结合物的制作方法

本发明涉及一种包括磷脂酰肌醇3-激酶δ(PI3Kδ)抑制剂和皮质类固醇的新型组合疗法。该结合物可用于治疗皮肤疾病，具体为通过自身抗体介导的免疫大疱性皮肤疾病且特别是寻常性天疱疮。
背景技术：
：通过自身抗体介导的免疫大疱性皮肤疾病(还称作自身免疫性起疱疾病或AIBD)是以攻击表皮或真皮-表皮交界的粘附蛋白质的IgG(或不经常地，IgA)自身抗体为特征的一类稀有皮肤病症。这些病症表现为皮肤和/或粘膜的水疱和糜烂。它们可侵袭任何年龄的个体，包括儿童。在德国，每年AIBD有估计新增2000例，其中总体患病率为约12,000例。相关疾病后天性大疱性表皮松解症(EBA)和类天疱疮病症的发病率分别为新增约1例/百万居民和约25例/百万居民(SchmidtE，ZillikensD.DermatolClin2011；29：663-71；JolyP.JInvDerm2012；132：1998-04；BertramF.J.DtschDermGes2009；7：434-9.)。通过自身抗体介导的免疫大疱性皮肤疾病在本领域中是熟知的且包括表皮内免疫大疱性疾病，例如寻常性天疱疮(pemphigusvulgaris)、增殖性天疱疮(pemphigusvegetans)、落叶性天疱疮(pemphigusfoliaceus)、地方性落叶性天疱疮(endemicpemphigusfoliaceus)、胞间IgA皮肤病、伴肿瘤性天疱疮；和表皮下免疫大疱性疾病，诸如大疱类天疱疮、粘膜类天疱疮(mucousmembranepemphigoid)、妊娠性类天疱疮(pemphigoidgestationis)、线状IgA疾病(linearIgAdisease)、后天性大疱性表皮松解症(epidermolysisbullosaacquisita)、大疱性全身性红斑狼疮(bulloussystemiclupuserythematosus)和疱疹性皮肤炎(dermatitisherpetiformis)。天疱疮是通过自身抗体介导的慢性免疫大疱性皮肤疾病，引起在皮肤和粘膜上的疼痛水疱。两种主要类型的天疱疮为寻常性天疱疮(PV)和落叶性天疱疮且两者皆为潜在致命的。PV为在EU最常见形式的天疱疮，占所有病例的70-80％(SchmidtE，ZillikensD.DermatolClin2011；29：663-71；JolyP.JInvDerm2012；132：1998-04；BertramF.J.DtschDermGes2009；7：434-9.)。患者出现几乎立即破裂的水疱，留下溃烂的溃疡。皮肤病变和粘膜病变均治愈缓慢，引起重大全身性不适、身体蛋白质损失、对感染的敏感性增加且吃喝困难(KneiselA，HertlM.J.DtschDermGes.2011；9(10)：844-56)。大多数天疱疮形式显示靶向桥粒芯糖蛋白(desmoglein，Dsg)的血清IgG自身抗体，该抗体为桥粒的组分(在角质细胞之间的粘附复合物)并诱发细胞粘附损失，最终引起水疱。不同的Dsg同种型的自身抗体诱导的损伤导致粘膜形式的PV(抗-Dsg3IgG，仅口腔粘膜病变)、粘膜皮肤形式的PV(抗-Dsg3和抗-Dsg1IgG，口腔和皮肤病变)或落叶性天疱疮(抗-Dsg1IgG，仅皮肤病变)。PV可被视为原型B细胞-介导的自身免疫疾病，其中病原性IgG自身抗体为症状的直接原因(KneiselA，HertlM.J.DtschDermGes.2011；9(11)：927-47；JolyP.ClinDermatol.2011；29(4)：432-6.)。估计天疱疮在任何地方每年侵袭一般人群中0.7-5人/1,000,000人(NORD稀有疾病数据库(NORDRareDiseasesDataBase)，取自2014年10月)。发病率和比例在地域之间变化(MeyerN，MiseryL.AutoimmunityReviews2010；9：A379-A382)，但在地中海地区的居民或犹太血统中更普遍。男性和女性同等程度地受到侵袭。尽管发病通常发生在中年人中，但该疾病也可出现在年轻人和儿童中。当前没有治疗寻常性天疱疮的药物。当前治疗的主要目标为降低起疱、预防感染和促进水疱和糜烂痊愈。大剂量皮质类固醇(CS)为治疗PV的标准护理(SOC)。CS迅速地起作用并提供症状缓解，需要长期使用来预防复发(维持症状缓解)。然而，50％的患者在治疗1年之后仍然控制不良(HerbstA，BystrynJC.JAmAcadDermatol2000；42(3)，422-427)。另外，长期使用大剂量CS增加副作用的风险(发病和死亡风险)。为了缓解此风险，辅助疗法作为CS节制药(CS-sparingdrugs)使用以减少CS副作用(硫唑嘌呤(azathioprine)、酚酸吗啉乙酯(mycophenolatemofetil)、利妥昔单抗(rituximab)、甲氨喋呤(methotrexate)、IgG、环磷酰胺(cyclophosphamide)、环孢菌素(cyclosporine))，但没有提供超过单独CS的任何额外功效。目前，缺乏具有超过目前SOC的改善功效/平衡的对于PV的可替代治疗。PV的死亡率为约5-15％(SchmidtE，ZillikensD.DermatolClin2011；29：663-71；JolyP.JInvDerm2012；132：1998-04；BertramF.J.DtschDermGes2009；7：434-9.)。PV患者的死亡率为一般人群的三倍，主要归因于目前标准护理的副作用、包括消化性溃疡病和GI出血的大剂量CS的副作用和感染脓毒症的敏感性的副作用。发病和死亡与疾病的程度、诱发症状缓解所需要的CS的最大剂量和其他疾病的存在有关。PV的目前发病大部分为医源性的，由长期大剂量CS和免疫抑制助剂的副作用造成。因此，在通过自身抗体介导的免疫大疱性皮肤疾病、具体为寻常性天疱疮的治疗中需要新颖且更有效的疗法。磷脂酰肌醇3-激酶δ(PI3Kδ)抑制剂在通过自身抗体介导的免疫大疱性皮肤疾病、具体为寻常性天疱疮的治疗中有效。另外，本发明的发现在于，当与皮质类固醇一起给予时，PI3Kδ抑制剂更有效。具体地，PI3Kδ抑制剂与皮质类固醇在实现抵抗通过自身抗体介导的免疫大疱性皮肤疾病、具体为寻常性天疱疮的功效方面实现大于加和效应(additiveeffect)的效应。因此，用本发明的药物结合物实现的功效大于从考虑各单一疗法的活性会预期的功效。该新颖且令人惊奇的发现将能够实现对于通过自身抗体介导的免疫大疱性皮肤疾病的新治疗选择，其将允许减少皮质类固醇的所需剂量(随后减少副作用)且将避免对于辅助免疫抑制剂/免疫调节药物的需要，该辅助免疫抑制剂/免疫调节药物还与有害的副作用相关。技术实现要素：本发明因此提供一种药物组合物，其包含(a)为磷脂酰肌醇3-激酶δ的抑制剂的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物，和(b)皮质类固醇。本发明还提供一种用于在人或动物体的治疗中使用的本发明的组合物。本发明还提供一种用于在治疗如本文定义的皮肤疾病、通常如本文定义的通过自身抗体介导的免疫大疱性皮肤疾病中使用的本发明的组合物。本发明还提供本发明的组合物在制备用于治疗人或动物体的药物中的用途。本发明还提供一种本发明的组合物在制备用于治疗如本文定义的皮肤疾病、通常如本文定义的通过自身抗体介导的免疫大疱性皮肤疾病的药物中的用途。本发明还提供一种产物，其包含(a)如本文定义的为磷脂酰肌醇3-激酶δ的抑制剂的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物，和(b)如本文定义的皮质类固醇，任选地与至少一种如本文定义的其他活性化合物一起，用于在人或动物体的治疗中同时、并行、单独或相继使用。本发明还提供一种产物，其包含(a)如本文定义的为磷脂酰肌醇3-激酶δ的抑制剂的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物，和(b)如本文定义的皮质类固醇，任选地与至少一种如本文定义的其他活性化合物一起，用于在如本文定义的皮肤疾病的治疗中同时、并行、单独或相继使用。本发明还提供一种结合物，其包含(a)如本文定义的为磷脂酰肌醇3-激酶δ的抑制剂的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物，和(b)如本文定义的皮质类固醇，任选地与至少一种如本文定义的其他活性化合物一起，用于在人或动物体的治疗中同时、并行、单独或相继使用。本发明还提供一种结合物，其包含(a)如本文定义的为磷脂酰肌醇3-激酶δ的抑制剂的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物，和(b)如本文定义的皮质类固醇，任选地与至少一种如本文定义的其他活性化合物一起，用于在如本文定义的皮肤疾病的治疗中同时、并行、单独或相继使用。本发明还提供(a)如本文定义的为磷脂酰肌醇3-激酶δ的抑制剂的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物和(b)如本文定义的皮质类固醇在制备用于在人或动物体的治疗中同时、并行、单独或相继使用的药物中的用途。本发明还提供(a)如本文定义的为磷脂酰肌醇3-激酶δ的抑制剂的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物和(b)如本文定义的皮质类固醇在制备用于在如本文定义的皮肤疾病的治疗中同时、并行、单独或相继使用的药物中的用途。本发明还提供一种如本文定义的为磷脂酰肌醇3-激酶δ的抑制剂的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物，其与如本文定义的皮质类固醇和任选地至少一种如本文定义的其他活性化合物组合，通过同时、并行、单独或相继使用，用于治疗人或动物体。通常，人或动物体的治疗为如本文定义的皮肤疾病的治疗。本发明还提供一种如本文定义的皮质类固醇，其与如本文定义的为磷脂酰肌醇3-激酶δ的抑制剂的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物和任选地至少一种如本文定义的其他活性化合物组合，通过同时、并行、单独或相继使用，用于治疗人或动物体。通常，人或动物体的治疗为如本文定义的皮肤疾病的治疗。本发明还提供一种如本文定义的为磷脂酰肌醇3-激酶δ的抑制剂的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物在制备用于治疗人或动物体的药物中的用途，该化合物与如本文定义的皮质类固醇和任选地至少一种如本文定义的其他活性化合物组合，通过同时、并行、单独或相继使用。通常，人或动物体的治疗为如本文定义的皮肤疾病的治疗。本发明还提供一种如本文定义的皮质类固醇在制备用于治疗人或动物体的药物中的用途，该皮质类固醇与如本文定义的为磷脂酰肌醇3-激酶δ的抑制剂的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物和任选地至少一种如本文定义的其他活性化合物组合，通过同时、并行、单独或相继使用。通常，人或动物体的治疗为如本文定义的皮肤疾病的治疗。本发明还提供一种治疗有此需要的患者的方法，该方法包括向该患者给予如本文定义的结合物或组合物。本发明还提供一种治疗患有如本文定义的皮肤疾病的患者的方法，该方法包括向该患者给予如本文定义的结合物或组合物。本发明还提供一种成套试剂盒，其包含如本文定义的为磷脂酰肌醇3-激酶δ的抑制剂的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物，以及与如本文定义的皮质类固醇和任选地至少一种如本文定义的其他活性化合物组合通过同时、并行、单独或相继使用用于治疗人或动物患者的说明书。本发明还提供一种成套试剂盒，其包含如本文定义的为磷脂酰肌醇3-激酶δ的抑制剂的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物，以及与如本文定义的皮质类固醇和任选地至少一种如本文定义的其他活性化合物组合通过同时、并行、单独或相继使用用于治疗患有或易患如本文定义的皮肤疾病的人或动物患者的说明书。本发明还提供一种包装物(package)，其包含如本文定义的为磷脂酰肌醇3-激酶δ的抑制剂的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物，以及如本文定义的皮质类固醇和任选地至少一种如本文定义的其他活性化合物，用于同时、并行、单独或相继使用于治疗人或动物患者。本发明还提供一种包装物，其包含如本文定义的为磷脂酰肌醇3-激酶δ的抑制剂的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物，以及如本文定义的皮质类固醇和任选地至少一种如本文定义的其他活性化合物，用于同时、并行、单独或相继使用于治疗患有或易患如本文定义的皮肤疾病的人或动物患者。本发明还提供(a)如本文定义的为磷脂酰肌醇3-激酶δ的抑制剂的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物用于制备药物的用途，所述药物用于与(b)如本文定义的皮质类固醇组合通过同时、并行、单独或相继使用用于治疗人或动物体。本发明还提供(a)如本文定义的为磷脂酰肌醇3-激酶δ的抑制剂的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物用于制备药物的用途，所述药物用于与(b)如本文定义的皮质类固醇组合通过同时、并行、单独或相继使用用于治疗如本文定义的皮肤疾病、优选如本文定义的通过自身抗体介导的免疫大疱性皮肤疾病。本发明还提供(b)如本文定义的皮质类固醇用于制备药物的用途，所述药物用于与(a)如本文定义的为磷脂酰肌醇3-激酶δ的抑制剂的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物组合通过同时、并行、单独或相继使用用于治疗人或动物体。本发明还提供(b)如本文定义的皮质类固醇用于制备药物的用途，所述药物用于与(a)如本文定义的为磷脂酰肌醇3-激酶δ的抑制剂的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物组合通过同时、并行、单独或相继使用用于治疗如本文定义的皮肤疾病、优选如本文定义的通过自身抗体介导的免疫大疱性皮肤疾病。本发明还提供一种治疗有此需要的患者的方法，该方法包括给予如本文定义的结合物或组合物。