本发明涉及一种复合片剂及其制备方法，具体涉及一种法莫替丁和右旋布洛芬复合片剂的制备方法。
背景技术：
：布洛芬是一种非甾体抗炎药(NSAID)，NSAID的作用机制是抑制环氧化酶(COX)合成炎症因子前列腺素(PG)，从而减少炎症反应。PG还可以使痛觉神经末梢敏感度增加，产生疼痛，所以NSAID也有镇痛作用。布洛芬结构中含有一个不对称碳原子，分子中存在两个对映体。布洛芬的药理活性主要来自右旋体，其与等剂量布洛芬消旋体相比具有更高的疗效，较小剂量即可达到相同的治疗作用。右旋布洛芬与布洛芬的作用和用途相同，但前者剂量300mg和600mg分别与后者400mg和800mg疗效相当，在安全性和药动学特性方面优于布洛芬。胃肠道损伤是NSAID的常见副作用，主要原因是前列腺素可以通过抑制胃酸、增加胃粘膜血流而起到保护胃黏膜的作用。NSAID使前列腺素合成减少，削弱了胃粘膜屏障，导致胃肠道损伤。此外，包括布洛芬在内的大部NSAID具有一定酸性，对消化道刺激较强，可出现上腹不适、隐痛、恶心、呕吐、饱胀、暖气、食欲减返等消化不良症状。长期口服布洛芬的患者中，大约有30%的病人发生消化性溃疡，甚至有患者出现严重的并发症如出血或穿孔。所以，在服用布洛芬时需要加服胃肠道保护性的药物。专利CN101257800B中公开了一种包含法莫替丁和布洛芬的药物，专利中提到，在用一定非甾体抗炎药治疗过程中使用法莫替丁可减少胃酸，降低胃肠道溃疡发生率。专利中提到的制备方法是将法莫替丁与辅料混合，制备颗粒，然后与布洛芬及其他辅料混合，压片。专利CN103585151B中公开了一种法莫替丁和右旋布洛芬复方片剂及其制备方法，该片剂的制备方法是将法莫替丁和右旋布洛芬分别制颗粒，然后混合压片。目前已公开的有关法莫替丁和布洛芬（右旋布洛芬）的复方制剂，基本上都是以法莫替丁和布洛芬（右旋布洛芬）分别制颗粒，然后混合压片。但是经研究发现，这样制备出来的片剂在放置高温高湿条件后，法莫替丁部分很快就降解了。据此，有必要寻找一种稳定的法莫替丁和右旋布洛芬组合物的制备方法。技术实现要素：本发明的目的在于寻找一种更稳定的右旋布洛芬组合物的制备方法。本发明的目的通过以下技术方案实现：一方面，本发明提供了一种制备法莫替丁和右旋布洛芬复合片剂的新方法。由右旋布洛芬、法莫替丁、包合剂、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、和助流剂组成。所述法莫替丁与右旋布洛芬的重量比为1：20-25。优选的，包合物选自β-环糊精、葡糖基β-环糊精、羟丙基β-环糊精、二甲基β-环糊精中的一种。优选的，所述填充剂选自微晶纤维素、硅化微晶纤维素、淀粉、乳糖、微晶乳糖、预胶化淀粉、糊精、蔗糖、甘露醇中的一种或几种。优选的，所述崩解剂选自淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或几种。优选的，所述粘合剂选择羟丙甲纤维素、聚维酮、淀粉其中的一种或几种。优选的，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、聚乙二醇、蓖麻油、氢化棉籽油中的一种或几种。优选的，所述助流剂选自二氧化硅、胶态二氧化硅、滑石粉中的一种或几种。优选的，所述包衣粉选自卡乐康欧巴代系列产品。一方面，本发明提供了一种上述的法莫替丁和右旋布洛芬的复合片剂的制备方法，包括以下步骤：步骤一：通过法莫替丁与包合材料混合，制备法莫替丁包合物。制备方法为饱和水溶液法、研磨法、超声波法、喷雾干燥法、冷冻干燥法、真空减压干燥法等其中的一种方法；步骤二、将右旋布洛芬与填充剂、崩解剂混合，制备右旋布洛芬颗粒；步骤三、将法莫替丁包合物和右旋布洛芬颗粒混合，得混合颗粒Ⅰ；步骤四、将混合颗粒Ⅰ中加入崩解剂、润滑剂和助流剂，的到混合颗粒Ⅱ；步骤五、压缩混合颗粒Ⅱ，形成片剂；步骤六、将所得片剂包衣，即得。以上所述的组合物，其中所述法莫替丁和右旋布洛芬的比例为1：20-25。优选的法莫替丁和右旋布洛芬的比例为1：22.5。法莫替丁和右旋布洛芬的单剂量含量分别为26.6mg和600mg。以上所述的组合物制备方法，其中法莫替丁包合物制备方法为：将法莫替丁溶解，滴入60~90℃β-环糊精的饱和溶液中，搅拌20~60分钟，停止加热，再继续搅拌2~7小时，得到白色沉淀物，室温静置2~15小时，滤过，将沉淀在40℃~70℃干燥，过80目筛，再经真空干燥，即得法莫替丁包合物。以上所述的组合物制备方法，其中法莫替丁包合物制备方法为：将法莫替丁溶解，滴入60~90℃羟丙基-β环糊精的饱和溶液中，搅拌20~60分钟，停止加热，进行喷雾干燥，得到法莫替丁包合物。以上所述的组合物制备方法，其中法莫替丁的溶解介质选自0.1NHCl、乙醇。以上所述的组合物制备方法，其中搅拌时间为30分钟。