本发明属于药物制剂领域，涉及一种地奈德制剂，具体来说，涉及一种质量更加稳定的地奈德洗剂。
背景技术：
地奈德属糖皮质激素类药物，具有抗炎、抗过敏、止痒及减少渗出等作用；可以减轻、防止组织对炎症的反应，能消除局部非感染性炎症引起的发热、发红及肿胀，从而减轻炎症的表现；具有免疫抑制作用：防止或抑制细胞免疫反应、抑制初次免疫应答。地奈德的外用制剂可用于多种激素敏感性皮肤病的治疗如接触性皮炎、神经性皮炎、脂溢性皮炎、湿疹、银屑病、扁平苔藓、单纯性苔藓、汗疱症及瘙痒症等。
目前市售的地奈德洗剂为高德美(Galderma)公司开发的其FDA说明书中显示，处方中除活性成分地奈德外，其他非活性成分包括纯化水、甘油、丙二醇、乙二胺四乙酸二钠二水合物、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、氢氧化钠、枸橼酸、十二烷基硫酸钠、司盘60、轻质液体石蜡、单硬脂酸甘油酯、十六醇和十八醇。该品种目前仅在美国上市，国内尚未上市销售。
本申请发明人通过对市售地奈德洗剂的质量研究试验发现，其存在以下问题：(1)地奈德洗剂为混悬型洗剂，但对多支洗剂及单支洗剂中不同部位取样的含量测定结果表明，存在明显含量差异，表明其活性成分存在明显沉降现象。经分析其原因为产品粘稠度偏低，无法承载悬浮于其中的活性成分颗粒，放置一段时间后会发生明显沉降造成产品中形成含量高低梯度，因此使用前必须进行振摇，但对不同患者尤其是老年患者来说，振摇时间和粒度存在明显差异，难以保证产品使用时的含量均匀性，且对产品的灌装和患者使用时药效均存在影响；(2)另一方面，原产品上市时间较早，未 有对产品的有关物质进行控制，经试验检测，按照目前最新的药品质量标准的控制要求，其有关物质明显偏高，已不能满足现有质量标准要求的控制限度；(3)原产品处方中采用对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯作为防腐剂，但在有关物质的检测系统中其出峰位置与活性成分存在重叠，严重影响有关物质的准确检测。
技术实现要素：
有鉴于此，本发明的目的之一在于提供一种提高地奈德洗剂质量稳定性的稳定基质，所述的稳定基质可以改善现有地奈德洗剂中活性成分沉降明显，含量不均匀的缺陷。本发明的另一目的在于提供一种质量更加稳定的地奈德洗剂，该洗剂具有良好的物理稳定性，经高温、低温及冻融循环考察后，无明显沉降现象，含量均匀稳定。
为实现上述目的，本发明的技术方案为：
提高地奈德洗剂质量稳定性的稳定基质，所述稳定基质为天然高分子及其衍生物、纤维素醚类化合物和合成高分子化合物中的一种或多种；所述天然高分子选自淀粉、明胶、海藻酸钠、干酪素、瓜尔胶、甲壳胺、阿拉伯树胶、黄原胶、大豆蛋白胶、天然橡胶、羊毛脂、琼脂；所述纤维素醚选自甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素；所述合成高分子选自聚丙烯酰胺、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚氧化乙烯、改性石蜡树脂、卡波树脂、聚丙烯酸、聚丙烯酸酯共聚乳液、顺丁橡胶、丁苯橡胶、聚氨酯、改性聚脲、低分子聚乙烯蜡。本申请的发明人发现，现有的地奈德洗剂之所以出现活性成分沉降，含量均匀度较差的问题，关键在于产品粘稠度偏低，无法承载悬浮于其中的活性成分颗粒，放置一段时间后会发生明显沉降造成产品中形成含量高低梯度，因此使用前必须进行振摇，但对不同患者尤其是老年患者来说，振摇时间和粒度存在明显差异，难以保证产品使用时的含量均匀性。本发明所述的地奈德洗剂的稳定基质是指具有一定粘度并可用于承载活性成分的可药用 辅料。采用本发明的稳定基质制得的产品具有良好的物理稳定性，经高温60℃、低温及冻融循环考察后，无明显沉降现象，含量均匀稳定。
