本发明主要涉及制药
技术领域：
，具体涉及一种稳定性好的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺泡腾片及其制备方法。
背景技术：
：促智药又称大脑激活素是一种促进学习，增强记忆力的新型中枢神经系统药物。促智药物要求选择作用于大脑皮层，具有选择激活、保护和促进受损神经细胞功能恢复的特征。与其他神经药物不同的一点是它们的上述作用并不通过网状系统或嗅球，而是直接作用于皮层。既不影响行为，也无镇静兴奋作用，因此该类药物已引起人们的广泛关注和兴趣，对该类药物的需求量也与日俱增。奥拉西坦(oxiracetam，CASNo.：62613-82-5)化学名为4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，为意大利ISFS.P.A公司于1974年首次合成的抗缺氧类促智药(化合物披露于US4118396)，是环GABOB衍生物，可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺合成，促进脑代谢，透过血脑屏障，对特异性中枢神经道路有刺激作用，可以改善智力和记忆，对脑血管病、脑外伤、脑瘤、颅内感染、脑变性疾病等也具有较好的疗效，并且该药物毒性极低，无致突变和致癌作用及生殖毒性。Giorgio等人在US4118396中披露了奥拉西坦的化学结构和制备方法，Chiodini等人在WO9306826A中披露，临床结果证明S构型(左旋)的奥拉西坦的药效强于R构型(右旋)，奥拉西坦和左旋奥拉西坦结构如下所示。现有(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺泡腾制剂主要存在制粒过程颗粒不易成型、颗粒粉层较多、粒径不易控制，压片过程容易粘冲、成品产气慢、崩解慢，产品储存过程中容易吸潮变质而导致稳定性差，货架期短等技术问题。技术实现要素：本发明的目的在于提供一种稳定性好的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺泡腾片。本发明的另一目的在于提供上述(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺泡腾片的制备方法。本发明的目的是通过如下技术措施实现的：一种稳定性好的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺泡腾片，其特征在于，它是以(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺为原料，再加入一定量的酸源、碱源、粘合剂、润滑剂、填充剂、矫味剂制得；其中所述酸源为柠檬酸、酒石酸、富马酸、己二酸、苹果酸中的一种；所述碱源为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钙中的一种；所述粘合剂为水、乙醇、蔗糖、淀粉浆、糊精、共聚维酮VA64(PVP/VA64)中的一种或多种；所述润滑剂为滑石粉、硬脂酸镁、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、硬脂酸、硬脂酸钙、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶、氧化镁、石蜡中的一种或多种；所述填充剂为淀粉、乳糖、糊精、糖粉、硫酸钙、蔗糖、甘露醇、微晶纤维素、葡萄糖、羧甲基纤维素钠、氯化钠中的一种或多种；所述矫味剂为蔗糖、麦芽糖、乙基麦芽酚、三氯蔗糖、甜菊甘、山梨醇、甘露醇、葡萄糖、阿司帕坦、香精中的一种或多种。发明人在研究过程中发现，选择适宜的辅料种类、特定的原辅料用量配比关系，配合特殊的处理方法，可以使得上述(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺泡腾片生产过程颗粒较易成型，压片过程不会粘冲，成品产气快，崩解快，产品储存过程不易吸潮，稳定性好，产品货架期延长；上述(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺泡腾片，其特征在于，它是由下列重量配比的原辅料制得：(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺1份、酒石酸4～9份、碳酸氢钠4～9份、氯化钠0.3～0.9份、聚乙二醇60000.45～1.35份、糊精2～9份、蔗糖3～8份、质量分数为8％～16％PVP/VA64乙醇溶液15～25份、羧甲基纤维素钠3～9份、微晶纤维素7～12份；取处方量的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺、酒石酸、糊精、蔗糖、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素混合，置于万能粉碎机中，粉碎，过100目筛后收集混合粉末，将混合粉末置于湿法制粒机中加入粘合剂，启动制粒机(安装12目尼龙筛)，制粒，得酸相颗粒，备用；取处方量的碳酸氢钠、氯化钠混合，置于万能粉碎机中粉碎，过100目筛后收集混合粉末，备用；将处方量的聚乙二醇6000加热熔化，设定熔化温度40～45℃，待聚乙二醇6000熔化后，加入上述碳酸氢钠与氯化钠的混合粉末，搅拌混合均匀，冷却后置于万能粉碎机中，粉碎，过100目筛后置于湿法制粒机中加入粘合剂，启动制粒机(安装12目尼龙筛)，制粒，得碱相颗粒，备用；将 