本发明涉及耳鸣患者的治疗用药剂。
背景技术：
内耳障碍已成为现代社会的大问题。耳鸣与听觉损失一起是内耳障碍的代表性疾病。耳鸣被定义为“在缺少来自外环境的声响刺激中感受到声音”、或“尽管除身体内部以外没有声源，但产生某种声音的感觉的异常听觉现象”。耳鸣可因从外耳至中枢听觉通路的全部听觉通路的障碍而产生，但通常认为是由内耳性听觉损失产生即由于耳蜗障碍导致听觉信息的输入减少、中枢听觉通路异常的神经活性增加而导致耳鸣的病理状态。对于每个患者而言，耳鸣有可容许的情况，也有产生不安、抑郁状态、失眠、无法工作或精神痛苦的情况。
耳鸣存在多种原因，但例如专利文献1中给出1-氨基烷基环己烷衍生物(特别是奈拉美生)或其医药上可容许的盐对于患有耳蜗性耳鸣的患者的治疗是有效的。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特表2010-539118号公报
技术实现要素：
发明所要解决的课题
但是，在患有耳蜗性耳鸣的患者中，若能够发现药效更可期待的患者群，则能够获得更有效的治疗，但是专利文献1中对此并没有进行充分的研究。
因此，本发明的目的在于提供确定了药效更可期待的患者群的、可获得更有效的治疗的耳鸣患者的治疗用药剂。
用于解决课题的方法
本发明提供以下的[1]～[9]。
[1]一种耳鸣患者的治疗用药剂，其含有奈拉美生或其医药上可容许的盐，所述患者伴有老龄性听觉损失。
[2]一种耳鸣患者的治疗用药剂，其含有奈拉美生或其医药上可容许的盐，所述患者伴有听力阈值超过25dB的话频范围的听力障碍。
[3]一种耳鸣患者的治疗用药剂，其含有奈拉美生或其医药上可容许的盐，所述患者表现出听力阈值超过25dB的话频范围的听力障碍且伴有老龄性听觉损失。
[4]一种耳鸣患者的治疗用药剂，其含有奈拉美生或其医药上可容许的盐，所述患者具有2种以上的耳鸣音。
[5]一种耳鸣患者的治疗用药剂，其含有奈拉美生或其医药上可容许的盐，所述患者伴有老龄性听觉损失且具有2种以上的耳鸣音。
[6]一种耳鸣患者的治疗用药剂，其含有奈拉美生或其医药上可容许的盐，所述患者表现出听力阈值超过25dB的话频范围的听力障碍、伴有老龄性听觉损失且具有2种以上的耳鸣音。
[7]一种耳鸣患者的治疗用药剂，其含有奈拉美生或其医药上可容许的盐，所述患者具有不仅仅是高音的耳鸣音。
[8]一种耳鸣患者的治疗用药剂，其含有奈拉美生或其医药上可容许的盐，所述患者在8000Hz时两耳的听力阈值为25dB以上且伴有老龄性听觉损失。
[9]一种耳鸣患者的治疗用药剂，其含有奈拉美生或其医药上可容许的盐，所述患者在4000Hz及8000Hz时两耳的听力阈值为25dB以上且伴有老龄性听觉损失。
发明效果
通过本发明，能够提供确定了药效更可期待的患者群的、可获得更有效的治疗的耳鸣患者的治疗用药剂。
具体实施方式
以下，对本说明书中使用的术语及符号的含义进行说明，虽然对本发明的内容更详细地进行了说明，但本发明并不限定于此。
奈拉美生的别名为1-氨基-1,3,3,5,5-五甲基环己烷，其公开在例如美国专利第6034134号及第6071966号中。发现该化合物对于各种疾病的治疗、特别是特定的神经疾病是有用的。奈拉美生的治疗作用认为与在神经细胞的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体处的过量谷氨酸导致的效果抑制相关。基于该理由，该化合物也被分类为NMDA受体拮抗药。另外还公开了，奈拉美生对α9/α10烟碱性乙酰胆碱受体(Plazas,et al.,Eur J Pharmacol.,2007Jul.2；566(1-3)：11-19)及5-HT3受体显示抑制活性。
本实施方式中，奈拉美生还可以以其医药上可容许的盐、溶剂合物、异构体、接合体、前药、晶型(polymorphism)、衍生物及它们的混合物中的任一种形态使用。本说明书中提及奈拉美生时，只要没有特别说明，应理解为也指所述医药上可容许的盐、溶剂合物、接合体、前药、晶型、衍生物及它们的混合物。
