本发明主要涉及制药
技术领域：
，具体涉及一种左旋奥拉西坦泡腾片及其制备方法。
背景技术：
：奥拉西坦(S-oxiracetam)是一种合成的羟基氨基丁酸(BABOB)环状衍生物，仅用于中枢神经系统，主要分布在大脑皮层、海马，有激活、保护或促进神经细胞的功能恢复，改善智能障碍患者的记忆学习功能，而药物本身没有直接的血管活性，也没有中枢兴奋作用，对学习记忆能力的影响是一种持久的促进作用。该药于1987年在意大利上市，上市的剂型为片剂，800mg；胶囊，800mg；注射液，5ml∶1g。目前国内只有奥拉西坦胶囊和注射液上市，且所用主要活性成分均为外消旋体。叶雷等在公开号为CN103735545A专利中提到左旋奥拉西坦对酒精中毒所致昏迷的促醒作用明显，而右旋奥拉西坦基本没有作用，左旋奥拉西坦的上述促醒效果为消旋奥拉西坦的2倍；左旋奥拉西坦对外伤、麻醉所致昏迷的促醒作用均显著。张峰等在公开号为CN103599101A的专利中披露左旋奥拉西坦对液压及自由落体所致创伤性脑损伤大鼠学习记忆认知功能障碍均有明显的改善作用，其药效远高于右旋奥拉西坦。且200mg/kg左旋奥拉西坦与400mg/kg奥拉西坦的作用相当。药代动力学研究结果显示：左旋奥拉西坦和右旋奥拉西坦在比格犬体内无明显手性转化。比格犬单次静脉注射给予左旋和2倍剂量的消旋奥拉西坦后血浆中左旋奥拉西坦的主要药动学参数均无明显差异。安全药理、急毒、长毒等试验结果表明，在同等剂量水平下，左旋奥拉西坦与奥拉西坦对受试动物或细胞的毒性无明显差异。上述临床前的研究结果表明，左旋奥拉西坦是奥拉西坦体内发挥药效的主要活性成分，单独使用本品可降低临床使用剂量，降低潜在的毒副反应。现有奥拉西坦泡腾制剂主要存在生产过程颗粒流动性差，压片过程容易粘冲，压片所得片的片重差异大、成品产气慢、崩解慢，产品储存过程中容易吸湿变质，稳定性差，货架期短等技术问题。技术实现要素：本发明的目的在于提供一种储存过程不易吸湿变质的左旋奥拉西坦泡腾片。本发明的另一目的在于提供上述左旋奥拉西坦泡腾片的制备方法。本发明的目的是通过如下技术措施实现的：一种产气快、崩解快的左旋奥拉西坦泡腾片，其特征在于，它是以左旋奥拉西坦为原料，再加入一定量的酸源、碱源、粘合剂、润滑剂、填充剂、矫味剂制得；其中所述酸源为柠檬酸、酒石酸、富马酸、己二酸、苹果酸中的一种；所述碱源为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钙中的一种；所述粘合剂为水、乙醇、蔗糖、淀粉浆、糊精、共聚维酮VA64(PVP/VA64)中的一种或多种；所述润滑剂为滑石粉、硬脂酸镁、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、硬脂酸、硬脂酸钙、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶、氧化镁、石蜡中的一种或多种；填充剂为淀粉、乳糖、糊精、糖粉、硫酸钙、蔗糖、甘露醇、微晶纤维素、葡萄糖、羧甲基纤维素钠、氯化钠中的一种或多种；所述矫味剂为蔗糖、麦芽糖、乙基麦芽酚、三氯蔗糖、甜菊甘、山梨醇、甘露醇、葡萄糖、阿司帕坦、香精中的一种或多种。发明人在研究过程中发现，选择适宜的辅料种类、特定的原辅料用量配比关系，配合特殊的处理方法，可以使得上述左旋奥拉西坦泡腾片生产过程颗粒流动性好，压片片重稳定，压片过程不会粘冲，成品产气快，崩解快，成品储存过程不会吸潮变质；上述左旋奥拉西坦泡腾片，其特征在于，它是由下列重量配比的原辅料制得：左旋奥拉西坦1份、酒石酸3～6份、碳酸氢钠3～6份、氯化钠0.5～0.9份、聚乙二醇60000.75～1.35份、聚乙二醇40000.2～0.8份、糊精1～5份、蔗糖3～8份、体积分数为50％～70％乙醇溶液15～25份、羧甲基纤维素钠3～9份、微晶纤维素7～13份；取处方量的左旋奥拉西坦、酒石酸、糊精、蔗糖、