优选的，所述稳定基质为黄原胶、阿拉伯树胶、海藻酸钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素钠的一种或多种。
进一步，本发明还提供了含有本发明所述的稳定基质的地奈德洗剂。
进一步，本发明还提供了所述的稳定基质在制备地奈德洗剂中的应用。
本发明的另一目的还在于提供了一种质量更加稳定的地奈德洗剂，所述地奈德洗剂由活性成分地奈德和非活性成分两个部分组成，所述非活性成分除了含有本发明所述的稳定基质外，还包括乳化剂、固体油相、液体油相、金属离子螯合剂、防腐剂、保湿剂、pH调节剂和水。
现有地奈德洗剂产品上市时间较早，并未控制产品的有关物质限度，而经发明人试验检测表明，其实际有关物质已远超过目前化学药物有关物质控制指导原则的标准要求。优选的，所述的地奈德洗剂，所述稳定基质与地奈德洗剂的重量百分比为0.01％-5.0％。
更优选的，所述的地奈德洗剂，所述稳定基质为黄原胶、阿拉伯树胶、海藻酸钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素钠中的一种或多种，所述稳定基质与地奈德洗剂的重量百分比为0.05％-3.0％。
本发明的地奈德洗剂中的其他非活性成分乳化剂、固体油相、液体油相、金属离子螯合剂、防腐剂、保湿剂、pH调节剂等可以采用药学领域任何可接受的材料，其用量均为常规用量。
本申请的发明人还发现，现有地奈德洗剂处方中采用的防腐剂对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯对有关物质的检测系统存在明显的干扰，其出峰位置与活性成分存在重叠，严重影响了有关物质的检测准确性。因此，本发明优选的，所述防腐剂为山梨酸、山梨酸盐、苯甲酸、苯甲酸盐、2-苯氧基乙醇、苯乙醇、苯甲醇和三叔丁醇中的一种或多种。山梨酸盐包括山梨酸钾、山梨酸钙等，苯甲酸盐包括苯甲酸钠、苯甲酸钾等。山梨酸、山梨酸盐、苯甲酸、苯甲酸盐、2-苯氧基乙醇、苯乙醇、苯甲醇和三叔丁醇对有关物质检测无明显干 扰，大幅提高检测的准确性。消除了防腐剂对有关物质检测的干扰问题，使含量和有关物质的测定更具准确性，制得产品质量稳定，完全符合目前最新的药物质量控制标准。
进一步，所述防腐剂在处方中的重量百分比为0.1％-2.0％，优选为0.3％-1.0％。
进一步，所述的防腐剂优选为苯乙醇、苯甲醇、山梨酸和2-苯氧基乙醇中的一种或多种。
本发明优选的，所述的乳化剂可以为十二烷基硫酸钠、司盘60、司盘80、吐温80、T63、G64及M68等中的一种或多种联合使用，其用量在处方中的百分比可以为0.1％-20.0％，优选0.5％-10％。
本发明优选的，所述的固体油相为十六醇、十八醇、十六十八醇、固体石蜡、蜂蜡、单硬脂酸甘油酯、单双硬脂酸甘油酯等中的一种或多种联合使用，其用量在处方中的百分比可以为0.5％-20.0％，优选1.0％-5.0％。
本发明优选的，所述的液体油相为轻质液体石蜡、中链甘油三酯、凡士林、硅酮、二甲基硅油等中的一种或多种联合使用，其用量在处方中的百分比可以为0.5％-20.0％，优选1.0％-7.0％。
本发明优选的，所述金属离子螯合剂为乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二钠、氨基三乙酸、二亚乙基三胺无乙酸及其盐、酒石酸、柠檬酸、羟乙基乙二胺三乙酸和二羟乙基甘氨酸中的一种或多种，金属离子螯合剂用量在处方中的百分比可以为0.01％-2.0％，优选0.05％-0.5％，更优选0.05％-0.1％。
本发明优选的，所述保湿剂为甘油和/或丙二醇，保湿剂用量在处方中的百分比可以为1％-20％，优选3.0％-15.0％。
本发明优选的，所述pH调节剂为氢氧化钠、氢氧化钾、枸橼酸、枸橼酸钠、磷酸或磷酸氢钠等中的一种或几种联合使用，pH调节剂的用量在处方中的百分比可以为0.001％-1.0％，优选0.01％-0.5％，更优选0.05％-0.15％。
