为调节体系pH至7.0—7.8之间。
2.根据权利要求1所述的一种非最终灭菌的无菌四味珍层冰硼滴眼液，其特征在于，所述的珍珠层粉提取液过滤采用微滤和/或超滤，冷藏保存温度为2 — 12°C，保存时间不超过72小时；珍珠层粉提取液含氮量控制在0.26ug/ml以上。
3.根据权利要求1所述的一种非最终灭菌的无菌四味珍层冰硼滴眼液，其特征在于，所述的抑菌剂至少含有苯氧乙醇、羟苯乙酯、羟苯甲酯、羟苯丙酯和三氯叔丁醇中的一种和/或一种以上混合物。
4.根据权利要求1所述的一种非最终灭菌的无菌四味珍层冰硼滴眼液，其特征在于，所述的渗透压调节剂含有氯化钠、葡萄糖、甘油、甘露醇的一种和/或一种以上混合物。
5.根据权利要求1所述的一种非最终灭菌的无菌四味珍层冰硼滴眼液，其特征在于，每1000ml四味珍层冰硼滴眼液由下列物质制备而成:珍珠层粉提取液折合含总氮量为0.095— 0.105g，硼酸8.0 —14.0g，抑菌剂0.5 — 4.0 g或ml，天然冰片的药用乙醇溶液用量等于或小于4ml，硼砂，渗透压调节剂，其余为注射用水；其中所述的天然冰片的药用乙醇溶液中天然冰片与药用乙醇的比1:2 — 8 g/ml，渗透压调节剂的用量为调节渗透压在0.25—0.35 Osmol/kg之间，硼砂用量为调节体系pH至7.1—7.7之间。
6.根据权利要求1所述的一种非最终灭菌的无菌四味珍层冰硼滴眼液，其特征在于，每1000ml四味珍层冰硼滴眼液由下列物质制备而成:珍珠层粉提取液折合含总氮量为0.097——0.1038，硼酸10.0—12.(^，抑菌剂1.0 — 4.0g或ml，天然冰片的药用乙醇溶液用量等于或小于4ml，硼砂，渗透压调节剂，其余为注射用水；其中所述的天然冰片的药用乙醇溶液中天然冰片与药用乙醇的比1:2 — 6g/ml，渗透压调节剂的用量为调节渗透压在0.26—0.34 Osmol/kg之间，硼砂用量为调节体系pH至7.2—7.6之间。
7.根据权利要求1所述的一种非最终灭菌的无菌四味珍层冰硼滴眼液，其特征在于，每1000ml四味珍层冰硼滴眼液由下列物质制备而成:珍珠层粉提取液折合含总氮量为0.10g，硼酸11.2g，苯氧乙醇3ml，天然冰片的药用乙醇溶液用量等于2ml，硼砂，氯化钠，其余为注射用水；其中所述天然冰片的药用乙醇溶液中天然冰片与药用乙醇的比1:4 g/ml，氯化钠的用量为调节渗透压在0.27—0.33 Osmol/kg之间，硼砂用量为调节体系pH至7.3—7.5 之间。
8.一种非最终灭菌的无菌四味珍层冰硼滴眼液的制备方法，其特征在于采用无菌压缩空气将混合罐的珍珠层粉提取液通过管道压至C级洁净区经微滤和/或超滤，滤液至溶液澄清后于2 — 12°C保存；辅料用注射用水加热溶解并用钛棒过滤器过滤；使用渗透压调节剂调节渗透压；用硼砂调节四味珍层冰硼滴眼液的PH值；加热95— 100°C，保温25— 30分钟，冷却至30°C以下，再缓慢滴加天然冰片乙醇溶液，搅拌混合均匀；药液经预先在线灭好菌的1.0 μ m初过滤器、0.45 μ m 二级过滤器和0.22 μ m过滤器除菌过滤至预先经纯蒸汽在线灭菌(S I P)已灭好菌的环境为B级洁净区的储罐储存；所用进入B级区的工具用具和内包装材料均经灭菌或无菌拆包及无菌转运至工作区域，药液再经终端0.22 μ m过滤器除菌过滤后在B + A级(无菌)洁净区无菌灌封。
