本发明涉及兽药制剂领域，尤其涉及一种含匹莫苯丹的药物组合物及其制备方法。
背景技术：
心血管系统的药物主要作用于心脏或血管系统，改进心脏的功能，调节心脏血液的总输出量，或改变循环系统各部分的血液分配。根据用于治疗疾病的类型，主要分为强心药、抗心绞痛药、抗心律失常药、抗高血压药及降血脂药等五类。强心药主要是用来治疗各种心力衰竭病症。充血性心力衰竭是各种心脏疾病导致心功能不全的一种综合症，指在有一定量静脉血回流的情况下，由于心脏收缩或舒张功能障碍，使心排血量绝对或相对不足，不能满足机体代谢需要而引起的以循环障碍为主的一组病理临床综合症，其在临床上表现为心输出量受损和液体滞留。
虽然总体上心血管疾病的死亡率在下降，但由充血性心力衰竭引起的死亡率却在不断增加。因此寻找更佳治疗充血性心力衰竭的药物是世界性热门课题。
匹莫苯丹的活性成分为苯并咪唑-哒嗪酮，其药理作用特点是增强心肌收缩蛋白对Ca2+敏感性和抑制磷酸二酯酶III(PDE-3)的活性，同时兼有扩张血管的作用，因而是一种理想的正性肌力药物，作为强心药物兽医临床用于因心脏瓣膜病变和心肌疾病引起的狗的心衰治疗。
通过查找相关文献及专利可知，很多制剂不能解决匹莫苯丹溶解性低的问题。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种含匹莫苯丹的药物组合物及其制备方法。
为实现上述发明目的，本发明是通过如下措施实现的：一种含匹莫苯丹的药物组合物，由以下重量份数成分组成：匹莫苯丹1.25～10份、助溶剂50～125份、填充剂350～600份、崩解剂2.5～15份、矫味剂80～320份、粘合剂15～40份、润滑剂4～20份。
优选地，包括以下重量份数药物：匹莫苯丹5份，助溶剂100份，填充剂480份，崩解剂10份，矫味剂160份，粘合剂30份，润滑剂12份。
优选地，包括以下重量份数药物：匹莫苯丹5份，无水柠檬酸100份，玉米淀粉240份，微晶纤维素240份，低取代羟丙基纤维素10份，牛肉浸粉160份，羟丙甲纤维素30份，微粉硅胶4份，硬脂酸镁8份。
其中，所述的助溶剂为硼砂、苯甲酸钠、无水柠檬酸、水杨酸钠中的一种或两种。优选的，所述助溶剂为无水柠檬酸。
匹莫苯丹和无水柠檬酸的比例为1:10～1:35。优选的，匹莫苯丹和无水柠檬酸的最佳比例为1:20。
其中，所述的填充剂为淀粉、乳糖、磷酸氢钙、微晶纤维素、甘露醇、糊精中的一种或多种的混合物。优选的，所述填充剂组合为玉米淀粉和微晶纤维素的混合物，玉米淀粉和微晶纤维素的质量分数比例为1:1。
其中，所述的崩解剂为羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种。优选的，所述崩解剂低取代羟丙基纤维素。
其中，所述的矫味剂为甜味剂、香味剂、动物肌肉粉末或浸膏中的一种或多种。优选的，所述矫味剂为动物肌肉粉末或浸膏中的牛肉浸粉。
其中，所述的粘合剂为淀粉浆、聚维酮、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的一种。优选的，所述粘合剂为羟丙甲纤维素的水溶液。
其中，所述的润滑剂为滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁、月桂醇硫酸镁中的一种或多种。优选的，所述润滑剂为微粉硅胶与硬脂酸镁的组合物，微粉硅胶与硬脂酸镁的质量分数比为1:1～1:4。优选的，微粉硅胶与硬脂酸镁组合物的最优比例为1:2。
