儿宝颗粒的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种儿宝颗粒的制备方法，先将太子参、北沙参、茯苓、山药、炒山楂、炒麦芽、陈皮、炒白芍、炒白扁豆、麦冬和煨葛根粉碎成粗粉，加水煎煮，滤过，合并滤液；再将滤液通过大孔树脂进行吸附，再用乙醇水溶液进行洗脱，得到洗脱液，将洗脱液浓缩，得浓缩液；然后将固体分散体载体材料加至步骤2所得浓缩液中，搅拌至载体材料溶解，除去溶剂并干燥、粉碎，得到固体分散体；最后将固体分散体、稀释剂、矫味剂和润湿剂混合，制粒、干燥，即得。本发明通过对儿宝颗粒的制备工艺进行改进，一方面，减少了辅料用量，患儿服用量减小，显著提高了服药顺应性；另一方面，有效去除了影响主成分存储稳定性的杂质，提高了颗粒剂的稳定性。
【专利说明】儿宝颗粒的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于中药【技术领域】，具体涉及一种儿宝颗粒的制备方法。
【背景技术】
[0002] 儿宝颗粒的主要成分为太子参、北沙参、茯苓、山药、炒山楂、炒麦芽、陈皮、炒白 芍、炒白扁豆、麦冬和煨葛根。主治健脾益气，生津开胃。用于小儿面黄体弱，纳呆厌食，脾 虚久泻，精神不振，口干燥渴，盗汗。目前市场上销售的儿宝颗粒为每袋装15g。
[0003] 参照中华人民共和国药典2010年版第一部，儿宝颗粒的制法为：将太子参、北沙 参、茯苓、山药、炒山楂、炒麦芽、陈皮、炒白芍、炒白扁豆、麦冬和煨葛根十一味主药，加水煎 煮二次，第一次4小时，第二次3小时，煎液滤过，滤液合并，静置，取上清液，浓缩至适量；另 取饴糖45g，加热煮沸，浓缩至相对密度1. 35 (50°C )以上，加入枸橼酸3g，搅匀，加入上述浓 缩液中，搅匀，加入蔗糖粉650g、糊精适量，混匀，制成颗粒，在60°C干燥，制成IOOOg ;或加 入蔗糖粉270g、糊精适量，混匀，制成颗粒，在60°C干燥，制成900g，即得。
[0004] 根据上述方法制得的儿宝颗粒，辅料用量太大，导致服用量大。由于儿宝颗粒主要 适用人群为儿童，现有中药制剂存在服用量大且味苦等缺点，患儿服药的顺应性差，因此需 要对现有制剂进行改进。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的是克服现有技术的不足而提高一种儿宝颗粒的制备方法，所得颗粒 剂减少了辅料用量，患儿服用量减小，显著提高了服药顺应性。
[0006] 儿宝颗粒的制备方法，包括以下步骤：
[0007] 步骤1，以重量份计，取太子参100?140份、北沙参100?140份、茯苓100? 140份、山药100?140份、炒山楂40?60份、炒麦芽40?60份、陈皮40?60份、炒白芍 40?60份、炒白扁豆100?140份、麦冬40?60份和煨葛根40?60份，粉碎成粉，加水 煎煮，滤过，合并滤液；
[0008] 步骤2,将步骤1所得滤液通过大孔树脂进行吸附，再用乙醇水溶液进行洗脱，得 到洗脱液，将洗脱液浓缩，得浓缩液；
[0009] 步骤3,将固体分散体载体材料加至步骤2所得浓缩液中，搅拌至载体材料溶解， 除去溶剂并干燥、粉碎，得到固体分散体；
[0010] 步骤4,将步骤3所得固体分散体、稀释剂、矫味剂和润湿剂混合，制粒、干燥，即 得。
[0011] 作为上述发明的进一步改进，步骤1加水煎煮过程中，加入的水的重量是中药组 分总重量的2?3倍。
[0012] 作为上述发明的进一步改进，步骤2所用大孔吸附树脂是选自AB-8、NKA、 HDP-100、HDP-722 或 HDP-750。
[0013] 作为上述发明的进一步改进，步骤2所用乙醇水溶液中乙醇占比例为70? 80wt. % ο
[0014] 作为上述发明的进一步改进，步骤2所得浓缩液85?90°C相对密度为I. 2?I. 3。
[0015] 作为上述发明的进一步改进，步骤3中浓缩液和载体材料的重量比为1:1?10。 [0016] 作为上述发明的进一步改进，所述载体材料选自聚维酮类、共聚维酮类、羟丙基纤 维素类、羟丙甲纤维素类、聚乙二醇类或泊洛沙姆类。