9.根据权利要求8所述的一种非最终灭菌的无菌四味珍层冰硼滴眼液的制备方法，其特征在于，每100ml四味珍层冰硼滴眼液由以下步骤制成: A、将珍珠层粉提取液通过压缩空气压至C级洁净区经微滤和/或超滤，过滤至滤液澄清后，进入储存罐；精制液于2 — 12°C保存，取样，测定总氮量，含氮量控制在0.26ug/ml以上，得步骤A的制得物，备用； B、将硼酸6.0—16.0g、硼砂、渗透压调节剂，加入100—400ml加热至沸的注射用水中，搅拌使溶解；再趁热加入抑菌剂0.1 — 5.0 g或ml，继续搅拌使溶解，经钛棒过滤器过滤至稀配罐，冷却至30°C以下，其中渗透压调节剂的用量为调节四味珍层冰硼滴眼液的渗透压在0.24—0.36 Osmol/kg之间；硼砂的用量为调节体系pH至7.0—7.8之间，得步骤B的制得物； C、按含总氮量0.093-0.107g称取步骤A的制得物(珍珠层粉提取液)加入B液中，搅拌混合均匀，加热至95— 100°C，保温25—30分钟，再加水至全量，冷却至30°C以下，用硼砂调节体系PH至7.0—7.8，得步骤C的制得物； D、加入天然冰片的药用乙醇溶液，天然冰片的药用乙醇溶液用量等于或小于4ml，所述天然冰片的药用乙醇溶液中天然冰片与药用乙醇的比1:1 一 10 g/ml，且预先将天然冰片溶于药用乙醇中并过滤，在搅拌下缓慢加入步骤C的制得物中，搅拌溶解，混匀，得步骤D的制得物； E、对步骤D的制得物取样检测，合格后采用经预先在线灭好菌的1.0 μ m初过滤器、0.45 μ m 二级过滤器和0.22 μ m过滤器进行除菌过滤至预先经纯蒸汽在线灭菌(S I P)的预先已灭好菌的环境为B级洁净区的储罐储存，储存时间不超过16小时，得步骤E的制得物； F、所有进入B级洁净区的工具用具和内包装材料，经清洗、灭菌和/或无菌拆包及无菌转运至灌装间，储罐及其所有与药液接触的管道等均经纯蒸汽在线灭菌(S I P)，药液再经终端0.22 μ m过滤器除菌过滤后在B + A级(无菌)洁净区无菌灌封，即得。
10.根据权利要求8或9所述的一种非最终灭菌的无菌四味珍层冰硼滴眼液的制备方法，其特征在于， 每100ml四味珍层冰硼滴眼液由以下步骤制成: (1)将珍珠层粉提取液通过压缩空气压至C级洁净区经微滤和/或超滤，过滤至滤液澄清后，进入储存罐；精制液于7 — 12°C保存，取样，测定总氮量，含氮量控制在0.30ug/ml以上，得步骤(I)的制得物，备用； (2)将硼酸11.2g，硼砂，氯化钠，加入200—300ml加热至沸的注射用水中，搅拌使溶解；再趁热加入苯氧乙醇3ml，继续搅拌使溶解，经钛棒过滤器过滤至稀配罐，冷却至30°C以下，其中氯化钠的用量为调节四味珍层冰硼滴眼液的渗透压在0.27—0.33 Osmol/kg之间；硼砂的用量为调节体系PH至7.3-7.5之间，得步骤(2)的制得物； (3)按含总氮量0.1Og称取步骤(I)的制得物(珍珠层粉提取液)加入(2)液中，搅拌混合均匀，加热至100°c，保温30分钟，再加水至全量，冷却至30°C以下，用硼砂调节体系pH至7.3—7.5之间，得步骤(3)的制得物； (4)加入天然冰片的药用乙醇溶液，天然冰片的药用乙醇溶液用量等于2ml，所述天然冰片的药用乙醇溶液中天然冰片与药用乙醇的比1:4 g/ml，且预先将天然冰片溶于药用乙醇中并过滤，在搅拌下缓慢加入步骤(3)的制得物中，搅拌溶解，混匀，得步骤(4)的制得物； (5)对步骤(4)的制得物取样检测，合格后采用经预先在线灭好菌的1.0ym初过滤器、.0.45 μ m 二级过滤器和0.22 μ m过滤器进行除菌过滤至预先经纯蒸汽在线灭菌(S I P)的预先已灭好菌的环境为B级洁净区的储罐储存，储存时间不超过12小时，得步骤(5)的制得物； (6)所有进入B级洁净区的工具用具和内包装材料，经清洗、灭菌和/或无菌拆包及无菌转运至灌装间，储及其端的所有与药液接触的管道等均经纯蒸汽在线灭菌(S I P)，药液再经终端0.22 μ m过滤器除菌过滤后在B + A级(无菌)洁净区无菌灌封，即得。
【文档编号】A61K9/08GK104173384SQ201410463327
【公开日】2014年12月3日 申请日期:2014年9月12日 优先权日:2014年9月12日
【发明者】朱样根, 刘辉, 文强, 欧平, 黄志元, 王银龙, 王发顺, 林秀花 申请人:江西珍视明药业有限公司