本发明还提供一种治疗患有或易患如本文定义的皮肤疾病、优选如本文定义的通过自身抗体介导的免疫大疱性皮肤疾病的患者的方法，该方法包括给予如本文定义的结合物或组合物。附图说明图1显示本发明的代表性化合物LAS191954和泼尼松龙对于抗Dsg3的抗体产生的动力学的效应。图2显示本发明的代表性化合物LAS292954和泼尼松龙对于抗dsDNA的抗体产生的动力学的效应。图3显示在自发性自身免疫疾病模型中抗-Dsg3抗体水平(左)和抗-dsDNA抗体水平(右)的相对变化。图4显示在确立的实验EBA中本发明的代表性化合物LAS191954对临床疾病的效应，如通过与在纳入治疗方面的评分有关的由皮肤病变影响的体表面积的百分数确定。图5显示在确立的实验EBA中本发明的代表性化合物LAS191954对临床疾病的效应，如通过表示为由在图4中的曲线得到的AUC的总疾病活性确定。图6显示在确立的实验EBA中本发明的代表性化合物LAS191954对临床疾病的效应，如通过代表性临床表现确定。图7显示在确立的实验EBA中本发明的代表性化合物LAS191954对体重增加的效应。图8显示在自身免疫疾病的鼠科模型中不同剂量的LAS191954和泼尼松龙对于抗Dsg3的自身抗体产生的动力学的效应。统计显著性用2因素ANOVA使用Tukey检验后分析进行计算(＊p＜0.05；＊＊p＜0.01；＊＊＊p＜0.001)。具体实施方式术语“治疗有效量”是指当对需要治疗的患者给药时，足以实现治疗的量。本文使用的术语“治疗”是指治疗人或动物患者的疾病或医学病症，其包括：(a)预防疾病或医学病症出现，即患者的预防性治疗；(b)改善疾病或医学病症，即引起患者的疾病或医学病症消退(regression)；(c)抑制疾病或医学病症，即减缓患者的疾病或医学病症的发展；和/或(d)减轻患者的疾病或医学病症的症状。术语“药学上可接受的盐”是指用于对患者(例如，人或动物如哺乳动物)给予的可接受的由碱或酸所制备的盐。此种盐可衍生自药学上可接受的无机碱或有机碱或衍生自药学上可接受的无机酸或有机酸。药学上可接受的酸包括无机酸，例如盐酸、硫酸、磷酸、焦磷酸、氢溴酸、氢碘酸和硝酸；和有机酸，例如柠檬酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、粘液酸、抗坏血酸、草酸、泛酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、萘-2-磺酸、对甲苯磺酸、羟萘酸(1-羟基-2-萘甲酸)、萘二磺酸(1，5-萘二磺酸)等。特别优选为衍生自甲磺酸、萘-2-磺酸和对甲苯磺酸的盐。衍生自药学上可接受的无机碱的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、亚锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。衍生自药学上可接受的有机碱的盐包括以下碱的盐：伯胺、仲胺和叔胺，包括烷基胺、芳基烷基胺、杂环胺、环胺、天然存在的胺等，诸如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、葡萄糖胺、组氨酸、海卓胺(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。术语“溶剂合物”是指由一个或多个溶质分子，即磷脂酰肌醇3-激酶δ抑制剂或其药学上可接受的盐，与一个或多个溶剂分子形成的复合物或聚集物。该溶剂合物通常为具有基本固定的溶质溶剂摩尔比的结晶固体。代表性溶剂包括例如水、丙酮、二氯甲烷、2-丙醇、乙醇、甲醇、二甲亚砜(DMSO)、乙酸乙酯、乙酸、乙醇胺或其混合物。当溶剂为水时，所形成的溶剂合物为水合物。特别预期一个溶剂分子可与一个分子的磷脂酰肌醇3-激酶δ抑制剂或其药学上可接受的盐进行缔合，例如水合物。此外，特别预期多于一个的溶剂分子可与一个分子的磷脂酰肌醇3-激酶δ抑制剂或其药学上可接受的盐进行缔合，诸如二水合物。另外，特别预期少于一个的溶剂分子可与磷脂酰肌醇3-激酶δ抑制剂或其药学上可接受的盐进行缔合，诸如半水合物。此外，包括如下溶剂合物：保留非溶剂合物形式的化合物的生物有效性的磷脂酰肌醇3-激酶δ抑制剂或其药学上可接受的盐的溶剂合物。术语“药学(或生理学)上可接受的载体(或稀释剂)”是指不会对生物体造成显著刺激且不会消除所给予的化合物的生物学活性和性质的载体或稀释剂。本文使用的术语“磷脂酰肌醇3-激酶δ的抑制剂”是指在适当选择的测定方法——例如基于在THP-1细胞中的M-CSF-诱导的AKT磷酸化(PI3Kδ的下游效应因子)的测定——中证明抵抗磷脂酰肌醇3-激酶δ表达的活性的化合物。通常，“磷脂酰肌醇3-激酶δ的抑制剂”是指具有例如在如上提到的测定方法中对于PI3Kδ的抑制的IC50值小于10μm、优选小于1μm、甚至更优选小于0.2μm、最优选小于0.05μm的化合物。通常，术语“磷脂酰肌醇3-激酶δ的抑制剂”是指，与PI3K家族的其他同功酶(α、β和γ)相比，更有效地抑制PI3Kδ同功酶(isozyme)的活性的化合物。例如，PI3-激酶δ选择性抑制剂可指相对于δ型PI3-激酶表现出50％抑制浓度(IC50)的化合物，该50％抑制浓度(IC50)比其余的其他类型PI3-激酶(即，α、β和γ)的抑制剂IC50低至少10倍、优选至少20倍、更优选至少50倍、最优选至少100倍或更低。通常，该选择性使用如上定义的测定方法确定。通常，磷脂酰肌醇3-激酶δ的抑制剂为如在WO-A-2012/146666中定义的化合物，其全文以引用的方式纳入本文中。因此，通常，磷脂酰肌醇3-激酶δ的抑制剂具有式(I)：其中X、Ra、Rb、n、R1、R2、R3、R4和R5如在WO-A-2012/146666中定义。优选地，在式(I)化合物中：-X表示氮原子或-CR6基团；-Ra和Rb各自独立地表示氢原子或甲基；-R1表示氢原子、卤素原子、C1-C3卤代烷基、甲基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基、吡唑基、异噁唑基、哌啶基或四氢吡喃基；其中所述环烷基、苯基、吡啶基、吡唑基、异噁唑基、哌啶基或四氢吡喃基是未被取代的或被一个或多个选自卤素原子、羟基、C1-C3卤代烷基、直链或支链的C1-C3烷基、-(CH2)-(苯基)-O-(C1-C3烷基)、-NR7R8基团或-OR8基团的取代基取代；其中R7和R8各自独立地表示氢原子或直链或支链的C1-C3烷基；-R2和R3各自独立地表示氢原子、卤素原子、氰基、C1-C3卤代烷基或直链或支链的C1-C3烷基；-R4表示氢原子、C1-C3卤代烷基、C1-C3羟基烷基或直链或支链的C1-C3烷基；-R6表示氢原子、卤素原子、C1-C3卤代烷基、直链或支链的C1-C3羟基烷基、直链或支链的C1-C3烷基或环丙基；-R6表示氢原子、卤素原子、羟基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、直链或支链的C1-C4羟基烷基、C3-C7环烷基、直链或支链的C1-C3烷基；-(CH2)0-3NR'R”基团、-(CH2)1-3O(C1-C3烷基)、-(CH2)0-3OC(O)-(C1-C3烷基)、-(CH2)0-3C(O)O-(C1-C3烷基)、-C(O)-NR'R”基团、-(CH2)0-3C(O)OH基团、-(CH2)0-3-(咪唑基)、-(CH2)0-3-(噁唑基)、-(CH2)0-3-(噁二唑基)、-(CH2)0-3-(吡唑基)或-(CH2)0-3-(吗啉基)；其中R’和R”各自独立地表示氢原子、羟基或直链或支链的C1-C3烷基；且其中所述咪唑基、噁唑基、噁二唑基、吡唑基和吗啉基是未被取代的或被一个或多个选自卤素原子、直链或支链的C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基的取代基取代；-R5表示选自以下的基团：i)式(IIa)的基团，该基团为未被取代的或被-NR'R”基团取代的嘌呤基；ii)式(IIb)的基团，该基团选自-NR'-吡啶基、-S-吡啶基、-NR'-嘧啶基、-S-嘧啶基或-NR'-三嗪基；其中所述吡啶基、嘧啶基和三嗪基是未被取代的或被一个、两个或三个选自卤素原子、C1-C3卤代烷基、-(CH2)0-3CN基团、-C(O)-(CH2)0-3-NR'R”、-(CH2)0-3NR'R”基团的取代基取代；和iii)式(IIc)的基团，该基团选自-NR'-嘌呤基、-S-嘌呤基、-NR'-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶基、-NR'-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶基或-NR'-吡唑并[1，5-a]嘧啶基；其中所述嘌呤基、7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶基、1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶基吡唑并[1，5-a]嘧啶基和基团是未被取代的或被卤素原子或-(CH2)0-3NR'R”基团取代；或-R4和R5与其所连接的碳原子一起形成吡咯烷基-嘌呤基或吡咯烷基-嘧啶基；其中所述吡咯烷基是未被取代的或被一个或多个选自卤素原子或羟基的取代基取代；且其中所述嘌呤基是未被取代的或被-(CH2)0-3NR'R”基团取代；且其中所述嘧啶基是未被取代的或被一个、两个或三个选自-(CH2)0-3CN基团或-(CH2)0-3NR'R”基团的取代基取代；且-R’和R”各自独立地表示氢原子、C1-C3烷氧基或直链或支链的C1-C3烷基。可替代地，在式(I)化合物中：-X表示氮原子或-CR6基团；-Ra和Rb各自独立地表示氢原子或甲基；-R1表示甲基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基、哌啶基或四氢吡喃基；其中所述环烷基、苯基、吡啶基、哌啶基或四氢吡喃基是未被取代的或被一个或多个选自卤素原子、直链或支链的C1-C3烷基、-NR7R8基团或-OR8基团的取代基取代；其中R7和R8各自独立地表示氢原子或直链或支链的C1-C3烷基；-R2和R3各自独立地表示氢原子或直链或支链的C1-C3烷基；-R4表示氢原子、C1-C3卤代烷基或直链或支链的C1-C3烷基；-R6表示氢原子、卤素原子、C1-C3卤代烷基、直链或支链的C1-C3烷基或环丙基；-R5表示选自以下的基团：i)式(IIa)的基团，该基团为未被取代的或被-NR'R”基团取代的嘌呤基；ii)式(IIb)的基团，该基团选自-NH-吡啶基、-S-吡啶基、-NH-嘧啶基或-S-嘧啶基；其中所述吡啶基或嘧啶基是未被取代的或被一个、两个或三个选自-(CH2)0-3CN基团、-C(O)-(CH2)0-3-NR'R”或-(CH2)0-3NR'R”基团的取代基取代；和iii)式(IIc)的基团，该基团选自-NH-嘌呤基或-S-嘌呤基；其中所述嘌呤基是未被取代的或被-(CH2)0-3NR’R”基团取代；或-R4和R5与其所连接的碳原子一起形成吡咯烷基-嘌呤基，其中所述嘌呤基是未被取代的或被-(CH2)0-3NR’R”基团取代；和-R’和R”各自独立地表示氢原子、C1-C3烷氧基或直链或支链的C1-C3烷基。更优选地，式(I)化合物为以下化合物之一：2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-邻甲苯基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；2-((6-氨基嘧啶-4-基氨基)甲基)-5-氯-3-邻甲苯基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-环丙基-3-邻甲苯基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-邻甲苯基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；2-((6-氨基嘧啶-4-基氨基)甲基)-3-邻甲苯基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；4-((4-氧代-3-邻甲苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)甲基氨基)吡啶甲酰胺；2-((2-氨基吡啶-4-基氨基)甲基)-3-邻甲苯基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；2-((9H-嘌呤-6-基氨基)甲基)-3-邻甲苯基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-环己基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-甲基-3-邻甲苯基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；2-((9H-嘌呤-6-基硫代)甲基)-5-甲基-3-邻甲苯基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-6-甲基-3-邻甲苯基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；2-((9H-嘌呤-6-基硫代)甲基)-6-甲基-3-邻甲苯基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；2-(1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-3-苯基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-3-苯基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-(6-氨基嘧啶-4-基氨基)丙基)-3-苯基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-3-苯基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-4-氨基-6-(1-(4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