本发明属于运用传统中医药治疗西药副作用的领域，尤其是妇科子宫内膜异位症术后应用GnRH-a后引起的类绝经期症状领域。
背景技术：
目前临床上，子宫内膜异位症的治疗方式主要包括手术治疗和激素类药物治疗。近年来，随着腹腔镜等微创手术在妇科临床治疗中的推广，腹腔镜手术已成为治疗子宫内膜异位症的主要方法。因其复发率显著，故术后一段时间内仍需用药物巩固治疗。GnRH-a是目前临床上公认的用于子宫内膜异位症术后最有效的药物，GnRH-a是促性腺激素释放激素激动剂，其作用机制主要为：①通过抑制促性腺激素的分泌，导致卵巢分泌雌激素、孕激素减少；②通过降低外周血中GnRH受体的敏感性，产生直接性腺抑制作用，从而使得异位内膜组织处于休息状态。GnRH-a用于手术前可以降低术中的出血或组织创伤，用于术后可以防止复发。其造成的低雌激素环境可以使异位内膜萎缩达到使异位病灶减小的目的，故术后应用GnRH-a控制该病复发的治疗方案已广泛应用于临床。但GnRH-a的使用会造成雌激素水平降低，出现一系列低雌激素类绝经期的症状，包括潮热、盗汗、阴道干涩、失眠、情绪不稳定甚至骨质疏松等。
技术实现要素：
解决的技术问题
本发明中药组合物与GnRH-a联合治疗则既能增强GnRH-a的治疗效果，又能降低其引起的类绝经期症状。
发明采用的技术方案
一种治疗应用GnRH-a后类绝经期症状的中药组合物，其特征为由以下重量份的中药组成：熟地黄80-120份、山茱萸80-120份、龟板120-180份、山药80-120份、浮小麦250-350份、五味子30-80份、酸枣仁80-120份、茯神80-120份、远志80-120份、牡丹皮80-120份。
作为技术方案的优选，各中药的比例为熟地黄100份、山茱萸100份、龟板150份、山药100份、浮小麦300份、五味子60份、酸枣仁100份、茯神100份、远志100份、牡丹皮100份。
本方中熟地黄、山茱萸为君，龟板、山药为臣、浮小麦、五味子、酸枣仁、茯神、远志、牡丹皮为佐，共奏滋肾宁心、养阴清热之功。
有益效果
本发明中药组合物通过中医通过辨病与辨证相结合的方法，与GnRH-a联合治疗则既能增强GnRH-a的治疗效果，又能降低其引起的类绝经期症状等不良反应。
具体实施方式
实施例
1资料与方法
1.1一般资料本研究中90例患者均来自2014年01月01日至2016年05月31日于南京中医药大学附属中西医结合医院行腹腔镜手术且病理确诊为子宫内膜异位症的患者90例，按照随机数字表法分为对照组、研究1组及研究2组，每组各30例。治疗前两组患者在年龄、BMI、子宫内膜异位症分期法(r-AFS)评分、月经周期及经期天数方面比较(如表1所示)，差异均无统计学意义(p>0.05)。此研究方案经本院伦理委员会同意。
表1两组患者一般资料比较(x±s)
1.2诊断标准
1.2.1西医诊断标准参照中华医学会妇产科学分会制定的内异症诊断标准；分级标准根据美国生育学会制定的内异症分期标准(r-AFS)，该评分标准根据异位内膜的部位、数目、大小、粘连程度进行记录并评分，Ⅰ期(微型)评分值1～5分，Ⅱ(轻型)期6～15分，Ⅲ(中型)期16～40分，Ⅳ期(重型)＞40分。
1.2.2中医证候标准参照《妇科疑难病现代中医诊断与治疗》(人民卫生出版社，2003年，程经主编)第八章“子宫内膜异位性疾病”中子宫内膜异位症现代病因研究：中医证型属肝郁肾虚，参照中医妇科病证诊断疗效标准中肝郁肾虚证型，以肾阴虚为主，主症：经行腹痛，阵发性潮热，性交痛，腰肌酸软，汗出，失眠，乳房胀痛；次症：神疲乏力，面色晦暗，便干，尿黄，舌质淡或暗淡、苔白，脉沉弦或紧。
1.2.3绝经综合征的诊断标准绝经期是女性机体内功能减退细胞老化凋亡过程中的生理变化反映出来的某些症状。
症状体征：
(1)血管舒缩综合征：临床常常表现为潮热、汗出、心慌等。
(2)神经精神症状：表现为忧虑，记忆力减退，注意力不集中，失眠或极易烦躁等。
(3)月经紊乱：表现为间歇性闭经、或月经突然停止，或者月经稀发等。
(4)生殖器官的变化：阴道干涩等。
(5)骨与关节症状：绝经后妇女最重要的并发症是骨质疏松。
1.3纳入标准