[0017] 作为上述发明的进一步改进，步骤3中除去溶剂的方法为减压干燥。
[0018] 作为上述发明的进一步改进，步骤4中固体分散体、稀释剂、矫味剂、润湿剂的重 量比为100:10?15:4?8:0. 5?L 2。
[0019] 作为上述发明的进一步改进，所述稀释剂为淀粉、糊精、麦芽糖或乳糖。
[0020] 由于人体消化系统中，从胃到肠道的生理pH是逐渐升高的。这就导致了药物服 用后，虽然在胃中溶解，但随着胃排空进入肠道后，随着PH的升高，溶解的药物将会析出沉 淀。药物的大量析出，使其不能以分子状态保持在肠液中，无法实现跨膜吸收，从而影响药 物的吸收，使生物利用度降低。因此，应通过药剂学手段，提高药物的溶解度和载药量，避免 其在中性介质中的沉淀，从而提高药物的生物利用度。
[0021] 目前，提高难溶性药物溶解度和溶出度的方法，主要有微粉化技术、包合技术和固 体分散体技术等。现有研究表明，药物微粉化后，粒径减小，表面积增加，溶出度增加。但粒 径降低到一定程度后，微粒自由能急剧增加，在储存过程中或进入体内后，有自发聚集的趋 势，溶出度反而降低。而包合技术由于受到药物分子量、空间结构等限制，成功率较低，即使 能成功包合，也存在载药量低等问题。
[0022] 固体分散体技术在提高难溶性药物溶解度和溶出度方面，有较多的研究和较显著 的效果。但也存在有些工艺复杂，载药量低等问题。尤其是要想取得明显效果，往往需要应 用大量的载体，这必然导致了固体分散体较低的载药量。对于那些用量较大的药物，即使制 备成固体分散体后，药物溶解度和溶出度都显著提高，但较低的载药量必然限制了将其制 备成适合临床需要的剂型。而且，如果固体分散体需要进一步制备成口服固体制剂，自身较 差的粉体学性质，往往也会限制其进一步应用。
[0023] 溶剂法制备固体分散体，去除有机溶剂的方法一般有减压干燥、喷雾干燥和冷冻 干燥。冷冻干燥法对设备要求高，生产成本高，一般很少应用。目前，减压干燥和喷雾干燥 应用最为广泛。而且，喷雾干燥法制备的产品往往有更好的溶解性，使其应用日渐广泛。然 而，本发明人出人意料的发现，将活性成分和相应载体，用这两种干燥方法制备成的固体分 散体，在溶解性上没有显著差异，但用减压干燥法制备的固体分散体的粉体学性质（可压 性和流动性），却明显优于喷雾干燥法制得的产品。
[0024] 本发明通过将中药提取物与高分子载体通过溶剂法制备成非晶态的固体分散体， 极大地提高了药物的载药量。通过减压干燥的方法去除有机溶剂后，制得的固体分散体，粉 体学性质良好，流动性和可压性均优于现有技术制备的固体分散体，可制备成便于临床应 用的剂型。
[0025] 本发明通过对儿宝颗粒的制备工艺进行改进，一方面，减少了辅料用量，患儿服用 量减小，显著提高了服药顺应性；另一方面，有效去除了影响主成分存储稳定性的杂质，提 高了颗粒剂的稳定性。
【具体实施方式】
[0026] 实施例1
[0027] 儿宝颗粒的制备方法，包括以下步骤：
[0028] 步骤1，以重量份计，取太子参100份、北沙参100份、茯苓100份、山药100份、炒 山楂40份、炒麦芽40份、陈皮40份、炒白芍40份、炒白扁豆100份、麦冬40份和煨葛根40 份，粉碎成粉，加水煎煮，加入的水的重量是中药组分总重量的2倍，滤过，合并滤液；
[0029] 步骤2,将步骤1所得滤液通过大孔树脂AB-8进行吸附，再用70wt. %乙醇水溶液 进行洗脱，得到洗脱液，将洗脱液浓缩至相对密度为1. 2 (85?90°C )，得浓缩液；
[0030] 步骤3,将固体分散体载体材料聚维酮加至步骤2所得浓缩液中，浓缩液和载体材 料的重量比为1:1，搅拌至载体材料溶解，减压干燥除去溶剂并干燥、粉碎，得到固体分散 体；
[0031] 步骤4,将步骤3所得固体分散体、淀粉、甘露醇和润湿剂混合，固体分散体、淀粉、 甘露醇、润湿剂的重量比为100:10:4:0. 5，制粒、干燥，即得。
