一种非洛地平硝酸异山梨酯复方缓释片及制备方法与流程

本发明属于医药技术领域，具体的讲是一种非洛地平硝酸异山梨酯复方缓释片及制备方法。

背景技术：

高血压已经成为中国人健康的“第一杀手”，我国目前有1.6亿高血压患者，故也称“中国第一疾病”。患上高血压，这段“导火索”能引发多种并发症，不知什么时候就会点燃人体内的某个“炸药包”，导致一场摧毁健康、危及生命的“大爆炸”，比如冠心病、心肌梗塞、脑血管病、肾功能衰竭等等。其中，脑血管病是最易点燃、危害最大的一只“炸药包”。我国未治愈的高血压患者中，70~80%死于脑血管病，1~5%死于冠心病，5~10%死于肾功能衰竭。与血压正常人群相比，高血压患者平均寿命缩短15~20年。因此，心脑血管病已严重危害国民健康，给病人、家人和国家造成巨大经济负担，估计我国每年心脑血管病诊治耗费3000亿人民币。降压和保护靶器官（如心、脑、肾等）免受损害是控制血压的两大主要目的，而前提是进行有效的降压。

有研究表明，药物降压治疗可有效防治脑血管病、心肌梗死、心力衰竭、肾功能衰竭，阻止高血压病的进一步恶化。将两种或者两种以上的降压药联合应用，可以取得较好的降压疗效 ；高血压治疗需要长期服药，而一次需要服多种药或一天需要多次服药导致病人容易漏服药物从而降低病人的依从性。而且单独压片辅料用量相对较多，包装成本高，因此如何降低服药种类和服药次数从而提高病人依从性是为当下研究的重点。

技术实现要素：

为了降低服药种类和服药次数从而提高病人依从性，本发明提供了一种非

洛地平硝酸异山梨酯复方缓释片及制备方法，该复方缓释片将两种药物有机的结合在一起，药物有效比例高，服用方便，从而降低了病人的服药种类提高了病人的服药次数。本发明目的是由以下技术方案实现的：

一种非洛地平硝酸异山梨酯复方缓释片，该复方缓释片包括非洛地平速释部分和硝酸异山梨酯缓释部分，其中非洛地平速释部分的组分及重量份数包括：非洛地平5~10份、稀释剂15~20份、表面活性剂0.1~0.5份、崩解剂10~15份、润滑剂0.5~1份，硝酸异山梨酯缓释部分的组分及重量份数包括：硝酸异山梨酯3~8份、缓释材料20~30份、稀释剂10~15份、表面活性剂0.1~0.5份、润滑剂0.3~0.8份。

进一步的，本发明目的还可以由以下技术方案实现：

一种非洛地平硝酸异山梨酯复方缓释片，非洛地平速释部分的组分及重量份数包括：非洛地平8份、稀释剂18份、表面活性剂0.3份、崩解剂12份、润滑剂0.7份，硝酸异山梨酯缓释部分的组分及重量份数包括：硝酸异山梨酯5份、缓释材料24份、稀释剂13份、表面活性剂0.4份、润滑剂0.6份。

一种非洛地平硝酸异山梨酯复方缓释片，稀释剂包括淀粉、微晶纤维素、甘露醇中的至少一种。

一种非洛地平硝酸异山梨酯复方缓释片，表面活性剂包括蔗糖酯、脂肪酸山梨坦、聚山梨酯中的至少一种。

一种非洛地平硝酸异山梨酯复方缓释片，崩解剂包括羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种。

一种非洛地平硝酸异山梨酯复方缓释片，润滑剂包括硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的至少一种。

一种非洛地平硝酸异山梨酯复方缓释片，缓释材料包括海藻酸盐、脱乙酰壳多糖中的至少一种。

本发明还提供了一种非洛地平硝酸异山梨酯复方缓释片的制备方法，包括如下步骤：

1）备料，按照所述的一种非洛地平硝酸异山梨酯复方缓释片的组分及重量份数备料，其中，非洛地平粉碎过100目筛，硝酸异山梨酯粉碎过120目筛，稀释剂、表面活性剂、崩解剂、润滑剂、缓释材料分别粉碎过80目筛；

2）制粒，将非洛地平、稀释剂、表面活性剂、崩解剂、润滑剂混合均匀湿法制粒得非洛地平速释部分颗粒，将硝酸异山梨酯、稀释剂、表面活性剂、润滑剂、缓释材料混合均匀湿法制粒得硝酸异山梨酯缓释部分颗粒；

3）整粒，将步骤2）所得颗粒分别过20~40目筛整粒；

4）压片，将步骤3）所得颗粒通过高速双层压片机压片，规格为每片含非洛地平2~5mg、硝酸异山梨酯5~10mg。

进一步的，本发明的一种非洛地平硝酸异山梨酯复方缓释片的制备方法还可以由以下技术方案实现：

所述步骤2）制粒步骤所用干燥设备为流化床，非洛地平速释部分工艺参数为：进风温度为55~60℃，物料温度为45~50℃，出风温度为35~40℃；硝酸异山梨酯缓释部分工艺参数为：进风温度为50~55℃，物料温度为40~50℃，出风温度为35~40℃。