(1)符合诊断标准，子宫内膜异位囊肿术后病理诊断为巧囊、子宫腺肌症、盆腔子宫内膜异位症者；
(2)年龄18～45岁且术前月经规律、未绝经者；
(3)术前3个月内未曾服用激素类药物及激素类营养品者；
(4)术前检查血、尿常规及肝、肾功能无异常者；
(5)可坚持用药并能及时随访者；
(6)自愿加入该研究并签署知情同意书者。
1.4排除标准
(1)过敏体质患者；
(2)经检查证实为盆腔炎性肿物及恶性肿物者；
(3)合并有严重的原发性疾病：心血管、肝肾、免疫系统和造血系统、精神疾病者；
(4)术前近1个月内参加其他临床试验者；
(5)3个月内服用激素类药物及正在服用其他治疗卵巢内膜异位症药物者；
(6)拒绝签署知情同意书者。
1.5治疗方法
对照组：于术后月经周期第1天开始给予GnRH-a治疗(戈舍瑞林3.6mg皮下注射)，每4周注射一次；
研究1组：在对照组方案的基础上，加用坤泰胶囊口服，4粒，每日3次；其中坤泰胶囊滋阴清热、安神除烦，常用于绝经期前后诸证。
研究2组：在对照组方案的基础上，加用本发明中药组合物汤剂口服，每日一剂，早晚分服。
三组疗程均为24周。
1.6观察指标与方法
1.6.1中医临床症状疗效评价
比较三组治疗前后中医症状、体征的改善《中药新药临床研究指导原则》拟定。
1.6.2绝经症状严重程度及各项症状的发生率
根据绝经期及绝经后症状评分法(Kuppermann评分法)：其中>35分为重度，20～35分为中度，<20分为轻度，<6分为正常。
1.6.3血清雌二醇(E2)、促卵泡刺激素(FSH)、促黄体生成激素(LH)及血清糖类抗原125(CA125)水平
三组患者在治疗前月经周期的第3天和第1、3、6针戈舍瑞林注射后的第3天，于清晨空腹时采集静脉血2mL，2h内分离出血清，保存于－70℃冰箱。采用化学发光法检测标本血清的E2、FSH、LH、CA125水平(试剂盒购自Roche公司，批内差异<7％，批间差异<10％)。
1.7统计学方法
采用SPSS 20.0软件进行统计学分析。计量资料以均数±标准差(x±SD)表示，组内比较采用t检验，组间比较使用方差分析，不符合正态分布的数据采用秩和检验，检验水平α＝0.05，P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1三组患者治疗前后症状、体征比较(表2、表3)：
如表2、表3所示：三组患者治疗前症状、体征比较，差异无统计学意义(p>0.05)；治疗后第6个月，研究1组及研究2组均较同组治疗前症状、体征积分明显下降，差异有统计学意义(p<0.05)，而对照组较同组治疗前症状、体征积分无明显下降，差异无统计学意义(p>0.05)。
表2三组治疗前后中医体征积分比较(x±SD)
注：*此处为疗后6个月与本组治疗前指标测量结果相比较。
表3三组治疗前后中医症状积分比较(x±SD)
注：*此处为疗后6个月与本组治疗前指标测量结果相比较。
2.2三组患者治疗前后类绝经期症状严重程度(Kupermann评分)及类绝经期症状发生率比较(表4，表5)：
如表4所示：三组患者治疗前Kupermann评分相比，差异无统计学意义(p>0.05)；治疗后第6个月三组Kupermann评分均较本组治疗前升高，差异有统计学意义(p<0.05)；治疗后第6个月，Kupermann评分指标按对照组、研究1组、研究2组的顺序依次呈下降趋势，且差异具有的统计学意义(p<0.05)。
表4三组治疗前后类绝经期综合征症状严重程度(Kupermann评分)比较(x±SD)
注：*此处为疗后6个月与本组治疗前指标测量结果相比较。
如表5所示：对照组在治疗期间出现了一系列类绝经期综合征症状，研究组相应症状出现的例数均有减低，且研究2组与研究1组相比症状减轻更为显著，说明本发明中药组合物在缓解患者类绝经期综合征症状方面与坤泰胶囊相比疗效显著。
表5三组患者治疗后出现类绝经期综合征症状发生情况比较(n)
2.3三组治疗前后性激素水平、血清糖类抗原CA125指标变化
治疗前三组患者之间性激素水平(FSH、LH、E2)、CA125指标比较，无显著差异，治疗后第六个月与治疗前相比性激素水平、CA125指标明显改善，但治疗后第六个月三组之间性激素水平、CA125指标的变化无明显差异。
