本发明涉及医药领域，具体是一种新型注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠药物组合物。
背景技术：
近年来，随着抗菌药物在临床的广泛应用，细菌的耐药现象明显增加，其中β内酰胺酶，尤其是超广谱β内酰胺酶所致耐药性引人关注。据报道，在革兰阴性菌感染治疗失败或复发的患者中约25％～75％是由细菌产β内酰胺酶所引起。因此，开发β内酰胺酶抑制剂及其与β内酰胺类药物的复合制剂，具有重要临床意义。注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠的复合制剂因此也成功上市。头孢哌酮钠舒巴坦钠是复合制剂，抗菌活性高于头孢哌酮钠，由辉瑞公司开发上市，商品名为舒普深(Sulperazon)。舒巴坦为广谱酶抑制剂同时具有较弱的抗菌活性，对金葡菌及多数阴性杆菌产生的β-内酰胺酶具有强大的不可逆的抑制作用，但对某些阴性杆菌染色体介导的β-内酰胺酶无活性。头孢哌酮是一个第三代头孢菌素，对β-内酰胺酶的稳定性较差，二者联合，不但对阴性杆菌显示明显的协同抗菌活性，联合后的抗菌作用是单独头孢哌酮的4倍。临床应用表明，本品临床疗效明显，不良反应低，耐酶，广谱，受到广大医护患人员的认可。
现有的头孢哌酮钠舒巴坦钠的药物组合物大都存在稳定性不足、在临床上无法保证可靠、有效的用药的问题，从而对病人造成相当大的安全隐患。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种新型注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠药物组合物，以解决上述背景技术中提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种新型注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠药物组合物，包括如下组分：舒巴坦钠、比旋度为-23°～-24°的头孢哌酮钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠和氯化钠，其中，舒巴坦钠、头孢哌酮钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠和氯化钠的重量比为1∶1～4∶0.25～0.30∶0.16～0.20∶0.11～0.15。
作为本发明进一步的方案：舒巴坦钠、头孢哌酮钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠和氯化钠的重量比为1∶1～4∶0.26～0.29∶0.17～0.19∶0.12～0.14。
作为本发明再进一步的方案：舒巴坦钠、头孢哌酮钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠和氯化钠的重量比为1∶1～4∶0.27∶0.18∶0.13。
作为本发明再进一步的方案：所述头孢哌酮钠的比旋度为-23°。
所述新型注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠药物组合物的制备方法，步骤如下：
1）在0-5℃将醋酸钠溶液搅拌加入至头孢哌酮酸丙酮溶液中，pH值控制在6.5-6.9；
2）醋酸钠加入完毕后，再将溶液升温至10-25℃，将碳酸氢钠溶液搅拌加到头孢哌酮酸丙酮溶液中，pH值控制在6.5-6.9；
3)反应完毕脱色过滤后，分三阶段，第一阶段将滤液控温在18-20℃，400-450r/min下搅拌滴加入丙酮，滴加5-10min；第二阶段，18-20℃，300-350r/min下搅拌30-60min，待晶体析出后，继续搅拌滴加丙酮，滴加10-15min；第三阶段，10-15℃，200-250r/min下搅拌30-60min，过滤洗涤即得头孢哌酮钠晶体；
4）在溶解罐中加入舒巴坦酸、成盐剂、乙醇，温度控制在35-40℃，搅拌溶解后，过滤，将滤液加入至结晶罐中；
5）将结晶罐的温度控制在40-45℃，加入乙醇进行结晶，然后降温至0-5℃养晶，过滤，获得舒巴坦钠湿粉；