本发明还提供了一种非洛地平硝酸异山梨酯复方缓释片的用途，该缓释片用于高血压的药物治疗。

本发明的有益效果

1）本发明将两种药物非洛地平、硝酸异山梨酯有机的结合在一起，最大限度的减少了药用辅料用量，药物有效比例高，可用于治疗高血压。本发明的缓释片体内实现持久、缓慢的释放药物，血药浓度平稳，波动小，从而降低给药频率，有利于患者服用，提高患者依从性。通过控制有效药物成分在血液中的浓度以便维持药效，减少药物释放达峰次数，对患者的脏器还有一定保护。

2）本发明虽然是采用常规辅料，但是却能将两种药物很好的结合在一起进行压片和释放。

3）本发明工艺简单、绿色，易于放大化生产，且成本较低，有利于降低产品价格。所得复方缓释片携带、服用方便。

4）本发明很好的将辅料与原料药有机的结合并进行制粒及压片，得到的缓释片缓释部分释放率平稳，速释部分质量合格，经质量研究和稳定性考察，本发明的缓释片有关物质、含量等符合规定。

附图说明

图1为本发明的实施例1~3所得非洛地平硝酸异山梨酯复方缓释片释放度（%）曲线图。

图中系列1为实施例1的释放曲线，系列2为实施例2的释放曲线，系列3为实施例3的释放曲线。

具体实施方式

根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的具体的物料配比、工艺条件及其结果仅用于说明本发明而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。

实施例1

一种非洛地平硝酸异山梨酯复方缓释片，该复方缓释片包括非洛地平速释部分和硝酸异山梨酯缓释部分，其中非洛地平速释部分的组分及重量份数包括非洛地平5份、淀粉15份、蔗糖酯0.1份、羧甲基淀粉钠10份、硬脂酸镁0.5份，硝酸异山梨酯缓释部分的组分及重量份数包括硝酸异山梨酯3份、海藻酸钠20份、淀粉10份、脂肪酸山梨坦0.1份、微粉硅胶0.3~0.8份。

一种非洛地平硝酸异山梨酯复方缓释片的制备方法，包括如下步骤：

1）备料，按照所述的一种非洛地平硝酸异山梨酯复方缓释片的组分及重量份数备料，其中，非洛地平粉碎过100目筛，硝酸异山梨酯粉碎过120目筛，淀粉、蔗糖酯、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁、海藻酸钠、脂肪酸山梨坦、微粉硅胶分别粉碎过80目筛；

2）制粒，将非洛地平、淀粉、蔗糖酯、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁混合均匀湿法制粒得非洛地平速释部分颗粒，将硝酸异山梨酯、淀粉、海藻酸钠、脂肪酸山梨坦、微粉硅胶混合均匀湿法制粒得硝酸异山梨酯缓释部分颗粒；

3）整粒，将步骤2）所得颗粒分别过20目筛整粒；

4）压片，将步骤3）所得颗粒通过高速双层压片机压片，规格为每片含非洛地平2mg、硝酸异山梨酯5mg。

用法用量：口服每日2次，每次1~2片。

实施例2

一种非洛地平硝酸异山梨酯复方缓释片，该复方缓释片包括非洛地平速释部分和硝酸异山梨酯缓释部分，其中非洛地平速释部分的组分及重量份数包括非洛地平10份、淀粉10份、微晶纤维素10份、脂肪酸山梨坦0.2份、聚山梨酯0.3份、低取代羟丙基纤维素15份、微粉硅胶1份，硝酸异山梨酯缓释部分的组分及重量份数包括硝酸异山梨酯8份、海藻酸钾10份、脱乙酰壳多糖20份、甘露醇15份、聚山梨酯0.5份、微粉硅胶0.3份、滑石粉0.5份。

一种非洛地平硝酸异山梨酯复方缓释片的制备方法，包括如下步骤：

1）备料，按照所述的一种非洛地平硝酸异山梨酯复方缓释片的组分及重量份数备料，其中，非洛地平粉碎过100目筛，硝酸异山梨酯粉碎过120目筛，淀粉、微晶纤维素、脂肪酸山梨坦、聚山梨酯、低取代羟丙基纤维素、微粉硅胶、海藻酸钾、脱乙酰壳多糖、甘露醇、滑石粉分别粉碎过80目筛；

2）制粒，将非洛地平、淀粉、微晶纤维素、脂肪酸山梨坦、聚山梨酯、低取代羟丙基纤维素、微粉硅胶混合均匀湿法制粒得非洛地平速释部分颗粒，将硝酸异山梨酯、海藻酸钾、脱乙酰壳多糖、甘露醇、聚山梨酯、微粉硅胶、滑石粉混合均匀湿法制粒得硝酸异山梨酯缓释部分颗粒；