)丙基氨基)嘧啶-5-甲腈；(R)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-3-苯基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-(6-氨基嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-4-氨基-6-(1-(4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；2-(1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-邻甲苯基-5-(三氟甲基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-苯基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-(3-甲氧基苯基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-(2，4-二氟苯基)吡咯并-[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-苄基-5-氯吡咯并[1，2-f][1，2，4]-三嗪-4(3H)-酮；2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-苯基咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-邻甲苯基咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-(吡啶-4-基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯并-[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-(1-甲基哌啶-4-基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-(3-氟苯基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-4-氨基-6-(1-(3-(3-氟苯基)-4-氧代-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-(3，5-二氟苯基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-4-氨基-6-(1-(3-(3，5-二氟苯基)-4-氧代-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-甲基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-3-((1r，4r)-4-氨基环己基)-5-氯吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；(R)-2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-(1-苯基乙基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-(1-苯基乙基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-4-氨基-6-(1-(4-氧代-3-(吡啶-2-基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基)吡咯烷-2-基)-3-苯基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-4-氨基-6-(1-(4-氧代-3-苯基-5-(三氟甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-苯基-5-(三氟甲基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-4-氨基-6-(1-(5-(二氟甲基)-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-5-(二氟甲基)-3-苯基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-苯基咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-4-氨基-6-(1-(4-氧代-3-苯基-3，4-二氢咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-3，3，3-三氟丙基)-3-苯基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；4-氨基-6-(3，3，3-三氟-1-(4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)丙基氨基)嘧啶-5-甲腈；(S)-4-氨基-6-(2-(4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲腈；(S)-3-苯基-2-(1-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)乙基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-(二氟甲基)-3-苯基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基)吡咯烷-2-基)-3-苯基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-(4，6-二氨基-1，3，5-三嗪-2-基氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-((6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基)-5-氯-3-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-(3，5-二氟苯基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈；(R)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-2-羟基乙基)-3-苯基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；(R)-4-氨基-6-(2-羟基-1-(4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-苯基咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-4-氨基-6-(甲基(1-(4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(甲基(9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-4-氨基-6-(1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-7-甲基-3-苯基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-4-氨基-6-(1-(7-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(4，4-二氟-1-(9H-嘌呤-6-基)吡咯烷-2-基)-3-苯基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-4-氨基-6-(4，4-二氟-2-(4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-6-氟-3-苯基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-4-氨基-6-(1-(6-氟-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；2-((S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-((S)-1-苯基乙基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；4-氨基-6-((S)-1-(4-氧代-3-((S)-1-苯基乙基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；(S)-4-氨基-6-(1-(3-(2，6-二甲基苯基)-4-氧代-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-((9H-嘌呤-6-基氨基)甲基)-3-(1-苯基乙基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-4-氨基-6-((4-氧代-3-(1-苯基乙基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)甲基氨基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(5-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-(2，6-二甲基苯基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-4-氨基-6-(1-(5-氟-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-5-氟-3-苯基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-(3，5-二氟苯基)-4-氧代-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈；(S)-4-氨基-6-(1-(3-(3，5-二氟苯基)-4-氧代-3，4-二氢咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-(3，5-二氟苯基)-4-氧代-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈；4-氨基-6-((1S)-1-(5-(1，2-二羟乙基)-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；(S)-4-氨基-6-(1-(3-(3，5-二氟苯基)-4-氧代-5-(三氟甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-(3，5-二氟苯基)-5-(三氟甲基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-4-氨基-6-(1-(5-(羟基甲基)-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(6-氨基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-(吡啶-2-基甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-5-(二氟甲基)-3-(3，5-二氟苯基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-(3，5-二氟苯基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-4-氨基-6-(1-(5-(二氟甲基)-3-(3，5-二氟苯基)-4-氧代-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-5-(二氟甲基)-3-(3，5-二氟苯基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-(3，5-二氟苯基)-4-氧代-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈；2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-2，2，2-三氟乙基)-3-苯基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-4-氨基-6-(1-(3-苄基-4-氧代-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(6-氨基-5-氟嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-(6-氨基-5-氟嘧啶-4-基氨基)乙基)-5-(二氟甲基)-3-(3，5-二氟苯基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)丙基)-3-(3，5-二氟苯基)-4-氧代-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈；(S)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-(3，5-二氯苯基)-4-氧代-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈；(S)-2-(1-(6-氨基-5-氟嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-(3，5-二氟苯基)-4-