本发明涉及一种依维莫司胶囊及其制备方法，属于医药
技术领域：
。依维莫司(Everolimus)，化学名：40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素，分子式:C53H83NO14，分子量：958.2244。是用于治疗肿瘤、免疫抑制剂的三类新药，目前正在进行临床前研究。
背景技术：
：依维莫司临床上主要用来预防肾移植和心脏移植手术后的排斥反应。其作用机制主要包括免疫抑制作用、抗肿瘤作用、抗病毒作用、血管保护作用。常与环孢素等其他免疫抑制剂联合使用以降低毒性。与西罗莫司相比，依维莫司的药物代谢动力学更加优越。依维莫司由瑞士诺华公司（Novartis）最先研制开发，有片剂和分散片等剂型。商品名Certican。2003年首次在瑞典上市，在2006年已全面占领欧洲市场。依维莫司(Everolimus)是一种大环内酯类药物，结构上属于雷帕霉素(rapamycin)的衍生物，故又称为40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素，功能上其属于mTOR激酶抑制剂，作用机制主要是与细胞内蛋白FKBP-12结合形成抑制复合物，从而抑制mTOR激酶的活性，降低mTOR的下游效应物S6核糖体蛋白激酶(S6K1)和真核延伸因子4E结合蛋白(4E-BP)的活性，干扰癌细胞的生长、分化和代谢，发挥抗肿瘤效应。研究显示，依维莫司具有免疫抑制作用、抗肿瘤作用、抗病毒作用、血管保护作用等。目前，临床上依维莫司主要用来预防有轻中度免疫排斥风险的肾脏移植患者出现的肾脏移植的排异反应，以及用于舒尼替尼或索拉非尼治疗无效的晚期肾癌患者。此外，依维莫司在美国也获批共计6个适应症（晚期乳腺癌、内分泌肿瘤、肾细胞癌、肾血管肌脂肪瘤和结节性硬化症）。此外，除了肾细胞癌，依维莫司也正在进行对神经内分泌肿瘤、淋巴瘤、其他癌症以及结节性硬化症的研究，可作为单一制剂或者与现有的癌症治疗方法合用。作为研究药物，依维莫司的安全性和有效性还没有在肿瘤领域完全建立起来，现在正处于严格控制和监测进行的临床试验阶段。这些试验的设计是为了更好地理解该化合物的潜在效益以及相应的风险。由于临床试验的不确定性，现在还不能确保依维莫司可以作为肿瘤适应症的药品在全球范围商业出售。【专利及市场分析】依维莫司化合物及其制剂专利于2016年过期，国内申报家数较少，原料药存在合成技术壁垒。依维莫司已批准用于晚期乳腺癌、内分泌肿瘤、肾细胞癌、肾血管肌脂肪瘤和结节性硬化症等。后续还在继续开发其他适应症，应用前景非常广泛。2010年该药的销售额为297.1百万美元，2011年销售额为492.4百万美元。销售额增长较快，预测前景较好。技术实现要素：针对现有技术的不足，本发明提供一种依维莫司胶囊及其制备方法。本发明的技术方案如下：一种依维莫司胶囊，由以下原料按质量份制成：依维莫司0.5～10份乳糖20～80份微晶纤维素10～40份PVPK302～10份交联聚维酮5～15份硬脂酸镁1～3份二氧化硅1～3份根据本发明，优选的，一种依维莫司胶囊，由以下原料按质量份制成：依维莫司0.5～10份乳糖20～70份微晶纤维素10～30份PVPK302～8份交联聚维酮5～10份硬脂酸镁1～3份二氧化硅1～3份根据本发明，进一步优选的，一种依维莫司胶囊，由以下原料按质量份制成：依维莫司5份乳糖55份微晶纤维素25份PVPK305份交联聚维酮10份硬脂酸镁3份二氧化硅2份或者，一种依维莫司胶囊，由以下原料按质量份制成：依维莫司10份乳糖55份微晶纤维素20份PVPK305份交联聚维酮10份硬脂酸镁3份二氧化硅2份或者，一种依维莫司胶囊，由以下原料按质量份制成：依维莫司2.5份乳糖57.5份微晶纤维素25份PVPK308份交联聚维酮10份硬脂酸镁3份二氧化硅2份本发明所述的依维莫司胶囊，所使用的原料未特别说明的均为常规市购产品。