基于本说明书的目的，术语“医药上可容许的盐”是指通过与无机或有机酸组合获得的1-氨基-1,3,3,5,5-五甲基环己烷的盐形式，在给予后不会对人的安全性产生影响和/或可被人充分地容忍。作为医药上可容许的盐的例子，并非进行限定，可列举出使用酸加成盐、例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、碳酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己基氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、2-苯氧基苯甲酸及2-乙酰氧基苯甲酸制造的盐，优选甲磺酸。该盐(或其他类似的盐)均可采用以往的手段来制备。盐的性质只要为非毒性、不实质上妨碍所期望的药理学活性，则并不重要。由1-氨基-1,3,3,5,5-五甲基环己烷向其医药上可容许的盐的转变，可以采用以往的方法，通过将1-氨基-1,3,3,5,5-五甲基环己烷在非活性有机溶剂下与至少1分子当量的所选择的酸混合来实现。盐的分离可采用本领域中公知的手法、例如通过采用对盐表现有限的溶解性的非极性溶剂(例如醚)诱发沉淀等来实施。
与成分(或物质、或化合物、或剂)相关的术语“医药上可容许的”包含在给予后不对人的安全性产生影响和/或可被人充分容忍的成分(或物质、或化合物、或剂)。典型地，在本说明书中使用的情况下，术语“医药上可容许的”是指与对哺乳类、更具体地对人使用相关地、被管控部门认可或被通常认可的药典所收载。
术语“晶型”及“晶型类”包含形成多个不同的晶体结构或晶格的奈拉美生或其医药上可容许的盐。
术语“前药”包含在生物体内由奈拉美生衍生的物质、或成为奈拉美生的制备源的物质，其以与奈拉美生自身相比更为非活性或低活性的形态给予。
术语“溶剂合物”包含1-氨基-1,3,3,5,5-五甲基环己烷与溶剂分子结合、或通过吸附该溶剂分子而形成的物质。溶剂为水的溶剂合物称为“水合物”。
术语“接合体”包含奈拉美生通过与载体共价结合或非共价结合而形成的物质。
术语“衍生物”是指氨基被1或2个烷基衍生化而成的奈拉美生。
术语“异构体”是指可能的奈拉美生的立体异构体、例如构象异构体及镜像异构体或非对映异构体。
术语“约”通常是指所给的值或范围的20％以内、或10％以内、例如5％以内。
本说明书中，术语“治疗”以缓解或减轻患者的疾病或症状中的至少1个的含义使用。另外，本说明书中，术语“治疗”还指停止、延迟发病(即疾病在临床上变得明显之前的期间)和/或降低疾病的进展或恶化的危险性。
治疗效果可通过使用了例如TRSw(Tinnitus Rating Scale one-week version，耳鸣量表一周版本)等询问表的问诊来进行评价(Acta Otolaryngol.,2013,133(5),491-498)。
本说明书中，术语“耳鸣”包含自觉的及他觉的耳鸣的全部症状。
作为本发明一个实施方式的药剂的治疗对象的耳鸣伴有老龄性听觉损失。耳鸣可以从老龄性听觉损失发病前发生，也可以与老龄性听觉损失发病同时地发生，也可以在老龄性听觉损失发病后继发(在其后)地发生。
本说明书中，术语“老龄性听觉损失”是指随着老龄化而进展的感觉神经性听觉损失。本发明中，例如用两耳同程度地可见的听觉障碍表示伴随老龄化而缓慢进展的听觉损失。
本说明书中，术语“老龄性听觉损失”与术语“老人性听觉损失”、“老年性听觉损失”以相同的含义使用。
本说明书中，术语“感觉神经性听觉损失”是指被认为内耳或从内耳至听觉中枢的部位存在器质性病变的听觉障碍。
作为本发明一个实施方式的药剂的治疗对象的耳鸣是伴有听力阈值超过25dB(特别是超过40dB)的话频范围的听力障碍的耳鸣。
另外，作为本发明一个实施方式中的药剂的治疗对象的耳鸣是表现出听力阈值超过25dB(特别是超过40dB)的话频范围的听力障碍且伴有老龄性听觉损失的耳鸣。
本说明书中，术语“话频范围”是指500Hz～4000Hz的频率范围的音域。
本说明书中，“话频范围的听力障碍”的“听力阈值”表示在无杂音的环境中听觉可检知的最小的纯音的音压水平，其可通过例如测听计来测定。
本说明书中，术语“听力阈值”与术语“听觉阈值”、“最小可听值”以相同的含义使用。