[0032] 实施例2
[0033] 儿宝颗粒的制备方法，包括以下步骤：
[0034] 步骤1，以重量份计，取太子参110份、北沙参110份、茯苓110份、山药110份、炒 山楂45份、炒麦芽45份、陈皮45份、炒白芍45份、炒白扁豆110份、麦冬45份和煨葛根45 份，粉碎成粉，加水煎煮，加入的水的重量是中药组分总重量的2倍，滤过，合并滤液；
[0035] 步骤2,将步骤1所得滤液通过大孔树脂NKA进行吸附，再用75wt. %乙醇水溶液 进行洗脱，得到洗脱液，将洗脱液浓缩至相对密度为1. 25 (85?90°C )，得浓缩液；
[0036] 步骤3,将固体分散体载体材料羟丙基纤维素加至步骤2所得浓缩液中，浓缩液和 载体材料的重量比为1:3,搅拌至载体材料溶解，减压干燥除去溶剂并干燥、粉碎，得到固体 分散体；
[0037] 步骤4,将步骤3所得固体分散体、糊精、木糖醇和润湿剂混合，固体分散体、糊精、 木糖醇、润湿剂的重量比为100:12:5:0. 7,制粒、干燥，即得。
[0038] 实施例3
[0039] 儿宝颗粒的制备方法，包括以下步骤：
[0040] 步骤1，以重量份计，取太子参120份、北沙参105份、茯苓115份、山药125份、炒 山楂50份、炒麦芽55份、陈皮45份、炒白芍50份、炒白扁豆125份、麦冬45份和煨葛根50 份，粉碎成粉，加水煎煮，加入的水的重量是中药组分总重量的3倍，滤过，合并滤液；
[0041] 步骤2,将步骤1所得滤液通过大孔树脂HDP-100进行吸附，再用80wt. %乙醇水 溶液进行洗脱，得到洗脱液，将洗脱液浓缩至相对密度为1. 25 (85?90°C )，得浓缩液；
[0042] 步骤3,将固体分散体载体材料聚乙二醇加至步骤2所得浓缩液中，浓缩液和载体 材料的重量比为1:6,搅拌至载体材料溶解，减压干燥除去溶剂并干燥、粉碎，得到固体分散 体；
[0043] 步骤4,将步骤3所得固体分散体、麦芽糖、甜菊素和润湿剂混合，固体分散体、麦 芽糖、甜菊素、润湿剂的重量比为100:13:7:0. 9,制粒、干燥,即得。
[0044] 实施例4
[0045] 儿宝颗粒的制备方法，包括以下步骤：
[0046] 步骤1，以重量份计，取太子参135份、北沙参130份、茯苓125份、山药110份、炒 山楂45份、炒麦芽50份、陈皮55份、炒白芍50份、炒白扁豆120份、麦冬50份和煨葛根45 份，粉碎成粉，加水煎煮，加入的水的重量是中药组分总重量的3倍，滤过，合并滤液；
[0047] 步骤2,将步骤1所得滤液通过大孔树脂HDP-722进行吸附，再用70wt. %乙醇水 溶液进行洗脱，得到洗脱液，将洗脱液浓缩至相对密度为1. 25 (85?90°C )，得浓缩液；
[0048] 步骤3,将固体分散体载体材料泊洛沙姆加至步骤2所得浓缩液中，浓缩液和载体 材料的重量比为1:7,搅拌至载体材料溶解，减压干燥除去溶剂并干燥、粉碎，得到固体分散 体；
[0049] 步骤4,将步骤3所得固体分散体、乳糖、阿斯巴甜和润湿剂混合，固体分散体、乳 糖、阿斯巴甜、润湿剂的重量比为100:14:7:0. 9,制粒、干燥，即得。
[0050] 实施例5
[0051] 儿宝颗粒的制备方法，包括以下步骤：
[0052] 步骤1，以重量份计，取太子参140份、北沙参140份、茯苓140份、山药140份、炒 山楂60份、炒麦芽60份、陈皮60份、炒白芍60份、炒白扁豆140份、麦冬60份和煨葛根60 份，粉碎成粉，加水煎煮，加入的水的重量是中药组分总重量的3倍，滤过，合并滤液；
[0053] 步骤2,将步骤1所得滤液通过大孔树脂HDP-750进行吸附，再用80wt. %乙醇水 溶液进行洗脱，得到洗脱液，将洗脱液浓缩至相对密度为1. 25 (85?90°C )，得浓缩液；
[0054] 步骤3,将固体分散体载体材料共聚维酮加至步骤2所得浓缩液中，浓缩液和载体 材料的重量比为1:10,搅拌至载体材料溶解，减压干燥除去溶剂并干燥、粉碎，得到固体分 散体；