3讨论
目前，对于子宫内膜异位症的治疗方法主要采用手术治疗和激素治疗。对于子宫内膜异位病灶>5cm的子宫内膜异位症患者腹腔镜手术治疗为首选。但手术治疗也存在着弊端，术中只能切除肉眼可辨的病灶，而对于深部或不典型的异位病灶则不易被彻底发现、切除，一些微小病灶常于手术后残存，这种残存的病灶往往留有复发的可能，因此药物治疗仍占有重要地位。
药物治疗按期用药时间可分为：术前用药和术后用药两种方式。术前用药以GnRH-a类或者假孕类药物较为常用，此种药物可以缩小病灶的范围或推迟子宫内膜异位症的复发。目前临床上治疗此病的药物有：促性腺激素释放激素激动剂、孕激素受体调节剂、达那唑、孕三烯酮、口服避孕药、孕激素类、芳香化酶抑制剂(AIs)、血管生成抑制剂、环氧化酶-2(COX-2)抑制剂、免疫调节剂等，其中常用的药物有：促性腺激素释放激素激动剂、孕三烯酮等。术后用药旨在预防子宫内膜异位症的术后复发，常于腹腔镜手术治疗后给予GnRH-a类药物治疗，通过抑制下丘脑-垂体-性腺轴的分泌，使卵巢分泌的性激素减少，造成体内低雌激素状态，出现暂时性的绝经，使肉眼不易见的微小异位内膜萎缩，以达到预防或延缓复发的目的。但GnRH-a的使用同时可使患者体内雌激素的水平下降，从而常会出现一些不良反应，如明显的类绝经期综合征。临床表现为潮热、盗汗、心慌、抑郁、健忘、注意力不集中，失眠或极易烦躁、间歇性闭经、或月经突然停止、月经稀发、阴道干涩、骨质疏松。
西医治疗中，采用激素替代疗法是目前防治有关不良反应的首选疗法。即指在长期应用GnRH-a治疗的过程中通过添加雌、孕激素，使体内的雌激素水平维持在一个既能抑制异位内膜生长又不至于产生不良反应的最佳范围。小剂量激素反向添加治疗并不会对GnRH-a的疗效产生影响，同时还可减轻低雌激素引起的副作用。但是，临床上用雌激素治疗并不能完全解除或减轻患者类绝经期综合征症状，且增加了子宫内膜癌和乳腺癌等生殖系统癌变的潜在风险。此外，服药后的不良反应往往使病人难以接受。针对此种症状，中医治疗则有显著优势。
中医药治疗具有疗效稳定、副作用低等优点。不仅可减轻患者疼痛，降低子宫内膜异位症的复发率，同时更可有效缓解因术后使用GnRH-a所致雌激素水平降低而出现的类绝经期综合征症状。中医认为，类绝经期综合征的出现与气的衰退及肾的功能下降有关。对于子宫内膜异位症术后患者而言，盆腔中的瘀血虽已祛除，但手术伤及元气，术中多有出血，常伴阴液丢失，故术后辨证多属阴虚。加之病位在肾，GnRH-a可使肾—天葵—冲任—子宫轴的平衡失调，故常见腰膝酸软，两腿无力，心烦易怒、形体消瘦、失眠多梦、颧红潮热、自汗盗汗等肾阴虚症状。若肾水不足，不能上济心火，以致心肾不交，则可见心悸、失眠、眩晕、健忘等症。女子以“血”为本，以“肝”为用，肝主疏泄，喜条达，其疏泄功能是条畅全身气机、推动气血津液运行的一个重要环节。术后患者常因疼痛而致情志不舒，肝失调达，气机紊乱。故常见烦躁易怒、抑郁、头痛等症。故中医方面常治以滋肾宁心、柔肝潜阳、养阴清热。本项目所研究之本发明中药组合物中，以熟地、山茱萸共为君药，滋阴补血，调养肝肾、填精益髓；以龟板、山药共用为臣药，滋阴潜阳，补脾益肾、养血宁心；以浮小麦、五味子、酸枣仁、茯神、远志合用，重镇安神、补肾宁心、固涩止汗；再加丹皮以清热凉血，共为佐药。诸药同用，共奏滋肾宁心，养阴清热之功。
本研究中，本发明中药组合物作为中药复方，针对子宫内膜异位症腹腔镜术后患者肝郁血虚，心肾不交的证型，在缓解患者症状及体征方面有一定疗效，可产生与坤泰胶囊类似效应，使患者类绝经期综合征症状的发生率下降。针对Kupermann评分的观察中，本发明中药组合物的使用可减缓评分升高的速度，说明本发明中药组合物对缓解类绝经期综合征症状有效，且疗效优于坤泰胶囊。
综上所述，本发明中药组合物在治疗应用GnRH-a患者出现类绝经期综合征症状的时，以滋肾宁心，养阴清热为主要思路，调节肾—天葵—冲任—子宫轴平衡，可有效缓解GnRH-a引起的低雌激素症状，且疗效优于坤泰胶囊，是理想的中药联合疗法。