本说明书中，术语“听力障碍”与术语“听觉障碍”、“听力损失”、“听觉损失”以相同的含义使用。
作为本发明一个实施方式的药剂的治疗对象的耳鸣是在8000Hz时两耳的听力阈值为25dB以上且伴有老龄性听觉损失的耳鸣。
作为本发明一个实施方式的药剂的治疗对象的耳鸣是在4000Hz及8000Hz时两耳的听力阈值为25dB以上且伴有老龄性听觉损失的耳鸣。
本说明书中，术语“具有2种以上的耳鸣音的耳鸣”是指具有2种以上的不同音色的耳鸣音的耳鸣。关于是否具有2种以上的耳鸣音，例如可通过向患者问诊、问卷调查等来评价。
特定的实施方式中，特征是标准耳鸣检査法1993(耳鸣研究会)的耳鸣的种类为“2种”或“3种以上”。
本说明书中，术语“具有不仅仅是高音的耳鸣音的耳鸣”并不限定于有无高的耳鸣音，是指具有低的耳鸣音或音的高度无法确定的耳鸣音的耳鸣。关于是否具有不仅仅是高音的耳鸣音，例如可通过向患者问诊、问卷调查等来评价。
特定的实施方式中，特征是标准耳鸣检査法1993(耳鸣研究会)的耳鸣音的高低为“低音”或“说不出来是哪一种”。
本说明书中，术语“高音”是指例如4000Hz以上的频率范围。
本发明的药剂可以仅含有奈拉美生或其医药上可容许的盐，也可以与载体等一起含有奈拉美生或其医药上可容许的盐。本发明的药剂的剂型可以为固体制剂、例如胶囊、片剂或同样的剂型。
本发明的药剂可以以半固体或液体制剂的形式经口给予。
关于片剂或胶囊形式的固体制剂，奈拉美生或其医药上可容许的盐可与例如下述成分组合：非毒性的医药上可容许的赋形剂、例如粘合剂(例如α化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟基丙甲基纤维素)；填充剂(例如乳糖、蔗糖(sucrose)、葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇及其他还原及非还原糖、微晶性纤维素、硫酸或磷酸氢钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石、或二氧化硅、硬脂酸、硬脂基富马酸钠、山嵛酸甘油、硬脂酸钙及同样的润滑剂)；崩解剂(例如土豆淀粉或淀粉羟基乙酸钠)；或湿润剂(例如月桂基硫酸钠)、着色剂及风味剂、角蛋白、甜味剂、天然及合成胶(例如阿拉伯树胶、西黄蓍或海藻酸)、缓冲盐、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡及同样的成分。
片剂可用例如可包含阿拉伯胶、明胶、滑石、二氧化钛及同样的成分的浓缩糖溶液包覆。另一方面，片剂可用溶解于易挥发的有机溶剂或有机溶剂的混合物的聚合物包覆。根据特定的方式，奈拉美生可配合到即刻释放(IR)或调节释放(MR)片剂中。即刻释放固体剂型的活性成分的大部分或全部(例如90％或其以上)可在短时间、例如60分钟或其以下的时间内释放，并且药剂可急速吸收。
调节释放固体经口剂型由于在长时间内维持治疗上有效的血浆水平和/或调节活性成分的其他药物动力学特性，因此可使活性成分在长时间内缓慢释放。例如，甲磺酸奈拉美生可按照供给50mg用量的甲磺酸奈拉美生的方式配合在调节释放剂型(例如调节释放片剂)中。
关于软明胶胶囊的制剂，奈拉美生或其医药上可容许的盐可与例如植物油或聚乙二醇一起混合。硬明胶胶囊可使用片剂中使用的上述赋形剂、例如乳糖、蔗糖(saccharose)、山梨糖醇、甘露醇、淀粉(例如土豆淀粉、玉米淀粉或支链淀粉)、纤维素衍生物或明胶中的任一种并包含活性物质的颗粒。另外，液体或半固体的药物可填充到硬角蛋白胶囊中。
奈拉美生或其医药上可容许的盐还可以导入到由聚羟基乙酸/乳酸(PGLA)制造的小球体或微胶囊中(例如参照美国专利第5814844号、第5100669号及第4849222号；国际公开第95/11010号及第93/07861号)。为了实现药剂的调节释放，可使用生物相容性聚合物、例如聚乳酸、聚羟基乙酸、聚乳酸及聚羟基乙酸的共聚物、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、多氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯及水凝胶交联而成的或两亲性嵌段共聚物。