[0055] 步骤4,将步骤3所得固体分散体、麦芽糖、甜菊素和润湿剂混合，固体分散体、麦 芽糖、甜菊素、润湿剂的重量比为100:15:8:1. 2,制粒、干燥,即得。
[0056] 对比例1
[0057] 参照中华人民共和国药典2010年版第一部，儿宝颗粒的制法为：将太子参、北沙 参、茯苓、山药、炒山楂、炒麦芽、陈皮、炒白芍、炒白扁豆、麦冬和煨葛根十一味主药，加水煎 煮二次，第一次4小时，第二次3小时，煎液滤过，滤液合并，静置，取上清液，浓缩至适量；另 取饴糖45g，加热煮沸，浓缩至相对密度1. 35 (50°C )以上，加入枸橼酸3g，搅匀，加入上述浓 缩液中，搅匀，加入蔗糖粉650g、糊精适量，混匀，制成颗粒，在60°C干燥，制成IOOOg ;或加 入蔗糖粉270g、糊精适量，混匀，制成颗粒，在60°C干燥，制成900g，即得。
[0058] 实验例
[0059] 参照中华人民共和国药典2010年版第一部对上述实施例样品进行检验。
[0060] 【性状】本品为淡黄色至棕黄色的颗粒；味甜、微酸。
[0061] 【鉴别】（1)取本品50g，研细，加乙醚80mL，加热回流1小时，滤过，滤液蒸干，残渣 加甲醇0. 5mL使溶解，作为供试品溶液。另取太子参对照药材3g，加水50mL，煎煮1小时， 离心，取上清液，用乙醚振摇提取2次，每次40mL，合并乙醚液，蒸干，残渣加甲醇0. 5mL使溶 解，作为对照药材溶液。照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各20 μ L，分别点于同一硅胶 G薄层板上，以环己烷-乙酸乙酯（9 :1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5%香草醛硫酸溶 液，在105°C加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同 颜色的斑点。
[0062] (2)取本品10g，研细，加乙酸乙酯30mL，加热回流1小时，滤过，滤液蒸干，残渣加 甲醇ImL使溶解，作为供试品溶液。另取橙皮苷对照品，加甲醇制成饱和溶液，作为对照品 溶液。照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液5?10 μ L，对照品溶液5 μ L，分别点于同一用 0. 5%氢氧化钠溶液制备的硅胶G薄层板上，以乙酸乙酯-甲醇-水（100 :17 :13)的上层溶 液为展开剂，展开，展距约l〇cm，取出，晾干，喷以三氯化铝试液，在105°C加热数分钟，置紫 外光灯（365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧 光斑点。
[0063] (3)取葛根素对照品，加甲醇制成每ImL含Img的溶液，作为对照品溶液。照薄层 色谱法试验，吸取（2)项下的供试品溶液10 μ L，对照品溶液5 μ L，分别点于同一硅胶G薄 层板上，以三氯甲烷-甲醇-水（7 :2. 5 :0. 25)为展开剂，展开，取出，晾干，置氨蒸气中熏 15分钟，置紫外光灯（365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显 相同颜色的荧光斑点。
[0064] (4)取本品20g，研细，加水50mL使溶解，用水饱和的正丁醇振摇提取2次，每次 50mL，合并正丁醇液，用氨试液洗涤2次，每次50mL，正丁醇液蒸干，残渣加乙醇ImL使溶解， 作为供试品溶液。另取芍药苷对照品，加乙醇制成每ImL含Img的溶液，作为对照品溶液。 照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液20 μ L，对照品溶液10 μ L，分别点于同一硅胶G薄层板 上，以三氯甲烷-乙酸乙酯-甲醇-甲酸（40 :5 :10 :0.2)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以 5%香草醛硫酸溶液，在105°C加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应 的位置上，显相同颜色的斑点。