本发明所述的依维莫司胶囊的制备方法，包括以下步骤；(1)将过依维莫司依维莫司乳糖依维莫司、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁、二氧化硅过筛备用；(2)将95％(w/w)的药用乙醇加入纯化水配制成70～75％(w/w)乙醇水溶液，将PVPK30溶解其中，备用；(3)称取依维莫司加入到5倍量的95％乙醇中，搅拌溶解，称取乳糖、微晶纤维素，混合均匀，然后加入依维莫司乙醇液，再加入步骤(2)制得的乙醇水溶液，搅拌混合均匀制成软材，过筛制得湿颗粒；(4)将步骤(3)所制备的湿颗粒干燥，粉碎过筛得干颗粒，备用；(5)加入硬脂酸镁、二氧化硅与步骤(4)制得的干颗粒混合均匀，胶囊填充即得。根据本发明，优选的，步骤(1)中所述的依维莫司，过80～100目筛；所述的乳糖、微晶纤维素，过100目筛；步骤(3)中所述乙醇水溶液的加入量为总固物的10～20％(w/w)；步骤(4)中所述干燥是在50～60℃条件下流化床干燥1～2小时；所述粉碎过筛为过60～80目筛；所述的干颗粒的水分为2％(w/w)以下。本发明的依维莫司胶囊安全、高效，质量可控、使用方便,该胶囊药物与已有依维莫司胶囊药物相比，不论是配方还是在制备方法中都有显著的独到之处。具体为：1、本发明的依维莫司胶囊药物配方应用乳糖、微晶纤维素为填充剂，稳定性好，工艺简便。2、本发明中加入粘合剂PVPK30，其中PVPK30在依维莫司胶囊中即起到粘合剂作用。综上所述，本发明提供了一种能够迅速崩解的依维莫司胶囊药物,极大地提高了药物的崩解速度，溶出度高；在确保依维莫司胶囊药物符合质量标准的前提下同时使得其治疗功效不受影响且提高了人体生物利用度，具有重大的创新突破，市场前景良好。具体实施方式下面结合实施例对本发明做进一步的说明，但不限于此。实施例中所涉及的装置和设备均为固体制剂生产通用设备，市场可购。说明如下:万能高效粉碎机(型号30B)、方形振荡筛(型号FS-0.5M2-X)、高速混合制粒机(型号GHL200)、摇摆式颗粒机(型号YK320)、热风循环烘箱(型号CT-Ⅲ)、三维运动混合机(型号SYH-800)，以上设备：常州市腾龙药化设备有限公司有售。全自动硬胶囊充填机(型号NJP-3000B)：北京翰林航宇科技发展股份公司有售。实施例1：依维莫司胶囊的制备依维莫司胶囊，由以下原料按质量份制成：依维莫司5份乳糖55份微晶纤维素25份PVPK305份交联聚维酮10份硬脂酸镁3份二氧化硅2份本发明所述的依维莫司胶囊的制备方法，包括以下步骤；(1)将过依维莫司依维莫司乳糖依维莫司、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁、二氧化硅过筛备用；(2)将95％(w/w)的药用乙醇加入纯化水配制成70～75％(w/w)乙醇水溶液，将PVPK30溶解其中，备用；(3)称取依维莫司加入到5倍量的95％乙醇中，搅拌溶解，称取乳糖、微晶纤维素，混合均匀，然后加入依维莫司乙醇液，再加入步骤(2)制得的乙醇水溶液，搅拌混合均匀制成软材，过筛制得湿颗粒；(4)将步骤(3)所制备的湿颗粒干燥，粉碎过筛得干颗粒，备用；(5)加入硬脂酸镁、二氧化硅与步骤(4)制得的干颗粒混合均匀，胶囊填充即得。