酸相湿颗粒、碱相湿颗粒分别投入鼓风干燥箱中，设定温度40℃～50℃，控制相对湿度低于30％，开始干燥；随时观察颗粒情况，干燥时间为120～150分钟，保证颗粒水分≤2％；将干燥后的酸相颗粒与碱相颗粒混合置于粉碎整粒机中，用16目筛过筛整粒，控制环境温度25℃以下，相对湿度30％以下。为了进一步加快(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺泡腾片崩解产气速度，一种(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺泡腾片，其特征在于，它是由下列重量配比的原辅料制得：(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺1份、酒石酸5～7份、碳酸氢钠5～7份、氯化钠0.5～0.8份、聚乙二醇60000.75～1.2份(氯化钠∶聚乙二醇6000＝2∶3)、糊精5～8份、蔗糖5～7份、质量分数为8％～12％PVP/VA64乙醇溶液17～23份、羧甲基纤维素钠5～8份、微晶纤维素8～11份；取处方量的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺、酒石酸、糊精、蔗糖、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素混合，置于万能粉碎机中，粉碎，过100目筛后收集混合粉末，将混合粉末置于湿法制粒机中加入粘合剂，启动制粒机(安装12目尼龙筛)，制粒，得酸相颗粒，备用；取处方量的碳酸氢钠、氯化钠混合，置于万能粉碎机中粉碎，过100目筛后收集混合粉末，备用；将处方量的聚乙二醇6000加热熔化，设定熔化温度42℃，待聚乙二醇6000熔化后，加入上述碳酸氢钠与氯化钠的混合粉末，搅拌混合均匀，冷却后置于万能粉碎机中，粉碎，过100目筛后置于湿法制粒机中加入粘合剂，启动制粒机(安装12目尼龙筛)，制粒，得碱相颗粒，备用；将酸相湿颗粒、碱相湿颗粒分别投入鼓风干燥箱中，设定温度45℃，控制相对湿度低于30％，开始干燥；随时观察颗粒情况，干燥时间为130～140分钟，保证颗粒水分≤2％；将干燥后的酸相颗粒与碱相颗粒混合置于粉碎整粒机中，用16目筛过筛整粒，控制环境温度25℃以下，相对湿度30％以下。上述所需原辅料，均为本领域技术人员公知的，市场上均可购买到。一种稳定性好(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺泡腾片的制备方法，其特征在于，它是按如下步骤制得的：1.取处方量的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺、酒石酸、糊精、蔗糖、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素混合，置于万能粉碎机中，粉碎，过100目筛后收集混合粉末，将混合粉末置于湿法制粒机中加入粘合剂，启动制粒机(安装12目尼龙筛)，制粒，得酸相颗粒，备用；2.取处方量的碳酸氢钠、氯化钠混合，置于万能粉碎机中粉碎，过100目筛后收集混合粉末，备用；将处方量的聚乙二醇6000加热熔化，设定熔化温度42℃，待聚乙二 醇6000熔化后，加入上述碳酸氢钠与氯化钠的混合粉末，搅拌混合均匀，冷却后置于万能粉碎机中，粉碎，过100目筛后置于湿法制粒机中加入粘合剂，启动制粒机(安装12目尼龙筛)，制粒，得碱相颗粒，备用；3.将酸相湿颗粒、碱相湿颗粒分别投入鼓风干燥箱中，设定温度45℃，控制相对湿度低于30％，开始干燥；随时观察颗粒情况，干燥时间为130～140分钟，保证颗粒水分≤2％；4.整粒、分筛：将干燥后的酸相颗粒与碱相颗粒混合置于粉碎整粒机中，用16目筛过筛整粒，控制环境温度25℃以下，相对湿度30％以下。5.压片：设定好压片机压力、调节片重，压片，控制环境温度25℃以下，相对湿度30％以下；6.内包：(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺泡腾片用铝塑包装机包装，设定包装规格为6片/板，控制环境温度25℃以下，相对湿度30％以下，包装即得。