3）整粒，将步骤2）所得颗粒分别过30目筛整粒；

4）压片，将步骤3）所得颗粒通过高速双层压片机压片，规格为每片含非洛地平3mg、硝酸异山梨酯8mg。

用法用量：口服每日2次，每次1~2片。

实施例3

一种非洛地平硝酸异山梨酯复方缓释片，该复方缓释片包括非洛地平速释部分和硝酸异山梨酯缓释部分，其中非洛地平速释部分的组分及重量份数包括非洛地平8份、微晶纤维素8份、甘露醇1 0份、聚山梨酯0.3份、低取代羟丙基纤维素5份、交联聚乙烯吡咯烷酮7份、微粉硅胶0.3份、滑石粉0.4份，硝酸异山梨酯缓释部分的组分及重量份数包括硝酸异山梨酯5份、脱乙酰壳多糖24份、淀粉3份、微晶纤维素10份、脂肪酸山梨坦0.4份、硬脂酸镁0.6份。

一种非洛地平硝酸异山梨酯复方缓释片的制备方法，包括如下步骤：

1）备料，按照所述的一种非洛地平硝酸异山梨酯复方缓释片的组分及重量份数备料，其中，非洛地平粉碎过100目筛，硝酸异山梨酯粉碎过120目筛，微晶纤维素、甘露醇、聚山梨酯、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、微粉硅胶、滑石粉、脱乙酰壳多糖、淀粉、脂肪酸山梨坦、硬脂酸镁分别粉碎过80目筛；

2）制粒，将非洛地平微晶纤维素、甘露醇、聚山梨酯、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、微粉硅胶、滑石粉混合均匀湿法制粒得非洛地平速释部分颗粒，将硝酸异山梨酯、脱乙酰壳多糖、淀粉、微晶纤维素、脂肪酸山梨坦、硬脂酸镁混合均匀湿法制粒得硝酸异山梨酯缓释部分颗粒；

3）整粒，将步骤2）所得颗粒分别过40目筛整粒；

4）压片，将步骤3）所得颗粒通过高速双层压片机压片，规格为每片含非洛地平5mg、硝酸异山梨酯10mg。

用法用量：口服每日2次，每次1~2片。

实施例4

本发明的复方缓释片脆碎度检查

根据《中国药典》2015 版（四部）0923 片剂脆碎度检查法检查。

所用仪器：脆碎度测试仪。

方法：片重为0.65g或以下者取若干片，使其总重约为6.5 g ；片重大于0.65g者取10片用吹风机吹去脱落的粉末，精密称重，置圆筒中，转动100次。取出，同法除去粉末，精密称重，减失重量不得过1%，且不得检出断裂、龟裂及粉碎的片。本试验一般仅作1次。如减失重量超过1%时，应复检2次，3次的平均减失重量不得过1 %，并不得检出断裂、龟裂及粉碎的片。

结果：本发明的实施例1-3所得样品经脆碎度试验检查均符合规定。

实施例5

本发明的释放度检查

按照中国药典2015 版（四部）0931溶出度与释放度测定法第二法，以0.3%十六烷基三甲基溴化胺磷酸盐缓冲液（pH6.5）500ml 为介质，转速为100转/分钟，依法操作。分别测定实施例1-3所制得样品的释放度。各样品均在1h、2h、4h、8h取样，通过HPLC检测，硝酸异山梨酯释放度（%）结果见图1。

结论：本发明的非洛地平硝酸异山梨酯复方缓释胶片体外释放度结果表明该缓释片具有缓慢释放药物，药物浓度平稳，波动小的特点。

实施例6

本发明的药效分析 ：

对高血压大鼠的降血压作用，采用 20~26 周龄的自发性高血压大鼠 (SHR) 雄性大鼠，平均分为四组，每组10只，单剂量跟复方剂量分别口服给药，检测其降压作用。通过 I 型大鼠尾压心率测定仪测定大鼠尾压，单方单剂量口服给药非洛地平0.2mg/kg/d、硝酸异山梨酯 0.5mg/kg/d；复方单剂量口服给药非洛地平0.2mg/kg/d、硝酸异山梨酯 0.5mg/kg/d ，硝酸异山梨酯为速释制剂；复方单剂量口服给药非洛地平0.2mg/kg/d、硝酸异山梨酯 0.5mg/kg/d ，其中硝酸异山梨酯制成缓释层。单方单剂量硝酸异山梨酯需要多次给药，对静脉压效果比较好，收缩压可降低 25.65 ~ 28.55mmHg，舒张压降低 8.79~11.56mmHg，年生存率是 70.4％，非洛地平虽属长效药，但是只对动脉压效果好，收缩压可降低27.35~32.45mmHg，舒张压降低18.26 ~21.53mmHg，年生存率是 72.3％ ；复方剂量口服给药降压作用徐缓而持久，最大降压出现于给药后 4~5h，收缩压可降低34.26~39.48mmHg，舒张压降低32.46~37.32mmHg，年生存率是 86.9％，降压效果良好，而且大大提高了用药鼠的生存率。

以上所述是本发明的优选实施方式，其目的在于让熟悉此项技术的人了解本发明内容并加以实施，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明的保护范围。