[0065] 【检查】应符合颗粒剂项下有关的各项规定。
[0066] 【含量测定】照高效液相色谱法测定。
[0067] 色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-0. 1% 磷酸溶液（12 :88)为流动相；检测波长为230nm。理论板数按芍药苷峰计算应不低于2000。 [0068] 供试品溶液的制备取装量差异下的本品，混匀，取适量，研细，取lg，精密称定，置 具塞锥形瓶中，精密加入稀乙醇25mL，称定重量，超声处理30分钟，放冷，再称定重量，用稀 乙醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
[0069] 测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20 μ L，注入液相色谱仪，测定， 即得。
[0070] 本品每袋含白芍以芍药苷计，不得少于6. Omg。
[0071] 稳定性试验方法
[0072] 以上市包装条件下进行长期稳定性试验，温度25°C ±2°C，相对湿度在60 % ±5%，在0、3、6、9、12、18、24月末分别取样检测含量。检测结果如下表所示：
[0073] 芍药苷化验结果（每15g成品中的含量mg)
[0074]
【权利要求】
1. 儿宝颗粒的制备方法，其特征在于：包括以下步骤： 步骤1，以重量份计，取太子参100?140份、北沙参100?140份、茯苓100?140份、 山药100?140份、炒山楂40?60份、炒麦芽40?60份、陈皮40?60份、炒白芍40? 60份、炒白扁豆100?140份、麦冬40?60份和煨葛根40?60份，粉碎成粗粉，加水煎 煮，滤过，合并滤液； 步骤2,将步骤1所得滤液通过大孔树脂进行吸附，再用乙醇水溶液进行洗脱，得到洗 脱液，将洗脱液浓缩，得浓缩液； 步骤3,将固体分散体载体材料加至步骤2所得浓缩液中，搅拌至载体材料溶解，除去 溶剂并干燥、粉碎，得到固体分散体； 步骤4,将步骤3所得固体分散体、稀释剂、矫味剂和润湿剂混合，制粒、干燥，即得。
2. 根据权利要求1所述的儿宝颗粒的制备方法，其特在于：步骤1加水煎煮过程中，力口 入的水的重量是中药组分总重量的2?3倍。
3. 根据权利要求1所述的儿宝颗粒的制备方法，其特在于：步骤2所用大孔吸附树脂 是选自 AB-8、NKA、HDP-100、HDP-722 或 HDP-750。
4. 根据权利要求1所述的儿宝颗粒的制备方法，其特在于：步骤2所用乙醇水溶液中 乙醇占比例为70?80wt. %。
5. 根据权利要求1所述的儿宝颗粒的制备方法，其特在于：步骤2所得浓缩液85? 90°C的相对密度为1. 2?1. 3。
6. 根据权利要求1所述的儿宝颗粒的制备方法，其特在于：步骤3中浓缩液和载体材 料的重量比为1:1?10。
7. 根据权利要求1所述的儿宝颗粒的制备方法，其特在于：所述载体材料选自聚维酮 类、共聚维酮类、羟丙基纤维素类、羟丙甲纤维素类、聚乙二醇类或泊洛沙姆类。
8. 根据权利要求1所述的儿宝颗粒的制备方法，其特在于：步骤3中除去溶剂的方法 为减压干燥。
9. 根据权利要求1所述的儿宝颗粒的制备方法，其特在于：步骤4中固体分散体、稀释 齐U、矫味剂、润湿剂的重量比为1〇〇:1〇?15:4?8:0. 5?1. 2。
10. 根据权利要求1所述的儿宝颗粒的制备方法，其特征在于：所述稀释剂为淀粉、糊 精、麦芽糖或乳糖。
【文档编号】A61K36/8998GK104274737SQ201410488577
【公开日】2015年1月14日 申请日期:2014年9月23日 优先权日:2014年9月23日
【发明者】李建华 申请人:苏州市天灵中药饮片有限公司