以上所述的组合物制备方法，其中β-环糊精或羟丙基-β环糊精的饱和溶液温度为75℃。与现有技术相比，本发明具有如下优势：通过法莫替丁包合，使法莫替丁存在于包合物的孔道内，实现了与右旋布洛芬的有效隔离，避免了二者接触导致的主药降解，是产品更加稳定。片剂外加包衣，可增加产品外观美感，让患者更易于接受，有效防止产品吸潮，增加稳定性。右旋布洛芬比布洛芬具有更好的疗效，达到与布洛芬相同的药效，可大大减少右旋布洛芬的用量，法莫替丁与右旋布洛芬的比例可降低为1：20-25，优选的比例为1：22.5。本发明提供的右旋布洛芬组合物，直接用于口服，适用于治疗成人类风湿性关节炎和骨关节炎。实施效果：经研究发现，右旋布洛芬达到与布洛芬相同药效所用的剂量更小，600mg右旋布洛芬即达到800mg布洛芬的治疗效果。由于法莫替丁与右旋布洛芬接触后，稳定性下降，按照已公开工艺制备的片剂，在60℃RH92.5%条件下放置10天，法莫替丁含量降至为0，而采用将法莫替丁制备成包合物后再混合压片，相同条件下放置，法莫替丁含量降至60%，制剂稳定性大大提高。具体实施方式以下结合实例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明但不以任何形式限制本发明。实施例1序号成分mg/片1法莫替丁26.62β-环糊精903右旋布洛芬6004微晶纤维素2005羧甲淀粉钠206羟丙甲纤维素287交联聚维酮508二氧化硅59硬脂酸镁5片重1024.61)将法莫替丁用10ml0.1N盐酸溶液溶解，滴入75℃β-环糊精的饱和溶液中，搅拌30分钟，停止加热，再继续搅拌5小时，得到白色沉淀物，室温静置12小时，滤过，将沉淀在60℃干燥，过80目筛，再经真空干燥，即得法莫替丁包合物；2)将右旋布洛芬与微晶纤维素、羧甲淀粉钠混合，加入5%羟丙甲纤维素30%乙醇溶液制颗粒，50℃烘箱干燥，20目整粒，即得右旋布洛芬颗粒；3)将法莫替丁包合物和右旋布洛芬颗粒混合，得混合颗粒Ⅰ；4)将混合颗粒Ⅰ加交联聚维酮、二氧化硅、硬脂酸镁混合均匀，得到混合颗粒Ⅱ；5)将混合颗粒Ⅱ进行压片；6)采用欧巴代包衣粉对素片进行包衣。实施例2序号成分mg/片1法莫替丁26.62羟丙基-β-环糊精1283右旋布洛芬6004硅化微晶纤维素2005羧甲淀粉钠306聚维酮k30287交联羧甲基纤维素钠508二氧化硅59硬脂酸镁5片重1072.61)将法莫替丁用10ml0.1N盐酸溶液溶解，滴入75℃羟丙基-β环糊精的饱和溶液中，搅拌30分钟，停止加热，进行喷雾干燥，得到法莫替丁包合物；2)将右旋布洛芬与硅化微晶纤维素、羧甲淀粉钠混合，加入5%聚维酮溶液制颗粒，60℃烘箱干燥，20目整粒，即得右旋布洛芬颗粒；3)将法莫替丁包合物和右旋布洛芬颗粒混合，得混合颗粒Ⅰ；4)将混合颗粒Ⅰ加交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅、硬脂酸镁混合均匀，得到混合颗粒Ⅱ；5)将混合颗粒Ⅱ进行压片；6)采用欧巴代包衣粉对素片进行包衣。实施例3序号成分mg/片1法莫替丁26.62β-环糊精2703右旋布洛芬6004乳糖2005低取代羟丙基纤维素206聚维酮k30287交联羧甲基纤维素钠508胶态二氧化硅59硬脂酸钙5片重1204.61)将β环糊精与50℃水浴中用适量蒸馏水研成糊状，法莫替丁用0.1N盐酸溶解后加入上述糊状液中，充分研磨，过滤，60℃干燥，过80目筛，再经真空干燥，即得法莫替丁包合物；2)将右旋布洛芬与乳糖、低取代羟丙基纤维素混合，加入5%聚维酮溶液制颗粒，60℃烘箱干燥，20目整粒，即得右旋布洛芬颗粒；3)将法莫替丁包合物和布洛芬颗粒混合，得混合颗粒Ⅰ；4)将混合颗粒Ⅰ加交联羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅、硬脂酸钙混合均匀，得到混合颗粒Ⅱ；5)将混合颗粒Ⅱ进行压片；6)采用欧巴代包衣粉对素片进行包衣。实施例4序号成分mg/片1法莫替丁26.62葡糖基-β-环糊精1053右旋布洛芬6004纤维素乳糖2505羧甲淀粉钠306聚维酮k30287低取代羟丙基纤维素558滑石粉59硬脂酸钙5片重1104.61)将法莫替丁用20ml乙醇溶液溶解，滴入75℃葡糖基-β-环糊精的饱和溶液中，搅拌30分钟，停止加热，经喷雾干燥，得法莫替丁包合物；2)将右旋布洛芬与纤维素乳糖、羧甲淀粉钠混合，加入5%聚维酮溶液制颗粒，60℃烘箱干燥，20目整粒，即得右旋布洛芬颗粒；3)将法莫替丁包合物和右旋布洛芬颗粒混合，得混合颗粒Ⅰ；4)将混合颗粒Ⅰ加低取代羟丙基纤维素、滑石粉、硬脂酸钙混合均匀，的到混合颗粒Ⅱ；5)将混合颗粒Ⅱ进行压片；6)采用欧巴代包衣粉对素片进行包衣。当前第1页1 2 3