本发明的有益效果：
(1)本发明涉及的的提高地奈德洗剂质量稳定性的稳定基质，改善了现有 地奈德洗剂中活性成分沉降明显，含量不均匀的缺陷。
(2)本发明涉及的的质量更加稳定的地奈德洗剂，该洗剂具有良好的物理稳定性，经高温、低温及冻融循环考察后，无明显沉降现象，含量均匀稳定，利于生产灌装，同时保证患者用药时的疗效。本发明涉及的地奈德洗剂具有良好的含量均匀性，使用更加简便，使用前无需振摇，简化了患者的使用操作，解决了由于振摇时间和力度不确定带来的不便性，尤其方便老年和体弱患者的使用。
(3)本发明涉及的的质量更加稳定的地奈德洗剂，化学性质稳定性优良，有关物质符合化学药物有关物质指导原则的控制限度，且处方中各组分对有关物质检测系统不存在任何干扰，优于目前市售产品。
附图说明
图1地奈德洗剂有关物质高效液相色谱图。
具体实施方式
所举实施例是为了更好地对本发明的内容进行说明，但并不是本发明的内容仅限于所举实施例。所以熟悉本领域的技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
第一部分 本发明涉及的地奈德洗剂的制备
以下实施例中，所需各物料均从市售渠道获得。
实施例1
本实施例的地奈德洗剂，其组成如下：
制备方法：
1)水相制备：称取处方量的纯化水、黄原胶、甘油、乙二胺四乙酸二钠、苯氧基乙醇、枸橼酸和枸橼酸钠，80℃加热搅拌溶解完全，保温，加入地奈德，40R/min搅拌分散均匀；
2)油相制备：称取处方量的司盘80、液体石蜡和十六十八醇，80℃加热熔融完全，保温；
3)乳化：在80℃保温下，将水相加入油相中，40R/min搅拌乳化10min，逐渐降温至40℃，即得洗剂。
实施例2
本实施例的地奈德洗剂，其组成如下：
制备方法：
1)水相制备：称取处方量一半的热纯化水(80℃左右)加入羟苯基甲基纤维素搅拌分散，再加入处方量一半的纯化水搅拌溶解；然后加入甘油、乙二胺四乙酸二钠、苯氧基乙醇、枸橼酸和枸橼酸钠，80℃加热搅拌溶解完全，保温，加入地奈德，40R/min搅拌分散均匀；
2)油相制备：称取处方量的司盘80、液体石蜡和十六十八醇，80℃加热熔融完全，保温；
3)乳化：在80℃保温下，将水相加入油相中，40R/min搅拌乳化10min，逐渐降温至40℃，即得洗剂。
实施例3
本实施例的地奈德洗剂，其组成如下：
制备方法：
1)水相制备：称取处方量纯化水、阿拉伯树胶、甘油、乙二胺四乙酸二钠、苯氧基乙醇、枸橼酸和枸橼酸钠，80℃加热搅拌溶解完全，保温，加入地奈德，40R/min搅拌分散均匀；
2)油相制备：称取处方量的司盘80、液体石蜡和十六十八醇，80℃加热熔融完全，保温；
3)乳化：在80℃保温下，将水相加入油相中，40R/min搅拌乳化10min，逐渐降温至40℃，即得洗剂。
实施例4
本实施例的地奈德洗剂，其组成如下：
制备方法：
1)水相制备：称取处方量纯化水、阿拉伯树胶、甘油、乙二胺四乙酸二钠、苯氧基乙醇、枸橼酸和枸橼酸钠，80℃加热搅拌溶解完全，保温，加入地奈德，40R/min搅拌分散均匀；
2)油相制备：称取处方量的T63、M68和十六十八醇，80℃加热熔融完全，保温；
3)乳化：在80℃保温下，将水相加入油相中，40R/min搅拌乳化10min，逐渐降温至40℃，即得洗剂。
实施例5
本实施例的地奈德洗剂，其组成如下：
制备方法：
1)水相制备：称取处方量纯化水、吐温80、羧甲基纤维素钠、甘油、乙二胺四乙酸二钠、苯氧基乙醇、枸橼酸和枸橼酸钠，80℃加热搅拌溶解完全，保温，加入地奈德，40R/min搅拌分散均匀；
2)油相制备：称取处方量的司盘80和十六十八醇，80℃加热熔融完全，保温；
3)乳化：在80℃保温下，将水相加入油相中，40R/min搅拌乳化10min，逐渐降温至40℃，即得洗剂。