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素混合，置于万能粉碎机中，粉碎，过100目筛后收集混合粉末，将混合粉末置于湿法制粒机中加入粘合剂，启动制粒机(安装18目尼龙筛)，制粒，得酸相颗粒，备用；取处方量的碳酸氢钠、氯化钠混合，置于万能粉碎机中粉碎，过100目筛后收集混合粉末，备用；将处方量的聚乙二醇6000、聚乙二醇4000加热熔化，设定熔化温度40～45℃，待聚乙二醇6000和聚乙二醇4000熔化后，加入上述碳酸氢钠与氯化钠的混合粉末，搅拌混合均匀，冷却后置于万能粉碎机中，粉碎，过100目筛后置于湿法制粒机中加入粘合剂，启动制粒机(安装18目尼龙筛)，制粒，得碱相颗粒，备用。进一步的，为了提高左旋奥拉西坦泡腾片压片过程中颗粒流动性，加快崩解时间，一种左旋奥拉西坦泡腾片，其特征在于，它是由下列重量配比的原辅料制得：左旋奥拉西坦1份、酒石酸3～5份、碳酸氢钠3～5份、氯化钠0.7～0.9份、聚乙二醇60001.05～1.35份(氯化钠∶聚乙二醇6000＝2∶3)、聚乙二醇40000.4～0.7份、糊精3～5份、蔗糖5～7份、体积分数为50％～70％乙醇溶液18～23份、羧甲基纤维素钠5～8份、微晶纤维素9～12 份；取处方量的左旋奥拉西坦、酒石酸、糊精、蔗糖、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素混合，置于万能粉碎机中，粉碎，过100目筛后收集混合粉末，将混合粉末置于湿法制粒机中加入粘合剂，启动制粒机(安装18目尼龙筛)，制粒，得酸相颗粒，备用；取处方量的碳酸氢钠、氯化钠混合，置于万能粉碎机中粉碎，过100目筛后收集混合粉末，备用；将处方量的聚乙二醇6000、聚乙二醇4000加热熔化，设定熔化温度42℃，待聚乙二醇6000和聚乙二醇4000熔化后，加入上述碳酸氢钠与氯化钠的混合粉末，搅拌混合均匀，冷却后置于万能粉碎机中，粉碎，过100目筛后置于湿法制粒机中加入粘合剂，启动制粒机(安装18目尼龙筛)，制粒，得碱相颗粒，备用。上述所需原辅料，均为本领域技术人员公知的，市场上均可购买到。一种不易吸湿的左旋奥拉西坦泡腾片的制备方法，其特征在于，它是按如下步骤制得的：1.取处方量的左旋奥拉西坦、酒石酸、糊精、蔗糖、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素混合，置于万能粉碎机中，粉碎，过100目筛后收集混合粉末，将混合粉末置于湿法制粒机中加入粘合剂，启动制粒机(安装18目尼龙筛)，制粒，得酸相颗粒，备用；2.取处方量的聚乙二醇6000、聚乙二醇4000加热熔化，设定熔化温度42℃，待聚乙二醇6000和聚乙二醇4000熔化后，加入上述碳酸氢钠与氯化钠的混合粉末，搅拌混合均匀，冷却后置于万能粉碎机中，粉碎，过100目筛后置于湿法制粒机中加入粘合剂，启动制粒机(安装18目尼龙筛)，制粒，得碱相颗粒，备用；3.将酸相湿颗粒、碱相湿颗粒分别投入鼓风干燥箱中，设定温度40℃～50℃，控制相对湿度低于30％，开始干燥；随时观察颗粒情况，干燥时间为120～150分钟，保证颗粒水分≤2％；4.整粒、分筛：将酸相颗粒与碱相颗粒混合置于粉碎整粒机中，用24目筛过筛整粒，控制环境温度25℃以下，相对湿度30％以下；5.压片：设定好压片机压力、调节片重，压片，控制环境温度25℃以下，相对湿度30％以下；6.内包：用左旋奥拉西坦泡腾片用铝塑包装机包装，设定包装规格为6片/板，控制环境温度25℃以下，相对湿度30％以下，包装即得。本发明具有如下的有益效果：本发明左旋奥拉西坦泡腾片制备过程中颗粒流动性好，休子角小于35。，片重差异低于3％，压片过程不会粘冲，成品产气快，崩解速度快，崩解时限不超过30秒，产品 储存过程不易吸湿变质，易于保存，货架期可长达30个月，制备工艺简单可行，值得市场推广。