本发明具有如下的有益效果：本发明一种稳定性好的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺泡腾片制备过程中颗粒成型性好，粉层量少，颗粒粒度检测不符合规定的颗粒重量小于4％，压片过程不会粘冲，成品产气快，崩解速度快，崩解时间不会超过30秒，产品储存过程不易吸湿变质，易于保存，货架期可长达30个月，制备工艺简单可行，值得市场推广。具体实施方式下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，在不背离本发明精神和实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的修改或替换，均属于本发明的范围。实施例1一种稳定性好的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺泡腾片，按以下步骤制得：成分用量(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺1份酒石酸5份碳酸氢钠5份氯化钠0.5份聚乙二醇60000.75份糊精5份蔗糖5份质量分数8％的PVP/VA64乙醇溶液17份羧甲基纤维素钠5份微晶纤维素8份制成1000片制剂工艺：1.取处方量的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺、酒石酸、糊精、蔗糖、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素混合，置于万能粉碎机中，粉碎，过100目筛后收集混合粉末，将混合粉末置于湿法制粒机中加入粘合剂，启动制粒机(安装12目尼龙筛)，制粒，得酸相颗粒，备用；2.取处方量的碳酸氢钠、氯化钠混合，置于万能粉碎机中粉碎，过100目筛后收集混合粉末，备用；将处方量的聚乙二醇6000加热熔化，设定熔化温度42℃，待聚乙二醇6000熔化后，加入上述碳酸氢钠与氯化钠的混合粉末，搅拌混合均匀，冷却后置于万能粉碎机中，粉碎，过100目筛后置于湿法制粒机中加入粘合剂，启动制粒机(安装12目尼龙筛)，制粒，得碱相颗粒，备用；3.将酸相湿颗粒、碱相湿颗粒分别投入鼓风干燥箱中，设定温度45℃，控制相对湿度低于30％，开始干燥；随时观察颗粒情况，干燥时间为130～140分钟，保证颗粒水分≤2％；4.整粒、分筛：将干燥后的酸相颗粒与碱相颗粒混合置于粉碎整粒机中，用16目筛过筛整粒，控制环境温度25℃以下，相对湿度30％以下。5.压片：设定好压片机压力、调节片重，压片，控制环境温度25℃以下，相对湿度30％以下；6.内包：(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺泡腾片用铝塑包装机包装，设定包装规格为6片/板，控制环境温度25℃以下，相对湿度30％以下，包装即得。试验一：颗粒粒径测定1.试验材料：实施例1制备过程中整粒后所得颗粒2.试验方法：取供试品颗粒5g，精密称定，照2010年版《中国药典》颗粒粒径测定中双筛法测定，选择筛网12目尼龙筛和16目尼龙筛，置水平方向上连续左右运动过筛3分钟，取未过12目筛的颗粒和过了16目筛的颗粒混合，称得总重，计算可得。3.试验结果：样品编号称样量(g)不合格颗粒量(g)颗粒粒径(％)样15.0670.1583.1样25.0390.1392.84.试验结论：由上表试验结果可看出，颗粒粒径小于4％，表明颗粒成型性好，粉层量少，颗粒外观均匀。试验二：吸湿增重测定1.试验材料：实施例1制得样品2.试验方法：取实施例1制得的样品10片按市售品包装后分别置于相对湿度75％和相对湿度92.5％的环境下放置10天，于5天和10天取样称重，测定其吸湿增重率，考察吸湿增重的情况。3.试验结果：4.试验结论：由上表试验结果可看出，将本发明制得样品分别置于相对湿度75％和92.5％的环境中，放置10天吸湿增重率分别为1.9％和2.1％，故产品吸湿增重较小，易于保存。试验三：崩解时限1.试验材料：取实施例1制得的泡腾片样品10片，检查崩解时限。2.测定法：取供试品10片，分别置于锥形瓶中，加入纯化水50ml，记录泡腾片崩解完全所需时间。3.试验结果：崩解时限检查结果见下表：样品编号1#2#3#4#5#崩解时间(s)2123222128样品编号6#7#8#9#10#崩解时间22232125214.试验结论：由上表试验结果可知，(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺泡腾片崩解时间均小于30s。试验四：稳定性实验实验材料：(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺泡腾片：为实施例1制得。加速实验方法：将实施例1制得的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺泡腾片按上市包装，置加速实验箱中，一定时间取样，对考察项目进行检验。