6）将过滤好的舒巴坦钠湿粉转移至干燥器中，真空表压控制在 ≤ -0.098MPa，冷抽1小时，然后升温至45-50℃，真空干燥，获得舒巴坦钠晶体；
7）按照比例称取头孢哌酮钠晶体、舒巴坦钠晶体、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠和氯化钠，然后加水溶解，获得第一混合液；
8）采用磷酸或氢氧化钠将第一混合液的pH调节至5.5-6.5，获得第二混合液；
9）向第二混合液内加入其总质量1%-2%的活性炭，搅拌混合30-50min，先采用滤纸粗滤，将活性炭滤除，再采用微孔滤膜过滤，获得第三混合液；
10）将第三混合液装入大盘，通过冷冻干燥、粉碎、过滤，最后无菌分装，即可。
作为本发明进一步的方案：步骤1）中，醋酸钠和碳酸氢钠的摩尔数总量与头咆哌酮酸的摩尔数相等，醋酸钠的摩尔份数为头孢哌酮酸的16-22％，碳酸氢钠的摩尔份数为头孢酮酸的78-84％。
作为本发明再进一步的方案：步骤4）中，所述成盐剂为碳酸氢钠或醋酸钠，成盐剂与舒巴坦酸的重量比为1:3-4。
作为本发明再进一步的方案：步骤4）中，舒巴坦酸与乙醇的重量比为1:18-22。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明制备的新型注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠药物组合物稳定性号，在“凉暗干燥处保存”就能保证在有效期内产品合格，使得临床得以安全用药。本发明的新型注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠药物组合物的制备方法步骤简单，易操作。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明的技术方案作进一步详细地说明。
实施例1
一种新型注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠药物组合物，包括如下组分：舒巴坦钠、比旋度为-23°的头孢哌酮钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠和氯化钠，其中，舒巴坦钠、头孢哌酮钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠和氯化钠的重量比为1∶2∶0.27∶0.18∶0.13。
所述新型注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠药物组合物的制备方法，步骤如下：
1）在3℃将醋酸钠溶液搅拌加入至头孢哌酮酸丙酮溶液中，pH值控制在6.8，其中，醋酸钠和碳酸氢钠的摩尔数总量与头咆哌酮酸的摩尔数相等，醋酸钠的摩尔份数为头孢哌酮酸的20％，碳酸氢钠的摩尔份数为头孢酮酸的80％；
2）醋酸钠加入完毕后，再将溶液升温至18℃，将碳酸氢钠溶液搅拌加到头孢哌酮酸丙酮溶液中，pH值控制在6.7；
3)反应完毕脱色过滤后，分三阶段，第一阶段将滤液控温在19℃，430r/min下搅拌滴加入丙酮，滴加8min；第二阶段，19℃，320r/min下搅拌45min，待晶体析出后，继续搅拌滴加丙酮，滴加13min；第三阶段，13℃，225r/min下搅拌45min，过滤洗涤即得头孢哌酮钠晶体；
4）在溶解罐中加入舒巴坦酸、成盐剂、乙醇，温度控制在38℃，搅拌溶解后，过滤，将滤液加入至结晶罐中，其中，所述成盐剂为碳酸氢钠，成盐剂与舒巴坦酸的重量比为1:3.5，舒巴坦酸与乙醇的重量比为1:20；
5）将结晶罐的温度控制在42℃，加入乙醇进行结晶，然后降温至3℃养晶，过滤，获得舒巴坦钠湿粉；
6）将过滤好的舒巴坦钠湿粉转移至干燥器中，真空表压控制在-0.098MPa，冷抽1小时，然后升温至48℃，真空干燥，获得舒巴坦钠晶体；
7）按照比例称取头孢哌酮钠晶体、舒巴坦钠晶体、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠和氯化钠，然后加水溶解，获得第一混合液；
8）采用磷酸或氢氧化钠将第一混合液的pH调节至6，获得第二混合液；
9）向第二混合液内加入其总质量1.5%的活性炭，搅拌混合40min，先采用滤纸粗滤，将活性炭滤除，再采用微孔滤膜过滤，获得第三混合液；