氧代-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈；(S)-2-(1-(6-氨基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈；(R)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)-2-羟基乙基)-3-(3，5-二氟苯基)-4-氧代-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈；(S)-2-(1-(6-氨基-5-氨甲酰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-(3，5-二氟苯基)-4-氧代-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲酰胺；(S)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-(3，5-二氟苯基)-4-氧代-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲酰胺；(S)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-(2-氯苄基)-4-氧代-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈；2-((S)-1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-((S)-四氢-2H-吡喃-3-基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈；(R)-4-氨基-6-(1-(3-(3，5-二氟苯基)-4-氧代-5-(三氟甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-2-羟基乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(2-氨基-5-氟嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-(3，5-二氟苯基)-4-氧代-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈；(S)-2-(1-(2-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-(3，5-二氟苯基)-4-氧代-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈；((S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-(3，5-二氟苯基)-5-(2H-四唑-5-基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-4-氨基-6-(1-(3-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-4-氧代-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；(S)-4-氨基-6-(1-(4-氧代-3-苯基-7-(三氟甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-7-甲腈；(S)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈；(S)-4-氨基-6-(1-(4-氧代-3-苯基-5-(噻唑-2-基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(2，6-二氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-(3，5-二氟苯基)-4-氧代-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈；(S)-4-氨基-6-(1-(5-(吗啉代甲基)-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；2-((S)-1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-((R)-1-苯基乙基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈；(S)-4-氨基-6-(1-(4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-(3，5-二氟苯基)-5-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；4-氨基-6-((S)-1-(4-氧代-3-((S)-四氢-2H-吡喃-3-基)-5-(三氟甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；(S)-4-氨基-6-(1-(3-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲酸；2-((S)-1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-((R)-四氢-2H-吡喃-3-基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈；(S)-4-氨基-6-(1-(3-(5-氟吡啶-3-基)-4-氧代-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；(S)-4-氨基-6-(1-(4-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；(S)-4-氨基-6-(1-(4-氧代-3-(嘧啶-5-基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；4-氨基-6-((S)-1-(4-氧代-3-((R)-四氢-2H-吡喃-3-基)-5-(三氟甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2，4-二氨基-6-(1-(4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；(S)-4-(1-(3-((1H-吡唑-3-基)甲基)-4-氧代-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基氨基)-6-氨基嘧啶-5-甲腈；(S)-4-氨基-6-(1-(4-氧代-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；(S)-4-氨基-6-(1-(4-氧代-3-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；(S)-4-氨基-6-(1-(3-环丁基-4-氧代-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-氨基-4-(1-(4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；4-氨基-6-(1-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；(S)-4-氨基-6-(1-(3-环丙基-4-氧代-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；(S)-4-氨基-6-(1-(5-溴-4-氧代-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；4-氨基-6-((S)-1-(4-氧代-3-((R)-四氢-2H-吡喃-3-基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；(S)-4-氨基-6-(1-(5-溴-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；2-((3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基)甲基)-5-甲基-3-邻甲苯基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-氧代-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈；4-氨基-6-((S)-1-(4-氧代-3-((S)-四氢-2H-吡喃-3-基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；(S)-4-氨基-6-(1-(4-氧代-3-苯基-5-(1H-吡唑-4-基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；(S)-4-氨基-6-(1-(3-(异噁唑-3-基)-4-氧代-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-N，N-二甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲酰胺；(S)-4-氨基-6-(1-(3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-N-丙基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲酰胺；2-((S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-(四氢-2H-吡喃-3-基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；2-((S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-((S)-四氢-2H-吡喃-3-基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-4-氨基-6-(3-羟基-1-(4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)丙基氨基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-3-羟基丙基)-3-苯基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；(R)-4-氨基-6-(1-(3-(3，5-二氟苯基)-4-氧代-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-2-羟基乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；4-氨基-6-((4-氧代-3-邻甲苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)甲基氨基)嘧啶-5-甲腈；(S)-4-氨基-6-(1-(5-(2-羟基乙基)-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；S)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)-3-羟基丙基)-3-(3，5-二氟苯基)-4-氧代-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-(5-氟吡啶-3-基)-4-氧代-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈；(S)-4-氨基-6-(1-(5-(2-甲基噁唑-5-基)-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；(S)-4-氨基-6-(1-(5-(2-甲氧基乙基)-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲酸丙酯；(S)-4-氨基-6-(3-羟基-1-(4-氧代-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)丙基氨基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-3-羟基丙基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-4-氨基-6-(1-(3-(3，5-二氟苯基)-4-氧代-5-(三氟甲基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-3-羟基丙基氨基)嘧啶-5-甲腈；(S)-4-氨基-6-(1-(4-氧代-3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；(S)-4-氨基-6-(1-(5-溴-4-氧代-3-(3-(三氟甲基)苯基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-基)乙酸乙酯；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；2-((2S，4R)-1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基)-4-羟基吡咯烷-2-基)-3-(3，5-二氟苯基)-4-氧代-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈；4-氨基-6-((2S，4R)-2-(5-(氨基甲基)-3-(3，5-二氟苯基)-4-氧代-