加速实验温度：40±2℃加速实验湿度：RH75％±5％考察时间：0、1、2、3、6月考察指标：性状、片重差异、崩解时限、有关物质、含量、微生物限度加速试验稳定性记录：加速实验结果表明：加速6月样品与0月样品各项检测指标质量相当，表明本品加 速实验6月，质量保持稳定，本品稳定性较好。长期实验方法：将实施例1制得的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺按上市包装，置长期留样箱中，一定时间取样，对考察项目进行检验。长期实验温度：25±2℃长期实验湿度：RH60％±10％考察时间：0、3、6、9、12、18、24、30月考察指标：性状、片重差异、崩解时限、有关物质、含量、微生物限度长期试验稳定性记录：长期试验表明：本品长期试验30个月性状、片重差异、崩解时限、有关物质、含量、微生物限度均无显著变化，均符合生产用质量标准草案的各项相关规定。本品长期试验30个月质量稳定，故本品有效期最少30个月，长期试验仍在继续考察过程中。实施例2一种稳定性好的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺泡腾片，按以下步骤制得：成分用量(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺1份酒石酸7份碳酸氢钠7份氯化钠0.8份聚乙二醇60001.2份糊精8份蔗糖7份质量分数12％的PVP/VA64乙醇溶液23份羧甲基纤维素钠8份微晶纤维素11份制成1000片制剂工艺：照实施例1的制备工艺制得。按实施例1的试验方法，分别进行制备过程颗粒粒径测定、成品吸湿增重测定、崩解时限检查以及样品稳定性试验，颗粒粒径测定结果表明本品颗粒成型性好，粉层量少，颗粒粒度检测不符合规定的颗粒重量小于3％；样品于相对湿度75％放置10天产品吸湿增重率为1.7％，相对湿度92.5％放置10天产品吸湿增重率为2.0％，表明成品不易吸湿；崩解时限检查结果表明本品崩解时间均小于30秒，稳定性试验结果表明加速6月样品质量稳定，长期30个月质量稳定，故本品有效期至少30个月。实施例3一种稳定性好的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺泡腾片，按以下步骤制得：成分用量(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺1份酒石酸6份碳酸氢钠6份氯化钠0.7份聚乙二醇60001.05份糊精6份蔗糖6份质量分数12％的PVP/VA64乙醇溶液21份羧甲基纤维素钠7份微晶纤维素10份制成1000片制剂工艺：照实施例1的制备工艺制得。按实施例1的试验方法，分别进行制备过程颗粒粒径测定、成品吸湿增重测定、崩解时限检查以及样品稳定性试验，颗粒粒径测定结果表明本品颗粒成型性好，粉层量少，颗粒粒度检测不符合规定的颗粒重量小于4％；样品于相对湿度75％放置10天产品吸湿增重率为1.8％，相对湿度92.5％放置10天产品吸湿增重率为2.1％，表明成品不易吸湿；崩解时限检查结果表明本品崩解时间均小于30秒，稳定性试验结果表明加速6月样品质量稳定，长期30个月质量稳定，故本品有效期至少30个月。实施例4-6：一种稳定性好的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺泡腾片，按以下重量的原辅料制备而得，制备方法同实施例1：实施例456(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺1份1份1份酒石酸7份6份5份碳酸氢钠7份6份5份氯化钠0.7份0.6份0.8份聚乙二醇60001.05份0.9份1.2份糊精7份6份7份蔗糖6份7份6份质量分数为10％PVP/VA64乙醇溶液19份20份22份羧甲基纤维素钠6份6份6份微晶纤维素9份9份9份制剂工艺：照实施例1的制备工艺制得。按实施例1的试验方法，实施例4、5、6分别进行制备过程颗粒粒径测定、成品吸湿增重测定、崩解时限检查以及样品稳定性试验，实施例4、5、6颗粒粒径测定结果表明本品颗粒成型性好，粉层量少，颗粒粒度检测不符合规定的颗粒重量小于4％；实施例4、5、6样品于相对湿度75％放置10天产品吸湿增重率分别为1.6％、1.4％、1.8％，相对湿度92.5％放置10天产品吸湿增重率分别为2.3％、2.1％、2.5％，表明成品不易吸湿；实施例4、5、6崩解时限检查结果表明本品崩解时间均小于30秒，实施例4、5、6稳定性试验结果表明加速6月样品质量稳定，长期30个月质量稳定，故本品有效期至少30个月。当前第1页1 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