10）将第三混合液装入大盘，通过冷冻干燥、粉碎、过滤，最后无菌分装，即可。
实施例2
一种新型注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠药物组合物，包括如下组分：舒巴坦钠、比旋度为-24°的头孢哌酮钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠和氯化钠，其中，舒巴坦钠、头孢哌酮钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠和氯化钠的重量比为1∶1∶0.25∶0.16∶0.11。
所述新型注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠药物组合物的制备方法，步骤如下：
1）在0℃将醋酸钠溶液搅拌加入至头孢哌酮酸丙酮溶液中，pH值控制在6.5，其中，醋酸钠和碳酸氢钠的摩尔数总量与头咆哌酮酸的摩尔数相等，醋酸钠的摩尔份数为头孢哌酮酸的22％，碳酸氢钠的摩尔份数为头孢酮酸的78％；
2）醋酸钠加入完毕后，再将溶液升温至10℃，将碳酸氢钠溶液搅拌加到头孢哌酮酸丙酮溶液中，pH值控制在6.5；
3)反应完毕脱色过滤后，分三阶段，第一阶段将滤液控温在18℃，400r/min下搅拌滴加入丙酮，滴加5min；第二阶段，18℃，300r/min下搅拌30min，待晶体析出后，继续搅拌滴加丙酮，滴加10min；第三阶段，10℃，200r/min下搅拌30min，过滤洗涤即得头孢哌酮钠晶体；
4）在溶解罐中加入舒巴坦酸、成盐剂、乙醇，温度控制在35℃，搅拌溶解后，过滤，将滤液加入至结晶罐中，其中，所述成盐剂为醋酸钠，成盐剂与舒巴坦酸的重量比为1:3，舒巴坦酸与乙醇的重量比为1:18；
5）将结晶罐的温度控制在40℃，加入乙醇进行结晶，然后降温至0℃养晶，过滤，获得舒巴坦钠湿粉；
6）将过滤好的舒巴坦钠湿粉转移至干燥器中，真空表压控制在 -0.1MPa，冷抽1小时，然后升温至45℃，真空干燥，获得舒巴坦钠晶体；
7）按照比例称取头孢哌酮钠晶体、舒巴坦钠晶体、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠和氯化钠，然后加水溶解，获得第一混合液；
8）采用磷酸或氢氧化钠将第一混合液的pH调节至5.5，获得第二混合液；
9）向第二混合液内加入其总质量1%的活性炭，搅拌混合30min，先采用滤纸粗滤，将活性炭滤除，再采用微孔滤膜过滤，获得第三混合液；
10）将第三混合液装入大盘，通过冷冻干燥、粉碎、过滤，最后无菌分装，即可。
实施例3
一种新型注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠药物组合物，包括如下组分：舒巴坦钠、比旋度为-23°的头孢哌酮钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠和氯化钠，其中，舒巴坦钠、头孢哌酮钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠和氯化钠的重量比为1∶3∶0.28∶0.18∶0.13。
所述新型注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠药物组合物的制备方法，步骤如下：
1）在2℃将醋酸钠溶液搅拌加入至头孢哌酮酸丙酮溶液中，pH值控制在6.6，其中，醋酸钠和碳酸氢钠的摩尔数总量与头咆哌酮酸的摩尔数相等，醋酸钠的摩尔份数为头孢哌酮酸的18％，碳酸氢钠的摩尔份数为头孢酮酸的82％；
2）醋酸钠加入完毕后，再将溶液升温至15℃，将碳酸氢钠溶液搅拌加到头孢哌酮酸丙酮溶液中，pH值控制在6.7；
3)反应完毕脱色过滤后，分三阶段，第一阶段将滤液控温在19℃，410r/min下搅拌滴加入丙酮，滴加6min；第二阶段，20℃，320r/min下搅拌40min，待晶体析出后，继续搅拌滴加丙酮，滴加12min；第三阶段，11℃，210r/min下搅拌35min，过滤洗涤即得头孢哌酮钠晶体；