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-羟基吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲腈；(S)-4-氨基-6-(1-(5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；(S)-4-氨基-6-(1-(5-溴-3-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-(3-(三氟甲基)苯基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈；(S)-4-氨基-6-(1-(5-溴-3-(3-羟基苯基)-4-氧代-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；(S)-4-氨基-6-(1-(3-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；(S)-4-氨基-6-(1-(3-(3-羟基苯基)-4-氧代-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈；4-氨基-6-(1-(4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)环丙基氨基)嘧啶-5-甲腈；2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)环丙基)-3-苯基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-4-氨基-6-(1-(4-氧代-3-(3-(三氟甲基)苯基)-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈；(S)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-(3-羟基苯基)-4-氧代-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-(吡啶-2-基)吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-3-苯基咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮；和(S)-4-氨基-6-(1-(4-氧代-3-苯基-3，4-二氢咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)丙基氨基)嘧啶-5-甲腈。另外优选的磷脂酰肌醇3-激酶δ的抑制剂可选自去甲替林(nortriptyline)、艾代拉里斯(idelalisib)、度维里昔布(duvelisib)、恩扎妥林(enzastaurin)、瑞格提布(rigosertib)、布帕里昔布(buparlisib)、塔色里昔布(taselisib)、达托里昔布(dactolisib)、库潘里昔布(copanlisib)、皮特里昔布(pictrelisib)、艾皮托里昔布(apitolisib)、松里昔布(sonolisib)、沃塔里昔布(voxtalisib)、ZSTK-474、GSK-2269557、UCB-5857、RV-1729、RP-6530、奥米帕昔布(omipalisib)、SB-2343、WX-037、CAL-120、PWT-33597、CUDC-907、AMG-319、普喹替尼(puquitinib)、皮拉里昔布(pilaralisib)、RP-5264、GDC-0084(或GDC-7666)、LY-3023414、PQR-309、DS-7423、XL-499、KAR-4141、RP-5090、PWT-143、IPI-443、RP-6503、ONO-146040、SPR-965、LOR-220、SF-2626、X-339、X-480、PQR-401、INCB-050465、LS-008、CLR-457、PCN-5603、7-羟基星形孢菌素(hydroxystaurosporine)、PF-04691502、TG-100115、BGT-226、SF-1126、PKI-179及潘里昔布(panulisib)，例如艾代拉里斯、度维里昔布、恩扎妥林、瑞格提布、布帕里昔布、塔色里昔布、达托里昔布、库潘里昔布、皮特里昔布、艾皮托里昔布、松里昔布、沃塔里昔布、ZSTK-474、GSK-2269557、UCB-5857、RV-1729、RP-6530、奥米帕昔布、SB-2343、WX-037、CAL-120、PWT-33597、CUDC-907、AMG-319、普喹替尼、皮拉里昔布、RP-5264、GDC-0084(或GDC-7666)、LY-3023414、PQR-309、DS-7423、XL-499、KAR-4141、RP-5090、PWT-143、IPI-443、RP-6503、ONO-146040、SPR-965、LOR-220、SF-2626、X-339、X-480、PQR-401、INCB-050465、LS-008、CLR-457、PCN-5603、7-羟基星形孢菌素、PF-04691502、TG-100115、BGT-226、SF-1126、PKI-179和潘里昔布。通常，根据本发明使用的磷脂酰肌醇3-激酶δ的抑制剂选自：去甲替林、艾代拉里斯、度维里昔布、恩扎妥林、瑞格提布、布帕里昔布、塔色里昔布、达托里昔布、库潘里昔布、皮特里昔布、艾皮托里昔布、松里昔布、沃塔里昔布、ZSTK-474、GSK-2269557、UCB-5857、RV-1729、RP-6530、奥米帕昔布、SB-2343、WX-037、CAL-120、PWT-33597、CUDC-907、AMG-319、普喹替尼、皮拉里昔布、RP-5264、GDC-0084(或GDC-7666)、LY-3023414、PQR-309、DS-7423、LAS191954、XL-499、KAR-4141、RP-5090、PWT-143、IPI-443、RP-6503、ONO-146040、SPR-965、LOR-220、SF-2626、X-339、X-480、PQR-401、INCB-050465、LS-008、CLR-457、PCN-5603、7-羟基星形孢菌素、PF-04691502、TG-100115、BGT-226、SF-1126、PKI-179和潘里昔布，例如艾代拉里斯、度维里昔布、恩扎妥林、瑞格提布、布帕里昔布、塔色里昔布、达托里昔布、库潘里昔布、皮特里昔布、艾皮托里昔布、松里昔布、沃塔里昔布、ZSTK-474、GSK-2269557、UCB-5857、RV-1729、RP-6530、奥米帕昔布、SB-2343、WX-037、CAL-120、PWT-33597、CUDC-907、AMG-319、普喹替尼、皮拉里昔布、RP-5264、GDC-0084(或GDC-7666)、LY-3023414、PQR-309、DS-7423、LAS191954、XL-499、KAR-4141、RP-5090、PWT-143、IPI-443、RP-6503、ONO-146040、SPR-965、LOR-220、SF-2626、X-339、X-480、PQR-401、INCB-050465、LS-008、CLR-457、PCN-5603、7-羟基星形孢菌素、PF-04691502、TG-100115、BGT-226、SF-1126、PKI-179和潘里昔布。优选地，根据本发明使用的磷脂酰肌醇3-激酶δ的抑制剂选自：去甲替林、度维里昔布、恩扎妥林、瑞格提布、布帕里昔布、塔色里昔布、达托里昔布、库潘里昔布、皮特里昔布、艾皮托里昔布、松里昔布、沃塔里昔布、ZSTK-474、GSK-2269557、UCB-5857、RV-1729、RP-6530、奥米帕昔布、SB-2343、WX-037、CAL-120、PWT-33597、CUDC-907、AMG-319、普喹替尼、皮拉里昔布、RP-5264、GDC-0084(或GDC-7666)、LY-3023414、PQR-309、DS-7423、LAS191954、XL-499、KAR-4141、RP-5090、PWT-143、IPI-443、RP-6503、ONO-146040、SPR-965、LOR-220、SF-2626、X-339、X-480、PQR-401、INCB-050465、LS-008和CLR-457，例如艾代拉里斯、度维里昔布、恩扎妥林、瑞格提布、布帕里昔布、塔色里昔布、达托里昔布、库潘里昔布、皮特里昔布、艾皮托里昔布、松里昔布、沃塔里昔布、ZSTK-474、GSK-2269557、UCB-5857、RV-1729、RP-6530、奥米帕昔布、SB-2343、WX-037、CAL-120、PWT-33597、CUDC-907、AMG-319、普喹替尼、皮拉里昔布、RP-5264、GDC-0084(或GDC-7666)、LY-3023414、PQR-309、DS-7423、LAS191954、XL-499、KAR-4141、RP-5090、PWT-143、IPI-443、RP-6503、ONO-146040、SPR-965、LOR-220、SF-2626、X-339、X-480、PQR-401、INCB-050465、LS-008和CLR-457。更优选地，根据本发明使用的磷脂酰肌醇3-激酶δ的抑制剂选自：去甲替林、艾代拉里斯、度维里昔布、恩扎妥林、瑞格提布、GSK-2269557、UCB-5857、RV-1729、RP-6530、LAS191954、XL-499、KAR-4141、RP-5090、PWT-143、IPI-443和RP-6503，例如艾代拉里斯、度维里昔布、恩扎妥林、瑞格提布、GSK-2269557、UCB-5857、RV-1729、RP-6530、LAS191954、XL-499、KAR-4141、RP-5090、PWT-143、IPI-443和RP-6503。仍更优选地，根据本发明使用的磷脂酰肌醇3-激酶δ的抑制剂选自：艾代拉里斯、度维里昔布、UCB-5857、RP-6530、LAS191954、XL-499、KAR-4141、RP-5090、PWT-143、IPI-443和RP-6503。可替代地，根据本发明使用的磷脂酰肌醇3-激酶δ的抑制剂选自：LAS191954、阿哌里昔布(alpelisib)((S)-N1-(4-甲基-5-(2-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)吡啶-4-基)噻唑-2-基)吡咯烷-1，2-二甲酰胺)、度维里昔布((S)-3-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮)、瑞格提布钠((E)-2-((2-甲氧基-5-(((2，4，6-三甲氧基苯乙烯基)磺酰基)甲基)苯基)氨基)乙酸钠)和6-(2-((4-氨基-3-(3-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苄基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-基)-N，N-双(2-甲氧基乙基)己-5-炔酰胺。最优选地，根据本发明使用的磷脂酰肌醇3-激酶δ的抑制剂为LAS191954。LAS191954，其具有式(A)的结构且对应于(S)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈，以及其制备方法描述在国际专利申请WO2012/146666中。在一个优选实施方案中，该化合物为LAS191954与选自甲磺酸、萘-2-磺酸和对甲苯磺酸的磺酸衍生物形成的药学上可接受的结晶加成盐，或其药学上可接受的溶剂合物。在一个具体实施方案中，该化合物为LAS191954甲磺酸盐，或其药学上可接受的溶剂合物。通常，甲磺酸(CASRN75-75-2)为具有分子式CH4O3S(分子量为96.11g/mol)的无色液体。甲磺酸的盐被称为甲磺酸盐(methanesulfonate)、甲磺酸盐(mesilate)(国际非专有名称或INN)或甲磺酸盐(mesylate)(美国采用的名称或USAN)。在另一具体实施方案中，该化合物为(S)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈萘-2-磺酸盐，或其药学上可接受的溶剂合物。通常，萘-2-磺酸(CASRN120-18-3)在20℃下为固体，其分子式为C10H8O3S(分子量为208.24g/mol)。萘-2-磺酸的盐被称为奈2-磺酸盐、萘磺酸盐(napsilate)(INN)或萘磺酸盐(napsylate)(USAN)。在另一具体实施方案中，该化合物为(S)-2-(1-(6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基氨基)乙基)-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈对甲苯磺酸盐，或其药学上可接受的溶剂合物。通常，对甲苯磺酸(CASRN104-15-4)或对甲苯磺酸(tosylicacid)在20℃下为固体，其分子式为C7H8O3S(分子量为172.20g/mol)。对甲苯磺酸的盐被称为对甲苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐(tosilate)(INN)或对甲苯磺酸盐(tosylate)(USAN)。在又一具体实施方案中，该化合物为LAS191954对甲苯磺酸盐一水合物。在本发明中使用的化合物通常为市售的且可根据已知方法制备。