具体实施方式下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，在不背离本发明精神和实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的修改或替换，均属于本发明的范围。实施例1一种不易吸潮的左旋奥拉西坦泡腾片，按以下步骤制得：成分用量左旋奥拉西坦1份酒石酸3份碳酸氢钠3份氯化钠0.7份聚乙二醇60001.05份聚乙二醇40000.4份糊精3份蔗糖5份体积分数为50％乙醇溶液18份羧甲基纤维素钠5份微晶纤维素9份制成1000片制剂工艺：1.取处方量的左旋奥拉西坦、酒石酸、糊精、蔗糖、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素混合，置于万能粉碎机中，粉碎，过100目筛后收集混合粉末，将混合粉末置于湿法制粒机中加入粘合剂，启动制粒机(安装18目尼龙筛)，制粒，得酸相颗粒，备用；2.取处方量的聚乙二醇6000、聚乙二醇4000加热熔化，设定熔化温度42℃，待聚乙二醇6000和聚乙二醇4000熔化后，加入上述碳酸氢钠与氯化钠的混合粉末，搅拌混合均匀，冷却后置于万能粉碎机中，粉碎，过100目筛后置于湿法制粒机中加入粘合剂，启动制粒机(安装18目尼龙筛)，制粒，得碱相颗粒，备用；3.将酸相湿颗粒、碱相湿颗粒分别投入鼓风干燥箱中，设定温度40℃～50℃，控制相对湿度低于30％，开始干燥；随时观察颗粒情况，干燥时间为120～150分钟，保证颗粒水分≤2％；4.整粒、分筛：将酸相颗粒与碱相颗粒混合置于粉碎整粒机中，用24目筛过筛整粒，控制环境温度25℃以下，相对湿度30％以下；5.压片：设定好压片机压力、调节片重，压片，控制环境温度25℃以下，相对湿度30％以下；6.内包：用左旋奥拉西坦泡腾片用铝塑包装机包装，设定包装规格为6片/板，控制环境温度25℃以下，相对湿度30％以下，包装即得。试验一：颗粒休子角测定1.试验材料：实施例1制备过程中整粒后所得样品2.试验方法：实施例1整粒完成后，分别在颗粒的上、中、下、左、右各点分别取样测定休止角，判定其流动性；3.试验结果：4.试验结论：由上表试验结果可看出，五次测量休止角均小于33°，表明颗粒流动性好。试验二：片重差异1.试验材料：取实施例1制得的泡腾片样品10片，照《中国药典》2010年版二部附录片剂项下片重差异检查。2.测定法：取供试品10片，分别称定每片重量，每片的重量与平均片重相比较。3.试验结果：片重差异检查结果见下表：4.试验结论：由上表试验结果可以看出，本品片重差异均小于±3％，证明片重差异小。试验三：左旋奥拉西坦泡腾片崩解时限1.试验材料：取实施例1制得的泡腾片样品10片，检查崩解时限。2.测定法：取供试品10片，分别置于锥形瓶中，加入纯化水50ml，记录泡腾片崩解完全所需时间。3.试验结果：崩解时限检查结果见下表：样品编号1#2#3#4#5#崩解时间(s)2325222419样品编号6#7#8#9#10#崩解时间25232527244.试验结论：由上表试验结果可知，左旋奥拉西坦泡腾片崩解时间均小于30s。试验四：成品吸湿增重测定1.试验材料：实施例1制得样品2.试验方法：取实施例1制得的样品10片按市售品包装后分别置于相对湿度75％和相对湿度92.5％的环境下放置10天，于5天和10天取样称重，测定其吸湿增重率，考察吸湿增重的情况。3.试验结果：4.试验结论：由上表试验结果可看出，将本发明制得样品分别置于相对湿度75％和92.5％的环境中，放置10天吸湿增重率分别为1.3％和1.5％，故产品吸湿增重较小，易于保存。试验五：左旋奥拉西坦泡腾片稳定性实验实验材料：左旋奥拉西坦泡腾片：为实施例1制得。加速实验方法：将实施例1制得的左旋奥拉西坦泡腾片按上市包装，置加速实验箱中，一定时间取样，对考察项目进行检验。加速实验温度：40±2℃加速实验湿度：RH75％±5％考察时间：0、1、2、3、6月考察指标：性状、片重差异、崩解时限、有关物质、含量、微生物限度加速试验稳定性记录：加速实验结果表明：加速6月样品与0月样品各项检测指标质量相当，表明本品加速实验6月，质量保持稳定，本品稳定性较好。