4）在溶解罐中加入舒巴坦酸、成盐剂、乙醇，温度控制在36℃，搅拌溶解后，过滤，将滤液加入至结晶罐中，其中，所述成盐剂为碳酸氢钠，成盐剂与舒巴坦酸的重量比为1:3，舒巴坦酸与乙醇的重量比为1:19；
5）将结晶罐的温度控制在41℃，加入乙醇进行结晶，然后降温至1℃养晶，过滤，获得舒巴坦钠湿粉；
6）将过滤好的舒巴坦钠湿粉转移至干燥器中，真空表压控制在 -0.099MPa，冷抽1小时，然后升温至46℃，真空干燥，获得舒巴坦钠晶体；
7）按照比例称取头孢哌酮钠晶体、舒巴坦钠晶体、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠和氯化钠，然后加水溶解，获得第一混合液；
8）采用磷酸或氢氧化钠将第一混合液的pH调节至5.8，获得第二混合液；
9）向第二混合液内加入其总质量1%的活性炭，搅拌混合35min，先采用滤纸粗滤，将活性炭滤除，再采用微孔滤膜过滤，获得第三混合液；
10）将第三混合液装入大盘，通过冷冻干燥、粉碎、过滤，最后无菌分装，即可。
实施例4
一种新型注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠药物组合物，包括如下组分：舒巴坦钠、比旋度为-24°的头孢哌酮钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠和氯化钠，其中，舒巴坦钠、头孢哌酮钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠和氯化钠的重量比为1∶4∶0.29∶0.16∶0.12。
所述新型注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠药物组合物的制备方法，步骤如下：
1）在4℃将醋酸钠溶液搅拌加入至头孢哌酮酸丙酮溶液中，pH值控制在6.8，其中，醋酸钠和碳酸氢钠的摩尔数总量与头咆哌酮酸的摩尔数相等，醋酸钠的摩尔份数为头孢哌酮酸的21％，碳酸氢钠的摩尔份数为头孢酮酸的79％；
2）醋酸钠加入完毕后，再将溶液升温至20℃，将碳酸氢钠溶液搅拌加到头孢哌酮酸丙酮溶液中，pH值控制在6.8；
3)反应完毕脱色过滤后，分三阶段，第一阶段将滤液控温在19℃， 450r/min下搅拌滴加入丙酮，滴加8min；第二阶段，20℃，340r/min下搅拌55min，待晶体析出后，继续搅拌滴加丙酮，滴加14min；第三阶段，15℃，250r/min下搅拌50min，过滤洗涤即得头孢哌酮钠晶体；
4）在溶解罐中加入舒巴坦酸、成盐剂、乙醇，温度控制在39℃，搅拌溶解后，过滤，将滤液加入至结晶罐中，其中，所述成盐剂为醋酸钠，成盐剂与舒巴坦酸的重量比为1:3，舒巴坦酸与乙醇的重量比为1:21；
5）将结晶罐的温度控制在44℃，加入乙醇进行结晶，然后降温至4℃养晶，过滤，获得舒巴坦钠湿粉；
6）将过滤好的舒巴坦钠湿粉转移至干燥器中，真空表压控制在-0.098MPa，冷抽1小时，然后升温至48℃，真空干燥，获得舒巴坦钠晶体；
7）按照比例称取头孢哌酮钠晶体、舒巴坦钠晶体、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠和氯化钠，然后加水溶解，获得第一混合液；
8）采用磷酸或氢氧化钠将第一混合液的pH调节至6.2，获得第二混合液；
9）向第二混合液内加入其总质量2%的活性炭，搅拌混合45min，先采用滤纸粗滤，将活性炭滤除，再采用微孔滤膜过滤，获得第三混合液；
10）将第三混合液装入大盘，通过冷冻干燥、粉碎、过滤，最后无菌分装，即可。
实施例5
一种新型注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠药物组合物，包括如下组分：舒巴坦钠、比旋度为-24°的头孢哌酮钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠和氯化钠，其中，舒巴坦钠、头孢哌酮钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠和氯化钠的重量比为1∶4∶0.30∶0.20∶0.15。
所述新型注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠药物组合物的制备方法，步骤如下：