实施例6
本实施例的地奈德洗剂，其组成如下：
制备方法：
1)水相制备：称取处方量纯化水加入甲基纤维素搅拌分散，再加入处方量 甘油、乙二胺四乙酸二钠、苯氧基乙醇、枸橼酸和枸橼酸钠，80℃加热搅拌溶解完全，保温，加入地奈德，40R/min搅拌分散均匀；
2)油相制备：称取处方量的司盘80、液体石蜡和十六十八醇，80℃加热熔融完全，保温；
3)乳化：在80℃保温下，将水相加入油相中，40R/min搅拌乳化10min，逐渐降温至40℃，即得洗剂。
第二部分 实验例
实验例1地奈德洗剂的物理稳定性对比
试验对象：
实施例1-6制备的地奈德洗剂与市售地奈德洗剂(批号：G 54Q)对比。
试验方案：
①高温60℃考察10天；
②高低温循环4℃-40℃，考察12天；
③冻融循环-20℃-40℃，考察12天；
④40℃加速考察6个月。
检测系统：
色谱柱：十八硅烷键合硅胶柱(250×4.6mm，5μm)；
流动相：乙腈-水(40：60)；
检测波长：245nm；
流速：1.0ml/min；
进样量：20μL。
处理方法：
精密称取待检测地奈德洗剂样品适量(约相当于地奈德1mg)，置50ml棕色量瓶中，加稀释剂[0.1mol/l磷酸二氢钾溶液-乙腈(60∶40)]约25ml，超声并不时振摇15分钟使凝胶完全分散，取出放冷，加0.5g/ml的氯化钙溶液0.5ml， 用稀释剂稀释至刻度，摇匀，静置，取上清液滤过，精密量取滤过液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取地奈德对照品适量，精密称定，加稀释剂超声使溶解，并定量稀释制成每1ml中约含20μg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。
试验对比结果：
对比结果详见表1，本发明制得地奈德洗剂经40℃加速考察6个月、高温60℃考察10天、高低温循环和冻融循环后，物理性状稳定，活性成分混悬在洗剂中，无明显沉降现象，使用前无需振摇即具有良好的含量均匀性，优于目前市售产品。由此可知，本发明的地奈德洗剂物理稳定性更好。
表1本发明的地奈德洗剂与市售物理稳定性对比
注①：含量均匀度分别从洗剂中上中下取样6个点(n＝6)，计算其含量均匀度RSD，控制限度为RSD≤3.0％。
试验例2地奈德洗剂的化学稳定性对比
试验对象：
实施例1-6制备的地奈德洗剂与市售地奈德洗剂(批号：G 54Q)对比。
试验方案：
①高温60℃考察10天；
②加速40℃考察6个月；
③冻融循环-20℃-40℃，考察12天。
检测方法：
色谱柱：ODS柱(250mm×4.6mm，5μm)；
柱温：25℃；
检测波长：254nm；
流速：1.0ml/min；
稀释剂：0.1％磷酸水溶液-乙腈(体积比60：40)；
流动相A：0.1％磷酸水溶液；流动相B：乙腈，按下表的条件进行梯度洗脱。
梯度洗脱条件
处理方法：
取待测样品15g，置50ml棕色量瓶中，加上述稀释剂15ml，超声15min并不时振摇使地奈德洗剂样品完全分散，取出放冷，加氯化钠5g，摇匀，静置，取上层清液过滤，取滤液作为供试品溶液。取供试品溶液适量注入液相色谱仪，记录色谱图，按照峰面积归一化计算各杂质含量。
试验对比结果：
对比结果详见表2，本发明制得地奈德洗剂经高温60℃考察10天、加速40℃考察6个月和冻融循环后质量稳定，有关物质符合质量标准限度要求，且处方中各组分对有关物质系统检测无干扰，见附图1。市售其有关物质变化显著，尤其在60℃影响因素和加速40℃的考察中，有关物质降解趋势明显，均超过质量标准控制限度。由此可知，本发明的地奈德洗剂化学稳定性更好。
表2本发明的地奈德洗剂与市售化学稳定性对比
注：其中0天为实施对比试验前的检测结果。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。