还可使用半固体或液体形态的奈拉美生或其医药上可容许的盐的制剂。奈拉美生可构成制剂的0.1～99重量％、更特定地对于用于经口给予的适当制剂，构成0.2～50重量％。
奈拉美生或其医药上可容许的盐还可以以调节释放制剂的形式给予。调节释放剂型由于可降低副作用的发生率，因此可提供改善患者的依从性、并且可确保有效且安全的治疗的手段。与即刻释放剂型相比，调节释放剂型在给予后可延长药理作用、并且在给予间隔降低药剂的血浆浓度，由此可用于排除或降低尖锐的峰。
调节释放剂型可包含被药剂包覆或含有药剂的芯。然后，芯被分散有药剂的释放调节聚合物包覆。释放调节聚合物缓缓地崩解，经时地释放出药剂。因此，组合物的最外侧的层有效地减少，由此组合物在暴露于水性环境、即胃肠道的情况下，调节药剂通过被膜层的扩散。药剂的实际扩散速度主要依赖于胃液侵入被膜层或基质的能力以及药剂自身的溶解性。
根据本发明的另一方式，奈拉美生或其医药上可容许的盐被制成经口液体制剂。用于经口给予的液体制剂可以采取例如液体、糖浆、乳液或悬浮液的形式，或它们可以以用于在使用之前、用水或其他适当的赋形剂再制备的干燥制品的形式提供。用于经口给予的制剂可被适当制成用于活性化合物的调节或延长释放的制剂。
关于液体形式的经口给予，奈拉美生或其医药上可容许的盐可与非毒性的医药上可容许的非活性载体(例如乙醇、甘油、水)、悬浮剂(例如山梨糖醇糖浆、纤维素衍生物或氢化食用脂)、乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯树胶)、非水性赋形剂(例如杏仁油、油性酯、乙基醇或分离植物油)、防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯-或山梨酸)及同样物质组合。也可添加稳定剂、例如抗氧化剂(BHA、BHT、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、柠檬酸)以使剂型变得稳定。例如，溶液可含有约0.2～约20重量％的奈拉美生、糖、以及乙醇、水、甘油及丙二醇的混合物。这样的液体制剂可任意地含有着色剂、风味剂、糖精及增稠剂或作为其他赋形剂的羧甲基-纤维素。
根据另一方式，治疗有效量的奈拉美生或其医药上可容许的盐还可以以含有防腐剂、甜味剂、可溶化剂及溶剂的经口溶液的形式给予。经口溶液可含有1或2种以上的缓冲液、风味剂或追加的赋形剂。根据进一步的方式，奈拉美生经口液体制剂中可添加薄荷或其他风味剂。
关于通过吸入的给予，奈拉美生可通过使用适当的推进剂、例如二氯二氟甲烷、三氯氟代甲烷、二氯四氟甲烷、二氧化碳或其他适当的气体，从经加压的包或雾化器以气溶胶喷雾给药(presentation)的形式便利地供给。为经加压的气溶胶的情况下，给予单位可通过提供用于供给经计量的量的泡来确定。用在吸入器或注入器中的明胶的胶囊及盒(cartridge)可按照含有化合物及适当的粉末基材、例如乳糖或淀粉的粉末混合物的方式配合。
用于通过注射的非经口应用的溶液可制成约0.5～约10重量％的浓度的奈拉美生的医药上可容许的盐的水溶液。它们的溶液还可以含有稳定剂和/或缓冲剂，并且可以各种给予单位的安瓿瓶形式提供。
例如，本发明的药剂可通过直接注射、例如静脉推注或连续注入，通过非经口地、即静脉内(i.v.)、脑室内(i.c.v.)、皮下(s.c.)、腹腔内(i.p.)、肌内(i.m.)、鼓室内(i.t.)、皮下(s.d.)或皮内(i.d.)给予来供给。注射用制剂可采用单位剂型例如安瓿瓶或多用容量器、与所添加的防腐剂一起提供。另一方面，奈拉美生的医药上可容许的盐还可以以用于在使用之前用适当的赋形剂、例如无菌的不含有发热物质的水再制备的粉末形式存在。
本发明的药剂可以以包含1或2个以上容器的医药包或试剂盒的形式提供，所述容器含有奈拉美生或其医药上可容许的盐及多种任意的制剂中的成分。根据特定的方式，奈拉美生以用于通过使用2小匙用量的注射器(投药KORC(注册商标))给予的经口溶液(2mg/ml)的形式提供。各个经口注射器在表示小匙单位的注射器(前端在下)的右侧具有刻度线和在表示ml单位的注射器的左侧与这些线一起具有用于测定的蓝色标记。