长期实验方法：将实施例1制得的左旋奥拉西坦泡腾片按上市包装，置长期留样箱中，一定时间取样，对考察项目进行检验。长期实验温度：25±2℃长期实验湿度：RH60％±10％考察时间：0、3、6、9、12、18、24、30月考察指标：性状、片重差异、崩解时限、有关物质、含量、微生物限度长期试验稳定性记录：长期试验表明：本品长期试验30个月性状、片重差异、崩解时限、有关物质、含量、微生物限度均无显著变化，均符合生产用质量标准草案的各项相关规定。本品长期试验30个月质量稳定，故本品有效期最少30个月，长期试验仍在继续考察过程中。实施例2一种不易吸湿的左旋奥拉西坦泡腾片，按以下步骤制得：成分用量左旋奥拉西坦1份酒石酸5份碳酸氢钠5份氯化钠0.9份聚乙二醇60001.35份聚乙二醇40000.7份糊精5份蔗糖7份体积分数为70％乙醇溶液23份羧甲基纤维素钠8份微晶纤维素12份制成1000片制剂工艺：照实施例1的制备工艺制得。按实施例1的试验方法，分别进行颗粒休子角测定、片重差异检查、崩解时限检查、吸湿增重测定以及样品稳定性试验，休子角试验测定结果表明本品颗粒流动性好，颗粒休子角低于35°，片重差异试验表明本品片重差异小于2％，崩解时限检查结果表明本品崩解时间均小于30秒，相对湿度75％放置10天产品吸湿增重率为1.2％，相对湿度92.5％放置10天产品吸湿增重率为1.5％，表明成品不易吸湿，稳定性试验结果表明加速6月样品质量稳定，长期30个月质量稳定，故本品有效期至少30个月。实施例3一种不易吸湿的左旋奥拉西坦泡腾片，按以下步骤制得：成分用量左旋奥拉西坦1份酒石酸4份碳酸氢钠4份氯化钠0.8份聚乙二醇60001.2份聚乙二醇40000.5份糊精4份蔗糖6份体积分数为60％乙醇溶液21份羧甲基纤维素钠7份微晶纤维素10份制成1000片制剂工艺：照实施例1的制备工艺制得。按实施例1的试验方法，分别进行颗粒休子角测定、片重差异检查、崩解时限检查、吸湿增重测定以及样品稳定性试验，休子角试验测定结果表明本品颗粒流动性好，颗粒休子角低于35°，片重差异试验表明本品片重差异小于3％，崩解时限检查结果表明本品崩解时间均小于30秒，相对湿度75％放置10天产品吸湿增重率为1.1％，相对湿度92.5％放置10天产品吸湿增重率为1.6％，表明成品不易吸湿，稳定性试验结果表明加速6月样品质量稳定，长期30个月质量稳定，故本品有效期至少30个月。实施例4-6：一种左旋奥拉西坦泡腾片，按以下重量的原辅料制备而得，制备方法同实施例1：实施例456左旋奥拉西坦1份1份1份酒石酸3份4份5份碳酸氢钠3份4份5份氯化钠0.9份0.8份0.7份聚乙二醇60001.35份1.2份1.05份聚乙二醇40000.5份0.6份0.6份糊精5份4份3份蔗糖7份6份5份体积分数为60％乙醇溶液20份21份20份羧甲基纤维素钠7份6份7份微晶纤维素10份11份12份制剂工艺：照实施例1的制备工艺制得。按实施例1的试验方法，将实施例4、5、6所制得的样品分别进行颗粒休子角测定、片重差异检查、崩解时限检查、吸湿增重测定以及样品稳定性试验，实施例4、5、6休子角试验测定结果表明本品颗粒流动性好，颗粒休子角均低于35°，实施例4、5、6片重差异试验表明本品片重差异均小于2％，实施例4、5、6崩解时限检查结果表明本品崩解时间均小于30秒，实施例4、5、6样品于相对湿度75％放置10天产品吸湿增重率分别为1.1％、1.1％、1.0％，实施例4、5、6样品于相对湿度92.5％放置10天产品吸湿增重率分别为1.5％、1.4％、1.5％，表明成品不易吸湿，实施例4、5、6稳定性试验结果表明加速6月样品质量稳定，长期30个月质量稳定，故本品有效期至少30个月。当前第1页1 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