另外，本发明还公开了该药物组合物的制备方法，其中，当药物组合物为片剂时，其制备方法包括以下步骤：
a)将匹莫苯丹与助溶剂混合均匀，在超微粉碎机中超微粉碎，得微粉化的混合物，混合物粒度要求等于或大于200目，小于400目；
b)其他成分分别过100目筛，备用；
c)将a)与b)中75％的崩解剂、填充剂、矫味剂等量递加的方法混合均匀；
d)在c)得到的混合物中加入粘合剂，制软材；
e)将制得的软材进行湿法制粒，65℃烘干直至颗粒含水量在3％左右，整粒；
f)将e)得到的制粒中加入25％的崩解剂，混合均匀；
g)将f)中加入润滑剂，混合均匀；
h)将得到的g)压制成片剂；
当药物组合物为颗粒剂，其制备方法包括以下步骤：
a)将匹莫苯丹与助溶剂混合均匀，在超微粉碎机中超微粉碎，得微粉化的混合物，混合物粒度要求等于或大于200目，小于400目；
b)其他成分分别过100目筛，备用；
c)将a)与b)中75％的崩解剂、填充剂、矫味剂等量递加的方法混合均匀；
d)在c)得到的混合物中加入粘合剂，制软材；
e)将制得的软材进行湿法制粒，65℃烘干直至颗粒含水量在3％左右，整粒；
f)将e)得到的制粒中加入25％的崩解剂，混合均匀得到颗粒剂。
本发明的有益效果为：本发明制得的含匹莫苯丹的药物组合物为强心药，有较强的正性肌力和较强的血管扩张作用及血小板聚集作用，用于慢性和急性心衰的治疗；制备工艺简单，成本低，稳定性好，采用将匹莫苯丹及助溶剂微粉化的方法增加匹莫苯丹的溶解性，其溶解性大大提高。
附图说明
图1为实施例一、实施例二、实施例三制得的三批样品体外溶出重现性曲线图。
具体实施方式
为能清楚说明本方案的技术特点，下面通过具体实施方式，对本方案进行阐述。
实施例一
制备方法：
a)将匹莫苯丹与无水柠檬酸按照1:20比例混合均匀，与超微粉碎机中超微粉碎，得微粉化的混合物，粒度为200目；
b)其他成分分别过100目筛，备用；
c)将a)与玉米淀粉、微晶纤维素、75％的低取代羟丙基纤维素、牛肉浸粉用等量递加的方法混合均匀；
d)在c)中加入羟丙甲纤维素的水溶液，制软材；
e)将制得的软材进行湿法制粒，65℃烘干直至颗粒含水量在3％左右，整粒；
f)将e)中加入25％的低取代羟丙基纤维素，混合均匀；
g)将f)中加入微粉硅胶、硬脂酸镁，混合均匀；
h)将得到的g)压制成片剂。
实施例二
制备方法：
a)将匹莫苯丹与无水柠檬酸按照1:20比例混合均匀，与超微粉碎机中超微粉碎，得微粉化的混合物，粒度为400目；
b)其他成分分别过100目筛，备用；
c)将a)与玉米淀粉、微晶纤维素、75％的低取代羟丙基纤维素、牛肉浸粉用等量递加的方法混合均匀；
d)在c)中加入羟丙甲纤维素的水溶液，制软材；
e)将制得的软材进行湿法制粒，65℃烘干直至颗粒含水量在3％左右，整粒；
f)将e)中加入25％的低取代羟丙基纤维素，混合均匀；
g)将f)中加入微粉硅胶、硬脂酸镁，混合均匀；
h)将得到的g)压制成片剂。
实施例三
制备方法：
a)将匹莫苯丹与无水柠檬酸按照1:20比例混合均匀，与超微粉碎机中超微粉碎，得微粉化的混合物，粒度为300目；
b)其他成分分别过100目筛，备用；
c)将a)与玉米淀粉、微晶纤维素、75％的低取代羟丙基纤维素、牛肉浸粉用等量递加的方法混合均匀；
d)在c)中加入羟丙甲纤维素的水溶液，制软材；
e)将制得的软材进行湿法制粒，65℃烘干直至颗粒含水量在3％左右，整粒；
f)将e)中加入25％的低取代羟丙基纤维素，混合均匀；
g)将f)中加入微粉硅胶、硬脂酸镁，混合均匀；