实施例2依维莫司胶囊的制备：依维莫司胶囊，由以下原料按质量份制成：依维莫司10份乳糖55份微晶纤维素20份PVPK305份交联聚维酮10份硬脂酸镁3份二氧化硅2份本发明所述的依维莫司胶囊的制备方法，包括以下步骤；(1)将过依维莫司依维莫司乳糖依维莫司、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁、二氧化硅过筛备用；(2)将95％(w/w)的药用乙醇加入纯化水配制成70～75％(w/w)乙醇水溶液，将PVPK30溶解其中，备用；(3)称取依维莫司加入到5倍量的95％乙醇中，搅拌溶解，称取乳糖、微晶纤维素，混合均匀，然后加入依维莫司乙醇液，再加入步骤(2)制得的乙醇水溶液，搅拌混合均匀制成软材，过筛制得湿颗粒；(4)将步骤(3)所制备的湿颗粒干燥，粉碎过筛得干颗粒，备用；(5)加入硬脂酸镁、二氧化硅与步骤(4)制得的干颗粒混合均匀，胶囊填充即得。实施例3依维莫司胶囊的制备：依维莫司胶囊，由以下原料按质量份制成：依维莫司2.5份乳糖57.5份微晶纤维素25份PVPK308份交联聚维酮10份硬脂酸镁3份二氧化硅2份本发明所述的依维莫司胶囊的制备方法，包括以下步骤；(1)将过依维莫司依维莫司乳糖依维莫司、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁、二氧化硅过筛备用；(2)将95％(w/w)的药用乙醇加入纯化水配制成70～75％(w/w)乙醇水溶液，将PVPK30溶解其中，备用；(3)称取依维莫司加入到5倍量的95％乙醇中，搅拌溶解，称取乳糖、微晶纤维素，混合均匀，然后加入依维莫司乙醇液，再加入步骤(2)制得的乙醇水溶液，搅拌混合均匀制成软材，过筛制得湿颗粒；(4)将步骤(3)所制备的湿颗粒干燥，粉碎过筛得干颗粒，备用；(5)加入硬脂酸镁、二氧化硅与步骤(4)制得的干颗粒混合均匀，胶囊填充即得。实施例4依维莫司胶囊的制备：依维莫司胶囊，由以下原料按质量份制成：依维莫司7.5份乳糖52.5份微晶纤维素25份PVPK308份交联聚维酮10份硬脂酸镁3份二氧化硅2份本发明所述的依维莫司胶囊的制备方法，包括以下步骤；(1)将过依维莫司依维莫司乳糖依维莫司、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁、二氧化硅过筛备用；(2)将95％(w/w)的药用乙醇加入纯化水配制成70～75％(w/w)乙醇水溶液，将PVPK30溶解其中，备用；(3)称取依维莫司加入到5倍量的95％乙醇中，搅拌溶解，称取乳糖、微晶纤维素，混合均匀，然后加入依维莫司乙醇液，再加入步骤(2)制得的乙醇水溶液，搅拌混合均匀制成软材，过筛制得湿颗粒；(4)将步骤(3)所制备的湿颗粒干燥，粉碎过筛得干颗粒，备用；(5)加入硬脂酸镁、二氧化硅与步骤(4)制得的干颗粒混合均匀，胶囊填充即得。实施例5依维莫司胶囊的制备：依维莫司胶囊，由以下原料按质量份制成：依维莫司12.5份乳糖52.5份微晶纤维素20份PVPK308份交联聚维酮10份硬脂酸镁3份二氧化硅2份本发明所述的依维莫司胶囊的制备方法，包括以下步骤；(1)将过依维莫司依维莫司乳糖依维莫司、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁、二氧化硅过筛备用；(2)将95％(w/w)的药用乙醇加入纯化水配制成70～75％(w/w)乙醇水溶液，将PVPK30溶解其中，备用；(3)称取依维莫司加入到5倍量的95％乙醇中，搅拌溶解，称取乳糖、微晶纤维素，混合均匀，然后加入依维莫司乙醇液，再加入步骤(2)制得的乙醇水溶液，搅拌混合均匀制成软材，过筛制得湿颗粒；(4)将步骤(3)所制备的湿颗粒干燥，粉碎过筛得干颗粒，备用；(5)加入硬脂酸镁、二氧化硅与步骤(4)制得的干颗粒混合均匀，胶囊填充即得。当前第1页1 2 3