在本发明的结合物中待使用的合适皮质类固醇的实例选自：泼尼松龙(prednisolone)、甲基泼尼松龙(methylprednisolone)、地塞米松(dexamethasone)、地塞米松塞帕塞勒特(dexamethasonecipecilate)、萘非可特(naflocort)、地夫可特(deflazacort)、醋酸卤泼尼松(halopredoneacetate)、布地奈德(budesonide)、二丙酸倍氯米松(beclomethasonedipropionate)、氢化可的松(hydrocortisone)、曲安奈德(triamcinoloneacetonide)、醋酸氟轻松(fluocinoloneacetonide)、氟轻松(fluocinonide)、特戊酸氯可托龙(clocortolonepivalate)、醋丙甲泼尼松龙(methylprednisoloneaceponate)、棕榈酸地塞米松(dexamethasonepalmitoate)、替泼尼旦(tipredane)、醋丙氢可的松(hydrocortisoneaceponate)、泼尼卡酯(prednicarbate)、二丙酸阿氯米松(alclometasonedipropionate)、卤米松(halometasone)、磺庚甲泼尼松龙(methylprednisolonesuleptanate)、糠酸莫美他松(mometasonefuroate)、利美索龙(rimexolone)、法呢酸泼尼松龙(prednisolonefarnesylate)、环索奈德(ciclesonide)、丙酸布替可特(butixocortpropionate)、丙酸地泼罗酮(deprodonepropionate)、丙酸氟替卡松(fluticasonepropionate)、糠酸氟替卡松(fluticasonefuroate)、丙酸氯倍他索(halobetasolpropionate)、依碳酸氯替泼诺(loteprednoletabonate)、丁酸丙酸倍他米松(betamethasonebutyratepropionate)、氟尼缩松(flunisolide)、泼尼松(prednisone)、地塞米松磷酸钠(dexamethasonesodiumphosphate)、曲安西龙(triamcinolone)、倍他米松17-戊酸盐(betamethasone17-valerate)、倍他米松(betamethasone)、二丙酸倍他米松(betamethasonedipropionate)、醋酸氢化可的松(hydrocortisoneacetate)、氢化可的松琥珀酸钠(hydrocortisonesodiumsuccinate)、泼尼松龙磷酸钠(prednisolonesodiumphosphate)和丙丁氢化可的松(hydrocortisoneprobutate)。更优选为选自泼尼松龙、倍他米松、地塞米松和甲基泼尼松龙的皮质类固醇。特别优选为甲基泼尼松龙和泼尼松龙，最优选为泼尼松龙。在本发明的范围内对皮质类固醇的任何引用包括对其盐或衍生物的引用，该盐或衍生物可由皮质类固醇形成。可能的盐或衍生物的实例包括：钠盐、磺基苯甲酸盐、磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、丙酸盐、磷酸二氢盐、棕榈酸盐、特戊酸盐、法呢酸盐(farnesylate)、乙丙酸盐(aceponate)、磺庚酸盐(suleptanate)、泼尼卡酯(prednicarbate)、糠酸盐或丙酮化合物。在一些情况下，皮质类固醇还可以其水合物形式存在。本发明的结合物可含有一种或多种其他治疗剂。所述其他治疗剂通常可用于治疗或预防如本文定义的皮肤疾病、优选如本文定义的通过自身抗体介导的免疫大疱性皮肤疾病。所述其他治疗剂可选自：a)免疫抑制剂，诸如移护宁(Imuran)(硫唑嘌呤(azathioprine))、环磷酰胺(cyclophosphamide)、西罗莫司(sirolimus)或巯基嘌呤(Purinethol)(6-巯基嘌呤或6-MP)；b)抗-CD20(淋巴细胞蛋白质)单克隆抗体，诸如利妥昔单抗(Rituximab)、奥瑞珠单抗(Ocrelizumab)、奥伐莫单抗(Ofatumumab)或TRU-015；c)抗-CD52(淋巴细胞蛋白质)单克隆抗体，诸如阿仑单抗；d)抗-CD25(淋巴细胞蛋白质)，诸如达克珠单抗；e)抗-CD88(淋巴细胞蛋白质)，诸如依库珠单抗(eculizumab)或培克珠单抗(pexilizumab)；f)抗-白细胞介素6受体(IL-6R)，诸如托珠单抗(tocilizumab)；g)抗-白细胞介素12受体(IL-12R)/白细胞介素23受体(IL-23R)，诸如优特克单抗(ustekinumab)；h)抗-BAFF/BlyS，诸如贝利单抗(belimumab)、塔巴单抗(tabalumab)或布里西莫(blisibimod)i)抗-TACI，诸如阿塞西普(atacicept)j)抗-BAFF受体，诸如VAY736k)抗-CD19，诸如MEDI-551l)抗-ICOSL，诸如AMG-557m)抗-FasL单克隆抗体n)Btk抑制剂，如依鲁替尼(ibrutinib)o)钙调神经磷酸酶抑制剂(Calcineurininhibitor)，诸如环孢菌素A(cyclosporineA)、吡美莫司(pimecrolimus)或他克莫司(tacrolimus)；p)二氢叶酸还原酶抑制剂，诸如甲氨喋呤(Methotrexate)或CH-1504；q)二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)抑制剂，诸如来氟米特(leflunomide)或特立氟胺(teriflunomide)；r)免疫调节剂，诸如醋酸格拉替美(Glatirameracetate，Copaxone)、拉喹莫德(Laquinimod)或咪喹莫特(Imiquimod)；s)DNA合成和修复的抑制剂，诸如米托蒽醌(Mitoxantrone)或克拉屈滨(Cladribine)；t)抗-α4整合素(integrin)抗体，诸如那他珠单抗(Natalizumab)(Tysabri)；u)α4整合素拮抗剂，诸如R-1295、TBC-4746、CDP-323、ELND-002、非拉司特(Firategrast)或TMC-2003；v)富马酸酯，诸如富马酸二甲酯；w)抗-肿瘤坏死因子-α(抗-TNF-α)单克隆抗体，诸如英利昔单抗(Infliximab)、阿达木单抗(Adalimumab)或赛妥珠单抗(Certolizumabpegol)；x)可溶性肿瘤坏死因子-α(TNF-α)拮抗剂，诸如依那西普(Etanercept)；y)单磷酸肌苷脱氢酶(IMPDH)抑制剂，诸如麦考酚酸莫酯(mycophenolatemophetyl)、利巴韦林(ribavirin)、咪唑立宾(mizoribine)或麦考酚酸(mycophenolicacid)；z)大麻素受体激动剂，诸如沙替菲克(Sativex)；aa)趋化因子CCR1拮抗剂，诸如MLN-3897或PS-031291；bb)趋化因子CCR2拮抗剂，诸如INCB-8696；cc)核因子-κB(NF-κB或NFKB)活化抑制剂，诸如柳氮磺吡啶(Sulfasalazine)、埃拉莫德(Iguratimod)或MLN-0415；dd)腺苷A2A激动剂，诸如ATL-313、ATL-146、CGS-21680、瑞加德松(Regadenoson)或UK-432,097；ee)鞘氨醇-1(S1P)磷酸受体激动剂，诸如芬戈莫德(fingolimod)、BAF-312或ACT128800；ff)鞘氨醇-1(S1P)解离酶(liase)抑制剂，诸如LX2931；gg)脾酪氨酸激酶(Syk)抑制剂，诸如R-112；hh)蛋白激酶抑制剂(PKC)抑制剂，诸如NVP-AEB071；ii)组胺1(H1)受体拮抗剂，诸如氮卓斯汀(azelastine)或依巴斯汀(ebastine)；jj)肥大细胞稳定剂，诸如奈多罗米(nedocromil)或色甘酸盐(chromoglycate)；kk)在TH2细胞上表达的趋化受体同源分子(CRTH2)抑制剂，诸如OC-459、AZD-1981、ACT-129968、QAV-680；ll)维生素D衍生物，如卡泊三醇(calcipotriol)(Daivonex)；mm)消炎剂，诸如非类固醇消炎药(NSAID)或选择性环氧合酶-2(COX-2)抑制剂，诸如醋氯芬酸(aceclofenac)、双氯芬酸(diclofenac)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、帕瑞昔布(apricoxib)、塞来考昔(celecoxib)、西米考昔(cimicoxib)、德拉昔布(deracoxib)、依托昔布(etoricoxib)、鲁米昔布(lumiracoxib)、帕瑞昔布钠(parecoxibsodium)、罗非昔布(rofecoxib)、塞来昔布-1(selenocoxib-1)或伐地考昔(valdecoxib)；nn)抗病毒剂，诸如阿昔洛韦(aciclovir)或替诺福韦(tenofovir)；oo)磷酸二酯酶(PDE)III抑制剂；pp)磷酸二酯酶(PDE)IV抑制剂，诸如罗氟司特(roflumilast)或GRC-4039；qq)双重磷酸二酯酶(PDE)III/IV抑制剂；rr)p38促分裂素原活化蛋白激酶(p38MAPK)抑制剂，诸如ARRY-797；ss)促分裂素活化胞外信号调节的激酶激酶(MEK)抑制剂，诸如ARRY-142886或ARRY-438162；tt)Janus激酶(JAK)抑制剂，诸如托法替布(tofacitinib)(先前称为塔搜昔布(tasocitinib)或CP-690,550)或INCB-18424；uu)干扰素，包含干扰素β1a，诸如来自BiogenIdec的Avonex、来自CinnaGen的CinnoVex和来自EMDSerono的Rebif；和干扰素β1b，诸如来自Schering的Betaferon和来自Berlex的Betaseron；vv)干扰素α，诸如SumiferonMP；ww)表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂，诸如尔洛替尼(erlotinib)、曲妥珠单抗(Trastuzumab)、赫赛汀(Herceptin)、阿瓦斯丁(Avastin)、铂类(Platins)(顺铂(cisplatin)、卡铂(carboplatin))或替莫唑胺(Temazolamide)；xx)抗瘤剂，诸如多西他赛(Docetaxel)、雌莫司汀(Estramustine)、蒽环霉素(Anthracyclines)、(多柔比星(doxorubicin)(阿霉素(Adriamycin))、表柔比星(epirubicin)(Ellence)及脂质体多柔比星(Doxil))、紫杉烷(Taxanes)(多西他赛(docetaxel)(Taxotere))、太平洋紫杉醇(paclitaxel)(紫杉醇(Taxol)))和蛋白质结合的太平洋紫杉醇(Abraxane))、环磷酰胺(Cytoxan)、卡培他滨(Capecitabine)(Xeloda)、5-氟尿嘧啶(5-FU)、吉西他滨(Gemcitabine)(Gemzar)或长春瑞滨(Vinorelbine)(温诺平(Navelbine))；yy)四环素(Tetracycline)，诸如美他环素(methacycline)、多西环素(doxycycline)或米诺环素(minocycline)；zz)镇痛剂，诸如对乙酰氨基酚(paracetamol)；aaa)类鸦片(Opioids)，诸如吗啡(morphine)、曲马朵(tramadol)、羟考酮(oxycodone)或芬太尼(fentanyl)；bbb)κ类鸦片激动剂，诸如纳呋拉啡(nalfurafine)、纳布啡(nalbuphine)或酮唑新(ketazocine)；ccc)神经激素受体1拮抗剂，诸如阿瑞吡坦(aprepitant)或福沙吡坦(fosaprepitant)；或ddd)二氢蝶酸合酶(Dihydropteroatesynthase)抑制剂，诸如胺苯砜(dapsone)。所述其他治疗剂优选选自：a)二氢叶酸还原酶抑制剂，诸如甲氨喋呤或CH-1504；b)免疫抑制剂，诸如移护宁(Imuran)(硫唑嘌呤)、环磷酰胺、西罗莫司或巯基嘌呤(6-巯基嘌呤或6-MP)；c)抗-肿瘤坏死因子-α(抗-TNF-α)单克隆抗体，诸如英利昔单抗、阿达木单抗或赛妥珠单抗；d)可溶性肿瘤坏死因子-α(TNF-α)拮抗剂，诸如依那西普；e)抗-CD20(淋巴细胞蛋白质)单克隆抗体，诸如利妥昔单抗、奥瑞珠单抗、奥伐莫单抗或TRU-015f)抗-BAFF/BlyS，诸如贝利单抗、塔巴单抗或布里西莫(blisibimod)g)抗-TACI，诸如阿塞西普(atacicept)h)抗-BAFF受体，诸如VAY736i)抗-CD19，诸如MEDI-551j)抗-ICOSL，诸如AMG-557k)抗-FasL单克隆抗体l)Btk抑制剂，如依鲁替尼m)钙调神经磷酸酶抑制剂，诸如环孢菌素A(cyclosporineA)、吡美莫司或他克莫司；n)单磷酸肌苷脱氢酶(IMPDH)抑制剂，诸如麦考酚酸莫酯、利巴韦林、咪唑立宾或麦考酚酸；o)四环素，诸如美他环素、多西环素或米诺环素；和p)二氢蝶酸合酶抑制剂，诸如胺苯砜。所述治疗剂更优选选自：硫唑嘌呤、咪唑立宾、酚酸吗啉乙酯、麦考酚酸、胺苯砜、阿维A(acitretin)、环磷酰胺、免疫球蛋白(Ig)、沙立度胺、四环素及利妥昔单抗。在某些情况下，最优选的其他治疗剂为硫唑嘌呤。