h)将得到的g)压制成片剂。
实施例四溶出度试验
1、材料
分别将实施例一、实施例二、实施例三制得的含匹莫苯丹的药物组合物作为第一批样品、第二批样品、第三批样品，阳性对照药物采用市售匹莫苯丹片。
2、方法
随机取本品及阳性对照样品，每批各12片，照溶出度测定法，以pH2.0的盐酸溶液(盐酸1.17→1000ml)900ml为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，30分钟时，取溶液适量，滤过，精密量取续滤液适量，用溶出介质定量稀释制成每1ml中约含5.6μg的溶液，作为供试品溶液。另取匹莫苯丹对照品，精密称定，加甲醇适量溶解并用溶出介质定量稀释制成每1ml约含5μg的溶液，作为对照品溶液。取上述两种溶液照含量测定项下的方法测定，计算每片的溶出量。
3、结果
三批样品中匹莫苯丹体外溶出重现性试验结果
试验结果表明，三批样品的匹莫苯丹在30min溶出百分率均大于95％，RSD均小于1％，说明实施例一、实施例二、实施例三制得的三批样品溶出率均良好。
与阳性对照产品比较可知，该发明得到的含匹莫苯丹的药物组合物的溶出速率更快，在10min时几乎已全部达到75％左右，在各个时间点该样品的数据均优于阳性对照药物，说明本发明采用的将匹莫苯丹和无水柠檬酸的混合物微粉化的制备工艺能意外的提高匹莫苯丹的溶出速率。
实施例一、实施例二、实施例三制得的三批样品体外溶出重现性曲线图见附图1。
溶出曲线相似性验证根据下列公式计算两曲线间的f2值。即计算不同批次之间溶出曲线的相似因子(f2)，通过溶出曲线的相似性，进一步验证三批样品不同批次之间的重现性。
f2＝50lg[[1+(∑Wi(Rt-Tt)2/n)]-0.5×100]
公式中，Rt为在t时参照品的释放百分率；Tt为在t时试验品的释放百分率；n为试验点数；Wi为权重因子。f2取值范围在0～100之间，用于评价两释放曲线间的差异性或相似性。f2值大表示两曲线间差异小，即相似性大。当两释药曲线完全相同时，f2＝100；当f2值在50～100范围内时，表明两释药曲线相似较好；当f2小于50时，则表明两释药曲线有显著性差异。相似因子(f2)的计算结果如下表所示。
释放曲线相似性试验结果
由上表可以看出，批与批之间相似因子(f2)均大于50，说明体外释放曲线无明显差异，表明三批样品批与批之间的重现性良好。
实施例五稳定性试验
试验样品为实施例一、实施例二、实施例三制得的含匹莫苯丹的药物组合物；检测项目包括外观性状、溶出度、有关物质、含量。
加速试验
将实施例一、实施例二、实施例三制得的三批样品置于40℃、RH75％条件下放置6个月，分别于0、1、2、3、6个月时取样，测定各项指标，结果见下表1。
长期试验
将实施例一、实施例二、实施例三制得的三批样品于室温条件下放置，分别于0、3、6、9、12、18个月时取样，检测各项指标，结果见下表2。
表1三批样品加速试验结果
表2三批样品长期试验结果
由加速试验及长期试验结果可知，由实施例一、实施例二、实施例三制得的三批样品在40℃、RH75％条件下放置6个月以及在室温条件下放置18个月，样品的溶出度以及含量均比较稳定，表明该发明制得的一种含匹莫苯丹的药物组合物质量稳定。
本发明未经描述的技术特征可以通过或采用现有技术实现，在此不再赘述，当然，上述说明并非是对本发明的限制，本发明也并不仅限于上述举例，本技术领域的普通技术人员在本发明的实质范围内所做出的变化、改型、添加或替换，也应属于本发明的保护范围。