1）在5℃将醋酸钠溶液搅拌加入至头孢哌酮酸丙酮溶液中，pH值控制在6.9，其中，醋酸钠和碳酸氢钠的摩尔数总量与头咆哌酮酸的摩尔数相等，醋酸钠的摩尔份数为头孢哌酮酸的16％，碳酸氢钠的摩尔份数为头孢酮酸的84％；
2）醋酸钠加入完毕后，再将溶液升温至25℃，将碳酸氢钠溶液搅拌加到头孢哌酮酸丙酮溶液中，pH值控制在6.9；
3)反应完毕脱色过滤后，分三阶段，第一阶段将滤液控温在20℃，450r/min下搅拌滴加入丙酮，滴加10min；第二阶段，20℃，350r/min下搅拌60min，待晶体析出后，继续搅拌滴加丙酮，滴加15min；第三阶段，15℃，250r/min下搅拌60min，过滤洗涤即得头孢哌酮钠晶体；
4）在溶解罐中加入舒巴坦酸、成盐剂、乙醇，温度控制在40℃，搅拌溶解后，过滤，将滤液加入至结晶罐中，其中，所述成盐剂为醋酸钠，成盐剂与舒巴坦酸的重量比为1:4，舒巴坦酸与乙醇的重量比为1:22；
5）将结晶罐的温度控制在45℃，加入乙醇进行结晶，然后降温至5℃养晶，过滤，获得舒巴坦钠湿粉；
6）将过滤好的舒巴坦钠湿粉转移至干燥器中，真空表压控制在-0.098MPa，冷抽1小时，然后升温至50℃，真空干燥，获得舒巴坦钠晶体；
7）按照比例称取头孢哌酮钠晶体、舒巴坦钠晶体、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠和氯化钠，然后加水溶解，获得第一混合液；
8）采用磷酸或氢氧化钠将第一混合液的pH调节至6.5，获得第二混合液；
9）向第二混合液内加入其总质量2%的活性炭，搅拌混合50min，先采用滤纸粗滤，将活性炭滤除，再采用微孔滤膜过滤，获得第三混合液；
10）将第三混合液装入大盘，通过冷冻干燥、粉碎、过滤，最后无菌分装，即可。
本发明实施例1-5所制备的新型注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠药物组合物，在温度25℃±2℃相对湿度60％±10％的环境保存24个月，其pH值降低约0.1-0.2，头孢哌酮标示含量下降0.8-1.5％，变化不明显，而且均在合格范围；而市售的注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠(无磷酸二氢钠、磷酸氢二钠和氯化钠，直接由头孢哌酮钠与舒巴坦钠无菌分装制备)在温度25℃±2℃相对湿度60％±10％的环境保存24个月，其pH值和头孢哌酮标示含量显著下降(pH值降低约1.2，头孢哌酮标示含量下降约12％)，均不合格(中国药典2005年版二部注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠标准规定，pH值合格范围为3.5～6.5，标示含量头孢哌酮和舒巴坦的合格范围为90.0％～110.0％)。
本发明实施例1-5所制备的新型注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠药物组合物在温度6℃±2℃相对湿度60％±10％的环境保存24个月，其pH值和标示含量几乎没有变化；市售的注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠在此环境下保存24个月后其产品的pH值降低约0.8，头孢哌酮标示含量下降约7％，虽也均在合格范围，但和本发明制备的新型注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠药物组合物的相比还是要差很多。
本发明制备的新型注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠药物组合物稳定性号，在“凉暗干燥处保存”就能保证在有效期内产品合格，使得临床得以安全用药。本发明的新型注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠药物组合物的制备方法步骤简单，易操作。
上面对本发明的较佳实施方式作了详细说明，但是本发明并不限于上述实施方式，在本领域的普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下作出各种变化。