根据本发明可治疗的皮肤疾病包括牛皮癣(psoriasis)；特应性皮炎(atopicdermatitis)(播散性神经性皮炎)；接触性皮炎；脂溢性皮炎(seborrheicdermatitis)；干燥性湿疹(xeroticeczema)；头皮湿疹(scalpeczema)；手湿疹(handeczema)；汗疱症(dyshidrosis)；盘状湿疹(discoideczema)；脉纹湿疹(venouseczema)；疱疹性皮肤炎(dermatitisherpetiformis)；神经性皮炎(neurodermatitis)；自身湿疹化(autoeczematization)；痤疮；红斑痤疮；皮肤T-细胞淋巴瘤(CTLC)，诸如蕈样肉芽肿(mycosisfungoides，MF)和Sézare综合征(SS)；Hailey-Hailey病；大疱性表皮松解症(EB)，包括但不限于单纯性大疱性表皮松解(EBS)、型单纯性大疱性表皮松解症(EBSvariant)、手足单纯性大疱性表皮松解症(EBSofthehandsandfeet)、伴有无牙/牙发育不全的单纯性大疱性表皮松解症(EBSwithanodontia/hypodontia)、疱疹性单纯性大疱性表皮松解症(EBSherpetiformis)、伴有花斑状色素沉着的单纯性大疱性表皮松解症(EBSwithmottledhyperpigmentation)、Ogna型单纯性大疱性表皮松解症(EBSOgnavariant)、浅表性单纯性大疱性表皮松解症(EBSsuperficialis)、伴有肌肉萎缩症的单纯性水疱性表皮松解症(EBSwithmusculardystrophy)、MendesdaCosta型单纯性大疱性表皮松解症(EBSMendesdaCostavariant)、致命性表皮溶解性单纯性大疱性表皮松解症(lethalacantholyticEBS)、伴有斑珠蛋白缺乏的单纯性大疱性表皮松解症(EBSwithplakophilindeficiency)、Dowling-Meara型单纯性大疱性表皮松解症(EBSDowling-Mearavariant)、伴有幽门闭锁的单纯性大疱性表皮松解症(EBSwithpyloricatresia)、伴有迁移性环形红斑的单纯性大疱性表皮松解症(migratorycircinateEBS)和常染色体隐性的单纯性大疱性表皮松解症(autosomalrecessiveEBS)；交界型大疱性表皮松解症(JunctionalEpidermolysisBullosa)，包括Gravis型交界型大疱性表皮松解症(junctionalEBGravisvariant)、伴有幽门狭窄的交界型大疱性表皮松解症(junctionalEBwithpyloricstenosis)、全身萎缩性良性交界型大疱性表皮松解症(generalizedatrophicbenignEB)、瘢痕性交界型大疱性表皮松解症(cicatricialjunctionalEB)、进行性交界型大疱性表皮松解症(junctionalEBprogressivevariant)和反转型交界型大疱性表皮松解症(junctionalEBinversa)、Herlitz型交界型大疱性表皮松解症(junctionalEBHerlitzvariant)和伴有幽门闭锁的交界型大疱性表皮松解症(junctionalEBwithpyloricatresia)；营养不良性大疱性表皮松解症(DEB)，包括常染色体显性营养不良性大疱性表皮松解症(autosomaldominantDEB)(诸如全身显性营养不良性大疱性表皮松解症(generalizeddominantDEB)、肢端显性营养不良性大疱性表皮松解症(acraldominantDEB)、胫前显性营养不良性大疱性表皮松解症(pretibialdominantDEB)、痒疹显性营养不良性大疱性表皮松解症(pruriginosadominantDEB)、仅指甲显性营养不良性大疱性表皮松解症(nailsonlydominantDEB)、新生儿显性营养不良性大疱性表皮松解症的大疱性皮肤溶解(bullousdermolysisofthenewborn-dominantDEB)和常染色体隐性营养不良性大疱性表皮松解症(autosomalrecessiveDEB)(诸如严重全身隐性营养不良性大疱性表皮松解症(severegeneralizedrecessiveDEB)，其不同于全身隐性营养不良性大疱性表皮松解症(generalizedrecessiveDEB)，反转型隐性营养不良性大疱性表皮松解症(inversarecessiveDEB)、痒疹隐性营养不良性大疱性表皮松解症(pruriginosarecessiveDEB)、向心隐性营养不良性大疱性表皮松解症(centripetalisrecessiveDEB)和新生儿隐性营养不良性大疱性表皮松解症的大疱性皮肤溶解(bullousdermolysisofthenewborn-recessiveDEB)；Kindler综合症；天疱疮疾病，包括但不限于寻常性天疱疮、疱疹性天疱疮、增殖性天疱疮(包括Neumann型增殖性天疱疮和Hallopeua型增殖性天疱疮)；落叶性天疱疮；巴西天疱疮(地方性落叶性天疱疮)；红斑性天疱疮；免疫球蛋白A(IgA)天疱疮(胞间IgA皮肤病)和伴肿瘤性天疱疮；类天疱疮疾病，包括但不限于大疱性类天疱疮(bullouspemphigoid)、妊娠性类天疱疮(妊娠疱疹)、瘢痕性类天疱疮、粘膜类天疱疮、线状IgA大疱性疾病(儿童和成人线状IgA疾病的慢性大疱性疾病)、后天性大疱性表皮松解症、疱疹性皮肤炎和扁平苔癣类天疱疮；大疱性脓疱病(bullousimpetigo)、烫伤皮肤综合征、白粟疹(miliariacrystallina)、角膜下脓疱性皮肤病、急性皮炎、汗疱疹、病毒感染、暂时性棘层松解性皮病(Grover病)、迟发性皮肤紫质病、糖尿病和肾病的水疱、大疱性红斑狼疮和中毒性表皮坏死溶解(Lyell病)。优选地，所述皮肤疾病为通过自身抗体介导的免疫大疱性皮肤疾病。根据本发明可治疗的免疫大疱性皮肤疾病以针对抗原的病原性自身抗体为特征，所述病原性自身抗体的功能是在表皮内细胞与细胞之间粘附或将复层扁平上皮粘附到真皮或间质。这些靶向抗原为桥粒的组分或基底膜区的功能单元，被称为粘附复合物(参见Rook'sTextbookofDermatology，Wiley-Blackwell，Chapter40-Immunobullousdiseases)。通常，所述免疫大疱性皮肤疾病通过抗-Dsg自身抗体介导。优选地，所述免疫大疱性皮肤疾病通过抗-Dsg1和/或抗-Dsg3自身抗体介导。更优选地，所述免疫大疱性皮肤疾病通过抗-Dsg3自身抗体介导。通常，所述免疫大疱性皮肤疾病通过抗-dsDNA自身抗体介导。所述免疫大疱性皮肤疾病可通过如上定义的抗-dsDNA自身抗体和抗-Dsg自身抗体两者介导。根据本发明可治疗的通过自身抗体介导的免疫大疱性皮肤疾病包括(但不限于)：·表皮内免疫大疱性疾病，诸如寻常性天疱疮、增殖性天疱疮、落叶性天疱疮、地方性落叶性天疱疮、胞间IgA皮肤病、伴肿瘤性天疱疮；和·表皮下免疫大疱性疾病，诸如大疱性类天疱疮、粘膜类天疱疮、妊娠性类天疱疮、线状IgA疾病、后天性大疱性表皮松解症、大疱性全身性红斑狼疮和疱疹性皮肤炎。通常，通过自身抗体介导的免疫大疱性皮肤疾病为寻常性天疱疮、增殖性天疱疮、落叶性天疱疮、地方性落叶性天疱疮、伴肿瘤性天疱疮或后天性大疱性表皮松解症。通常，通过自身抗体介导的免疫大疱性皮肤疾病为寻常性天疱疮、增殖性天疱疮、落叶性天疱疮、地方性落叶性天疱疮或伴肿瘤性天疱疮。在一些情况下，通过自身抗体介导的免疫大疱性皮肤疾病为寻常性天疱疮、落叶性天疱疮或后天性大疱性表皮松解症。优选地，通过自身抗体介导的免疫大疱性皮肤疾病为寻常性天疱疮或落叶性天疱疮。更优选地，通过自身抗体介导的免疫大疱性皮肤疾病为寻常性天疱疮或后天性大疱性表皮松解症。最优选地，通过自身抗体介导的免疫大疱性皮肤疾病为寻常性天疱疮。在一个优选实施方案中，化合物(a)为LAS191954或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物，且所治疗的通过自身抗体介导的免疫大疱性皮肤疾病为寻常性天疱疮。在一个更优选的实施方案中，化合物(a)为LAS191954甲磺酸盐或其药学上可接受的溶剂合物，且所治疗的通过自身抗体介导的免疫大疱性皮肤疾病为寻常性天疱疮。在另一个更优选的实施方案中，化合物(a)为LAS191954萘-2-磺酸盐或其药学上可接受的溶剂合物，且所治疗的通过自身抗体介导的免疫大疱性皮肤疾病为寻常性天疱疮。在另一个更优选的实施方案中，化合物(a)为LAS191954对甲苯磺酸盐或其药学上可接受的溶剂合物，且所治疗的通过自身抗体介导的免疫大疱性皮肤疾病为寻常性天疱疮。在另一个更优选的实施方案中，化合物(a)为LAS191954对甲苯磺酸盐一水合物，且所治疗的通过自身抗体介导的免疫大疱性皮肤疾病为寻常性天疱疮。通常，如本文定义的结合物和组合物用于给予人或动物患者，优选人、犬、猫或马患者，更优选人患者。如上所述，用磷脂酰肌醇3-激酶δ(PI3Kδ)抑制剂治疗通过自身抗体介导的免疫大疱性皮肤疾病有利地靶向B-淋巴细胞功能并降低抵抗与该疾病相关的自身抗原的病原性IgG抗体效价，特别减少抵抗Dsg3的抗体的产生，其与免疫大疱性皮肤疾病相关。因此，通常，如本文定义的结合物和组合物用于通过以下中的一种或多种治疗通过自身抗体介导的免疫大疱性皮肤疾病：-预防B淋巴细胞形成；和/或-衰减B细胞功能；和/或-减少抗体、通常为抗Dsg的抗体、优选为抗Dsg3的抗体的产生；和/或-降低自身抗体、通常抗Dsg的抗体、优选抗Dsg3的抗体的效价。本发明因此还提供一种用于预防患有如本文定义的通过自身抗体介导的免疫大疱性皮肤疾病的哺乳动物(通常为人)的B淋巴细胞形成的如本文定义的结合物或组合物。本发明因此还提供一种用于衰减患有如本文定义的通过自身抗体介导的免疫大疱性皮肤疾病的哺乳动物(通常为人)的B细胞功能的如本文定义的结合物或组合物。本发明因此还提供一种用于减少患有如本文定义的通过自身抗体介导的免疫大疱性皮肤疾病的哺乳动物(通常为人)的抗体(通常为抗Dsg的抗体)的产生的如本文定义的结合物或组合物。优选地，本发明提供一种用于减少患有如本文定义的通过自身抗体介导的免疫大疱性皮肤疾病的哺乳动物(通常为人)的抗Dsg的抗体的产生的如本文定义的结合物或组合物。本发明还提供一种用于降低患有如本文定义的通过自身抗体介导的免疫大疱性皮肤疾病的哺乳动物(通常为人)的自身抗体(通常为抗Dsg的抗体)的效价的如本文定义的结合物或组合物。优选地，本发明提供一种用于降低患有如本文定义的通过自身抗体介导的免疫大疱性皮肤疾病的哺乳动物(通常为人)的抗Dsg的抗体的效价的如本文定义的结合物或组合物。本发明的药物组合物通常包含如本文定义的药学上可接受的载体。在本发明的一个实施方案中，所述药物组合物还包含治疗有效量的一或多种如上文定义的其他治疗剂。通常，在本发明的组合物和结合物中的试剂(a)和(b)以及其他任选的治疗剂各自可在相同的药物组合物中给药或在预定用于通过相同或不同的途径单独、同时、并行或相继给药的不同组合物中一起给药。通常，包含为磷脂酰肌醇3-激酶δ抑制剂的化合物的药物组合物配制成用于口服给药。所述药物制剂可以单位剂型方便地存在且可通过制药领域中熟知的方法中的任一种制备。在本发明的结合物中的活性化合物可根据待治疗的病症的性质而通过任何合适途径给药，例如经口给药(作为糖浆剂、片剂、胶囊剂、口含锭、受控释放的制剂、快速溶解的制剂等)；局部给药(作为乳膏剂、软膏剂、洗剂、鼻喷雾或气溶胶等)；注射给药(皮下、真皮内、肌肉内、静脉内等)或吸入给药(作为干燥粉末、溶液、分散体等)。通常，在本发明的结合物中的活性化合物通过除局部给药之外的途径给药。优选地，在本发明的结合物中的活性化合物经口给药。适合递送本发明的化合物的药物组合物及其制备方法对于本领域技术人员将是显而易见的。该组合物及其制备方法可参见例如TheScienceandPracticeofPharmacy，第21版，LippincottWilliams&Wilkins，Philadelphia，Pa.，2001。与活性化合物或所述化合物的盐混合以形成本发明的组合物的药学上可接受的赋形剂本身为熟知的，且所使用的实际赋形剂尤其取决于给予组合物的预定方法。赋形剂的实例包括(不限于)碳酸钙、磷酸钙、各种糖和不同类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。用于本发明化合物的制剂的另外合适载体可见于Remington：TheScienceandPracticeofPharmacy，第21版，LippincottWilliams&Wilkins，Philadelphia，Pa.，2001。适合口服给药的本发明的制剂可作为如下提供：离散单位(discreteunits)，诸如各自含有预定量的活性成分的胶囊剂、药袋或片剂；粉剂或颗粒剂；在水性液体或非水性液体中的溶液或混悬液；或水包油液体乳液或油包水液体乳液。活性成分还可作为丸剂、舔剂或糊剂提供。糖浆制剂通常将由化合物或盐在例如乙醇、花生油、橄榄油、甘油或水的液体载体中含有调味剂或着色剂的混悬液或溶液组成。在组合物为片剂形式的情况下，可使用常规用于制备固体制剂的任何药物载体。此类载体的实例包括阿拉伯胶、乳糖、D-葡萄糖(右旋糖)、蔗糖、果糖、半乳糖、明胶、淀粉、碳酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙、硬脂酸镁、碳酸镁、异麦芽糖醇、甘露糖醇、麦芽糖醇、硬脂酸、山梨糖醇、滑石粉、木糖醇，及其混合物。片剂可通过任选地用一种或多种辅助成分压缩或成型制备。压缩的片剂可通过在合适机器中压缩自由流动形式的活性成分(如粉末或颗粒)任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、润滑剂、表面活性剂或分散剂混合来制备。成型的片剂可通过在合适机器中使用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物成型来制备。所述片剂可任选地被包衣或刻痕并且可配制以提供在其中的活性成分的缓慢或受控释放。在组合物为胶囊剂形式的情况下，任何常规封装都是合适的，例如使用在硬明胶胶囊中的上述载体。在组合物为软明胶胶囊形式的情况下，可考虑常规用于制备分散体或混悬液的任何药物载体，例如水性树胶、纤维素、硅酸盐或油，并将其纳入软明胶胶囊中。用于通过吸入局部递送到肺的干燥粉末组合物可例如以例如明胶或例如层压铝箔的泡罩的胶囊剂或药筒存在，用于在吸入器或吹入器中使用。制剂通常含有用于吸入本发明的化合物和诸如乳糖或淀粉的合适粉末基质(载体物质)的粉末混合物。优选使用乳糖。各个胶囊剂或药筒通常可含有2μg至150μg的各治疗活性成分。可替代地，所述活性成分可在没有赋形剂的情况下存在。用于鼻内递送的典型组合物包括上文对于吸入提到的那些并且还包括以在诸如水的惰性介质中任选地与诸如缓冲剂、抗微生物剂、张力调节剂和粘度调节剂的常规赋形剂组合的溶液或混悬液形式的不加压的组合物，其可通过鼻内泵给药。典型的表皮或透皮制剂包含常规水性或非水性介质，例如乳膏剂、软膏剂、洗剂或糊剂，或者以加药的膏剂、贴片或膜的形式。优选地，所述组合物以例如片剂、胶囊剂或计量气溶胶剂量的单位剂型，因此患者可给予单一剂量。实现治疗效果所需要的各活性物质的用量当然将随特定活性物质、给药路径、治疗的受试者及正治疗的特定病症或疾病而变化。有效剂量通常在0.01-2000mg活性成分/日的范围内。日剂量可在一次或多次治疗中给予，优选每日1-4次治疗。优选地，活性成分每日给予一次或两次，更优选每日给予一次。当使用活性物质的结合物时，预期所有活性剂将同时给予或在非常接近的时间内给予。可替代地，一种或两种活性物质可在早晨服用且其他活性物质随后在白天服用。或者，在另一情形下，一种或两种活性物质可每日服用两次，且其他活性物质可每日服用一次，其可与每日两次给药中的一次同时发生或单独地发生。优选地，至少两种且更优选所有活性物质将同时一起被服用。