最佳的治疗有效量在考虑药剂的给予形态、受试者(例如体重、健康、年龄、性别等)及责任医师的喜好及经验的基础上来确定。
用于直肠给予的投药单位可为溶液或悬浮液、或以与中性脂肪基材混合且含有奈拉美生的栓剂或保留灌肠、或与植物油或石蜡油混合且含有奈拉美生的明胶直肠胶囊的形式制备。
奈拉美生或其医药上可容许的盐的毒性及治疗效果可通过利用实验动物的标准治疗方法来确定例如LD50(组的50％的致死量)及ED50(对组的50％治疗有效的用量)来测定。治疗效果和毒性效果之间的用量比为治疗指数，其可用比LD50/ED50来表示。优选显示治疗指数大的奈拉美生或其医药上可容许的盐/组合物。
关于治疗人时的奈拉美生或其医药上可容许的盐的适当的一日用量，在经口给予时为约0.01～10mg/kg体重，在非经口给予时为0.001～10mg/kg体重。例如，为成人时，甲磺酸奈拉美生的适当的一日用量包括25mg、50mg或75mg的用量。其他的医药上可容许的盐、溶剂合物、异构体、接合体、前药、晶型或其衍生物、例如与奈拉美生盐酸的等摩尔量也是适当的。
一般而言，奈拉美生或其医药上可容许的盐、例如甲磺酸奈拉美生以约5mg～约150mg/日、或约5mg～约100mg/日、或约5mg～约75mg/日的范围、或以约50mg/日、或约75mg/日给予。
本说明书给出的每日用量可以以例如一日一次、二次或三次、一或二个给予单位的形式给予。
治疗期间可以为短期间、例如数周(例如8-16周)或者为直至主治医师认为不需要进一步给予为止的长期间。
本发明的药剂还可以以用量设定方案(点滴方案)的方式给予。术语“用量设定方案”是指如本说明书的实施例中所提及的那样的治疗方法。这里，患者在治疗开始给予奈拉美生或其医药上可容许的盐的低用量、然后在治疗周期间继续给予其用量或高的用量。
实施例
下面，通过实施例对本发明进行说明，但本发明的范围并不受其限定。
按照国际公开第2009/033649号中公开的方法制造甲磺酸奈拉美生12.5mg薄膜包衣片。
通过24周的安慰剂对照、随机、双盲对比试验，评价甲磺酸奈拉美生对伴有老龄性听觉损失的耳鸣、伴有听力阈值超过25dB的话频范围的听力障碍的耳鸣、具有2种以上的耳鸣音的耳鸣、或具有不仅仅是高音的耳鸣音的耳鸣的受试者的疗效。
将甲磺酸奈拉美生12.5mg薄膜包衣片或安慰剂片给予具有耳鸣的受试者24周。用量从12.5mg/日开始用4周依次增量到50mg/日，之后维持该用量。
甲磺酸奈拉美生对受试者的治疗效果用TRSw的得分评价。将其评价结果示于表1。统计分析使用了将从给予甲磺酸奈拉美生片或安慰剂片前(0周)开始至各评价时点为止的TRSw的得分的变化量作为应答变数、将给予药剂组、评价时点、给予药剂组和评价时点的交互作用、TRSw的0周得分、性别及体重作为固定效果并考虑了受试者内误差的共分散结构的反复测定混合模型(MMRM)。表中的数值表示给予24周时的TRSw得分的变化量的最小均方值。其中，得分的变化量比0越小则表示治疗效果越高。表1：甲磺酸奈拉美生的治疗效果
对于患有伴有老龄性听觉损失的耳鸣的受试者、患有伴有听力阈值超过25dB的话频范围的听力障碍的耳鸣的受试者、患有具有2种以上的耳鸣音的耳鸣的受试者、及患有具有不仅仅是高音的耳鸣音的耳鸣的受试者，与安慰剂相比，甲磺酸奈拉美生表现出优异的治疗效果。此外，令人惊讶的是，甲磺酸奈拉美生对患有表现出听力阈值超过25dB的话频范围的听力障碍且伴有老龄性听觉损失的耳鸣的受试者、患有伴有老龄性听觉损失且具有2种以上的耳鸣音的耳鸣的受试者、及患有表现出听力阈值为25dB超的话频范围的听力障碍、伴有老龄性听觉损失且具有2种以上的耳鸣音的耳鸣的受试者表现出预料不到的优异的治疗效果。因此发现，甲磺酸奈拉美生对于表现出听力阈值超过25dB的话频范围的听力障碍且伴有老龄性听觉损失的耳鸣患者、伴有老龄性听觉损失且具有2种以上的耳鸣音的耳鸣患者、及表现出听力阈值超过25dB的话频范围的听力障碍、伴有老龄性听觉损失且具有2种以上的耳鸣音的耳鸣患者是极其有效的耳鸣的治疗剂。