优选地，至少两种且更优选所有活性物质将作为混合物给予。组合物实施例150,000个各自含有各50mgLAS191954甲磺酸盐和泼尼松龙(活性成分)的胶囊根据以下配方制备：活性成分5Kg乳糖一水合物10Kg胶体二氧化硅0.1Kg玉米淀粉1Kg硬脂酸镁0.2Kg操作将上述成分筛分经过60目筛，并装载到合适混合器中且填充到50,000个明胶胶囊中。组合物实施例250,000个各自含有各25mgLAS191954甲磺酸盐和泼尼松龙(活性成分)的片剂由以下配方制备：操作使所有粉末穿过具有0.6mm的孔的筛，随后在合适混合器中混合20分钟并使用9mm盘状且平坦的斜刃凸模压成300mg片剂。所述片剂的崩解时间为约3分钟。不会影响、更改、改变或修改所描述的化合物、结合物或药物组合物的必要方面的修改包括在本发明的范围内。以下实施例举例说明本发明。实施例1-体外药理学研究LAS191954的药理学在大范围的体外研究中进行研究。PI3Kδ酶停留时间(residencetime)LAS191954显示12分钟或17分钟的在p110δ中的停留时间(50％抑制剂发生分解的时间间隔)，而对于其他三种I类同种型，停留时间＜1.4分钟。酶效力和细胞效力对于四种I类PI3K重组人类同种型的酶效力通过均相时间分辨荧光在30min的化合物预培育(pre-incubation)时间内确定(表1)。LAS191954显示2.6nM的对靶标的效力，其中对PI3Kp110α具有最高的选择性且对于PI3Kp110γ及PI3Kp110β类似地具有最低的选择性。表1.LAS191954在四种PI3K同种型中的酶效力酶IC50(nM)对PI3Kδ的选择性(倍)PI3Kp110δ2.571PI3Kp110α82203198PI3Kp110β94.237PI3Kp110γ71.728细胞效力在确立的细胞测定中确定(表2)。初级PI3Kδ-依赖性细胞测定基于在THP-1细胞中M-CSF-诱导的AKT磷酸化(PI3Kδ的下游效应因子)设定。获得7.8nM的IC50，表明所述化合物为强渗透性的。为了评价PI3Kβ的细胞抑制，采用基于用鞘氨醇-1-P刺激HUVEC细胞的测定。结果表明对于β同种型的细胞选择性为38倍。在B细胞表面上的主要受体为由膜免疫球蛋白(Ig)和Igα/Igβ杂二聚体构成的BCR。BCR负责抗原识别和结合。与BCR相关的信号通路对于B细胞发育、活化、增殖、分化(例如，记忆和血浆B细胞)和细胞凋亡是关键性的。在天然B细胞中，通过同源抗原接合BCR引发一系列反应/信号级联，这将诱发细胞增殖和分化，并且最终将引起产生对抗原具有特异性的抗体。在抗原结合到BCR上时在B细胞的活化中涉及到PI3Kδ激酶且因此预计PI3Kδ的抑制剂体外抑制BCR活化。LAS191954对人类B细胞的功能的效应通过使B细胞受体与抗-IgM或抗-IgD抗体交联并通过流式细胞术评估在CD19+B细胞亚组中的早期活化标志物CD69来体外评定。在分离的PBMC中，化合物显示4.6nM的IC50。在人类全血环境中进行类似测定显示对于IgD而言47nM的IC50，和对于IgM而言34nM的IC50。血浆蛋白结合是引起在分离的PBMC与全血测定之间的效力差别的主要因素。这些数据表明LAS191954在全血中的PBMC中具有活性，以抑制B细胞活化和抗体产生。在对于人类中性粒细胞评定免疫复合物诱导的ROS(反应性氧物质)释放的功能测定中，LAS191954显示11nM的效力，表示PI3Kδ可为在该效应中所涉及到的唯一同种型。表2.LAS191954的细胞效力全身选择性LAS191954的活性在10μM的单一浓度下在以下中评定：·81种GPCR受体、8个离子通道和5种转运蛋白(Cerep)；·273种蛋白质和脂质激酶(Millipore、Invitrogen和ProQinase)。在所试验的浓度下没有发现抑制作用。细胞毒性在评定在24小时化合物培育后CHO细胞的细胞毒性的测定中，LAS191954在所试验的所有浓度下引起可忽略的细胞毒性，在100μM的最高试验浓度下引起最大27％的细胞死亡。该结果表明预期该化合物在所达到的估计治疗血浆/组织浓度下没有细胞毒性。在浓度方面没有观察到剂量反应性。实施例2-体内药理学研究LAS191954的药理学已经使用在下表3中列出的大范围的研究进行体内研究。这些研究的结果汇总于表4中。表3.LAS191954的体内研究表4.所进行的体内研究和对于LAS191954报导的抑制剂量的汇总LAS191954抑制在小鼠中的T细胞依赖性抗体反应选择在小鼠中使用KLH作为抗原的TDAR(T依赖性抗体反应)测定以进一步探索LAS191954对免疫系统的功能的效应。该测定允许整体评定药物候选物对抗原呈现、辅助T淋巴细胞功能和B淋巴细胞依赖性抗体产生的效应。根据特异性抗体反应的动力学，对初级特异性IgM抗-KLH的效应在每日用LAS191954(0.03-10mg/kg)治疗4天之后对+5天后免疫(PI)进行分析，且对初级特异性IgG的效应在14天给药期(0.03-1mg/kg)之后对+15天PI进行评定。在两种情况下，试验化合物的给予在敏化日(+1天，KLH2mg/小鼠，静脉内)开始。LAS191954诱发对KLH的初级IgM反应的显著的剂量依赖性减小(ID50＝0.12mg/kg)和对KLH的初级IgG反应的显著的剂量依赖性减小(ID50＝0.17mg/kg)，而对动物的全身健康状况没有明显影响。初级IgM抗-KLH反应减小伴随着WBC计数下降，这主要归因于外周血淋巴细胞数目减少。相比之下，在分析特异性IgG的研究中，在用LAS191954治疗之后，没有观察到对淋巴细胞计数的明显效应。该偏差的可能原因在于后一研究的并行载体组的淋巴细胞计数比平常的淋巴细胞计数异常地低，这可掩盖试验化合物对该参数的潜在效应。LAS191954的效应随后在小鼠中对二级TDAR测定进行评定。该评定包括用KLH相隔15天免疫两次(50μgKLH/只动物，腹腔内)并在第二次免疫之后+11天测量特异性IgG抗-KLH水平。试验化合物的给药(0.3mg/kg和3mg/kg)在第二次免疫的当天(+1天)开始且随后对于紧接着的9天每日给药一次。LAS191954诱发二级特异性IgG抗-KLH反应显著减少，伴随着淋巴细胞计数减少，ID50＜0.3mg/kg。在相同的TDAR测定方案中，代表性皮质类固醇不诱发抗-KLH抗体反应的显著改变，而是降低外周淋巴细胞计数和胸腺重量。实施例3-PI3Kδ抑制剂和皮质类固醇的组合研究为了评定PI3Kδ抑制和与皮质类固醇(CS)的组合的效应，进行若干研究并将其汇总于下表5中。这些模型为炎症模型的实例，其中可研究组合效应和在机制之间的相互作用。所获得的结果表示PI3Kδ抑制代表在诸如天疱疮的传统上需要大剂量CS来治疗的病症中降低CS不敏感性的方法。LAS191954和皮质类固醇(地塞米松)的组合研究在conA诱导的IL2产生的大鼠模型中进行，其中在静脉内conA挑战之前1小时给予该化合物且90分钟后测量IL2。为此目的，使用如上所述的相同方案，对大鼠以0.1mg/kg给予LAS191954和/或以0.03mg/kg给予地塞米松。将这些剂量选定为对于两种机制提供约50％抑制的剂量。血浆水平的分析证实在单独或组合给予时两种化合物获得相同的水平，表示没有药物动力学相互作用。相对于载体处理的conA诱导的大鼠，LAS191954和地塞米松分别引起IL2产生的49％和42％抑制。相比之下，并行给予两种化合物引起IL2产生的80％抑制，表示两种机制独立地起作用并产生加和效应。实施例4-在自发性自身免疫疾病模型中特异性Dsg3自身抗体产生的抑制将MRL/lpr小鼠模型选定为证明改善自身免疫相关特征——具体为自身抗体的产生——的功效的模型。该研究的主要终点为包括天疱疮特异性抗-Dsg3抗体的自身抗体产生的评定。将小鼠随机化以每日一次口服接收单独的载体、3mg/kgLAS191954或10mg/kg泼尼松龙，历时6周。选择LAS191954的剂量以在每日给予一次时确保完全PI3Kδ覆盖历时24小时。基于先前报导选择泼尼松龙剂量并且其对应于在人类中的高CS剂量。随着自身抗体逐渐发展且可跟踪在各动物中的不同进程，在第12周测量抗-dsDNA抗体水平并用于将动物均匀地分配到给药组。在第13周，开始每日治疗并持续6周。在第12周、第15周、第17周和第19周测量抗dsDNA和Dsg3的抗体。在整个研究中目测检查皮肤病变。在研究完成时评价对诸如蛋白尿以及全身性血液学、血清学和组织血标志的效应。自身抗体产生的动力学分析证明抗-dsDNA抗体水平为抗Dsg3抗体的约2,000倍并且在12周至19周之间稳定地增加。以3mg/kg的剂量每日给予LAS191954历时6周显著降低抗-dsDNA和抗-Dsg3抗体产生(参见图1和图2)。当计算包括12周-19周的曲线下面积并对于各个体的最初12周抗体效价标准化时，与泼尼松龙(分别为49.5％和47％)类似，LAS191954分别引起抗-Dsg3抗体的47.5％抑制和抗-dsDNA抗体的66％抑制(表6)。表6.自身抗体产生(标准化AUC第12-19周)相对于载体的抑制(％)LAS1919543mg/kg泼尼松龙10mg/kg抗Dsg3总IgG47.5±10.4％＊49.5±10％＊抗dsDNA总IgG65.6±3.1％＊＊＊46.9±10.9％＊＊＊＊＊p＜0.001；＊＊p＜0.01；＊p＜0.05，使用单因素ANOVA和Dunnet后检验，相对于载体组当测量绝对特异性IgG水平时，LAS191954将最后一周给药后抗-dsDNA和抗-Dsg3特异性IgG的平均水平降低到低于在治疗开始时的那些水平(表7)。表7.在治疗开始和结束时的绝对特异性IgG水平图3显示，相对于在治疗开始时的效价，在第19周抗体效价的倍数改变。尽管抗-Dsg3抗体效价在载体处理的动物中增加约4倍，而LAS191954和泼尼松龙诱导抗体水平分别平均降低40％和20％，低于在治疗开始时的平均降低水平。同样地，抗-dsDNA抗体效价增加约8-倍，而在治疗结束时LAS191954引起降低10％，且泼尼松龙使水平翻倍。对于每个个体，计算在第19周的抗体效价与在第12周的抗体效价之间的比率。(值表示对于各治疗组的比率的平均值±SEM。＊p＜0.05；＊＊p＜0.01；ns：统计学上不显著。)这证明延长的用LAS191954每日治疗能够显著降低在不依赖主动免疫的自身免疫疾病的自发性模型中的抗-Dsg3自身抗体产生。抵抗dsDNA和最重要的Dsg3(在PV中的特异性抗原)两者的抗体以类似的效率降低。实施例5-后天性大疱性表皮松解症(EBA)的免疫诱导的小鼠模型在B6.SJL-H2s小鼠中的后天性大疱性表皮松解症(EBA)的免疫诱导的小鼠模型中试验LAS191954，以证明在PI3Kδ抑制与自身抗体介导的皮肤病变的改善之间的联系。材料与方法动物实验实验EBA的诱发如在IwataH，BieberK，TiburzyB等，JImmunol.2013；191：2978-2988中所述进行。简言之，将6-10周B6.SJL-H2s小鼠用包括小鼠VII型胶原蛋白(COL7)的vWFA2结合域的重组蛋白在助剂中的乳液(Titermax)免疫。在免疫之后，对于临床疾病的存在和扩展，每周评价小鼠，测量为受皮肤病变(红斑、水疱、糜烂和结皮)影响的体表面的百分数。当2％以上的体表面积受皮肤病变影响时，将小鼠随机分配到治疗组中一个：·载体，充当未处理的对照(n＝5)·甲基泼尼松龙(MP，以20mg/kg/日口服)，充当参考治疗(n＝6)·LAS191954，以3mg/kg/日口服(n＝6)。治疗进行6周时间，且评价小鼠每周对于临床疾病的扩展(主要终点)。将临床表现评分为0-5，分别对应于0％、＜1％、≥1％至＜5％、≥5％至＜10％、≥10％至＜20％的受影响体表面积。曲线下面积(AUC)由在分配到治疗之后的纳入、1、2、3、4、5和6周评分计算。为了在实验之间较好的可比较性，在1-6周的受影响体表面积与纳入时(设定为1)有关。在治疗期间每周监测体重。结果在载体处理的小鼠中，相对临床评分从1增加到在6周治疗期结束时的1.7，其中在4周治疗时观察到2.5的最大指数(图4和图5)。图4显示与在纳入治疗时的评分有关的受皮肤病变影响的体表面积的百分数。疾病严重程度在载体处理组中在6周治疗期期间增加。与载体处理组相比，在6周治疗期期间甲基泼尼松龙适度地降低临床严重程度，尽管在统计学上不是显著的。相比之下，经相同的时间，LAS191954逐渐并显著地(对于4周、5周和6周)降低临床严重程度，获得低于初始评分的最后评分，即，甚至超出初始临床评分(平均值±SEM)，表明趋于标准化的明显趋势。图5显示总体疾病活性，表示为自在图4中的曲线得出的AUC。(中值±四分位数)。根据时间进程结果，曲线下面积计算显示，相对于载体而言，经过用LAS191954治疗，在累积临床评分方面的显著降低。图6显示，在治疗期结束时，三个治疗组的代表性临床表现。体重增加没有因LAS191954给予而随时间改变。相比之下，特别是在治疗开始时，甲基泼尼松龙缩减体重增加(图7)。LAS191954治疗组显示与载体处理组类似的情形，重量随治疗期而适度增加。甲基泼尼松龙治疗组显示比载体组更低的体重增加，特别是在治疗的前两周期间。结论LAS191954改善在后天性大疱性表皮松解症的诱导模型(自身抗体介导的大疱性疾病模型)中的皮肤疾病表现。该效应优于通过用大剂量皮质类固醇治疗所诱导的效应，并且显示趋于时间依赖性临床标准化的明显趋势。总之，这些结果提供在PI3Kδ抑制与在皮肤大疱性疾病方面的临床功效之间的直接联系。实施例6-组合PI3Kδ抑制剂与皮质类固醇的效应组合PI3Kd抑制剂与皮质类固醇的效应在Mrl/Lpr小鼠(参见图8)中试验。将最初9.5周龄雌性MRL/lpr小鼠组用LAS191954(1mg/kg和0.1mg/kg)、泼尼松龙(10mg/kg和1mg/kg)或两者的组合每日给药一次治疗28天。在治疗期间跟踪抗-Dsg3自身抗体产生的动力学。在该研究的整个过程，相对于各化合物单独对抗-Dsg3抗体效价的效应，泼尼松龙与LAS191954组合显示明显的加和效应。具体而言，所试验的四种组合中的三种增加了在用泼尼松龙情况下观察到的最大功效。相对于在单一疗法中的两种剂量而言，较低剂量的LAS191954(0.1mg/kg)与较低剂量的泼尼松龙(1mg/kg)的组合对自身抗体的产生没有显示出显著差异。然而，当与最大剂量的泼尼松龙组合时，相同剂量的LAS191954显著降低抗-Dsg3抗体效价。该观察结果在两种其他组合中印证，其中，与单独的各化合物相比，将有效剂量的LAS191954加到两种剂量的泼尼松龙中提供了更高的功效。当前第1页1 2 3