他汀类与肾上腺皮质激素类药物在治疗慢性硬膜下血肿中的联合应用的制作方法

本发明属于含有效成分的医用配置品领域，具体涉及一种他汀类药物与地塞米松及其结构类似物在治疗慢性硬膜下血肿中的联合应用。

背景技术：

人们对慢性硬膜下血肿(CSDH)的探索、研究持续了一个多世纪，最早可以追溯到150多年前。有文献记录的，首先提出慢性硬膜下血肿形成机制学方面研究的为Virchow，其于1857年首先描述该疾病并提出硬脑膜内层炎性出血是CSDH病因的假说，即：Pachymeningitis Theory。而后，通过病理学检测及电镜观察等系列研究发现，慢性硬膜下血肿包膜内含有大量异常窦状腔隙血管，由此，硬膜下血肿“新生包膜反复渗血的理论”逐渐得到学界的重视。

近年来关于慢性硬膜下血肿的基础研究认为，该疾病为炎症血管生成性疾病，并且这种观点已越来越被大家接受。血肿液中炎性细胞因子IL-6、IL-8、IL-10较外周血显著升高，且复发患者血肿液中IL-6、VEGF较非复发者显著升高，血肿腔外膜VEGF表达也显著升高,这些细胞因子水平与血肿复发关系密切。同时研究人员发现血肿液中血管生成相关因子PIGF、VEGF、bFGF、MMP-2、MMP-9显著升高，且血肿外膜促血管生成的Ang-1、Ang-2 mRNA升高，其比例下降，提示新血管生成增多。在炎性因子以及血管生成因子的共同作用可能是CSDH形成的关键因素。

手术治疗是目前慢性硬膜下血肿公认疗效显著的治疗方式，尤其是在治疗血肿量大、临床症状明显、中线移位大于5mm这类患者中，通过手术可以迅速解除颅高压及脑疝情况。除手术治疗外，关于慢性硬膜下血肿保守治疗方式主要包括：单纯静卧监护；甘露醇脱水降颅压；抗癫痫治疗；糖皮质激素治疗；血管紧张素转化酶抑制剂；甚至放射治疗等。

近年来大量文献报道了较大规模的激素治疗慢性硬膜下血肿的研究，如2005年，Sun报道：26例有并发症不能耐受手术的老人经过21天地塞米松（4mg/ 6小时）治疗后，23例（84%）预后较好。而且，术后2周连续服用地塞米松（dexamethasone,DXM）显著减少了复发率。同样地， Dran和Berghause独立开展的回顾性研究证实术后服用地塞米松组比不服用组死亡风险下降了3倍，而围手术期服用地塞米松可以降低术后复发率。而Delgado-López等用地塞米松前瞻性研究也证实激素治疗慢性硬膜下血肿有效。2014年，一项中国奥地利合作多中心的随机双盲对照试验（DRESH试验）计划纳入820例病人，该研究最终结果将进一步明确围手术期应用地塞米松能否减少CSDH术后复发率的问题。加拿大一项实验组和对照组各10例的随机双盲安慰剂对照试验（注册号：NCT02362321）已完成，结果地塞米松组1人转手术而安慰剂组3人转手术。但是，上述实验中涉及的激素用量较大，而大剂量地塞米松容易导致肥胖、胃肠道损害和其他类固醇相关并发症，因此该激素疗法并未得到推广，大部分应用亦限于手术治疗后的辅助用药。

专利号为：201210014181.4，发明名称为：他汀类药物在制备治疗慢性硬膜下血肿药物的用途的中国发明专利公开了他汀类药物可以明显促进慢性硬膜下血肿吸收，使部分患者通过药物保守治疗，即可达到血肿吸收的目的，避免了手术治疗。但是，该疗法起效较慢，患者接受治疗后到血肿吸收，多达6个月，少则1个月以上，给部分患者带来困惑。

技术实现要素：

本发明的目的在于解决目前临床使用汀类药物治疗慢性硬膜下血肿周期长，以及克服本领域技术人员对激素使用量存在的技术偏见，且大剂量激素的使用给患者带来大量并发症等问题。

本发明提供了一种他汀类药物与肾上腺皮质激素类药物在治疗慢性硬膜下血肿中的联合应用。尤其是他汀类药物与肾上腺皮质激素类药物联合用于制备治疗慢性硬膜下血肿药物中的用途。

优选的，所述他汀类药物为阿托伐他汀、辛伐他汀或瑞舒伐他汀中的一种或其组合。

优选的，所述肾上腺皮质激素类药物为地塞米松、泼尼松、甲强龙或氢化可的松中的一种或其组合。

更优选的，所述肾上腺皮质激素类药物为地塞米松或泼尼松。

优选的，所述他汀类药物与肾上腺皮质激素类药物的等效剂量的质量比为40∶3 。

更优选的，所述他汀类药物选自阿托伐他汀，所述肾上腺皮质激素类药物选自地塞米松，其中阿托伐他汀与地塞米松的质量比为40∶3。

所述他汀类药物与肾上腺皮质激素类药物的给药剂量为：

30mg/天、2.25mg/天；或20mg/天、1.5mg/天；或10mg/天、0.75mg/天；所述给药剂量可以为每日1次给药或每日分2-3次给药。

优选的，所述他汀类药物与肾上腺皮质激素类药物的给药剂量为：

用药第1周为：30mg/天、2.25mg/天；

用药第2-3周为：20mg/天、1.5mg/天；

用药第4周为：10mg/天、0.75mg/天。

本发明的目的还在于提供一种药物组合物，该组合物包括治疗有效量的第一活性成分，所述第一活性成分为他汀类药物；以及治疗有效量的第二活性成分，所述第二活性成分为肾上腺皮质激素类药物，优选地塞米松及其结构类似物。

优选的，所述他汀类药物为阿托伐他汀、辛伐他汀或瑞舒伐他汀中的一种或其组合。

优选的，所述地塞米松结构类似物为地塞米松或泼尼松。

优选的，所述药物组合物中第一活性成分与第二活性成分的等效剂量的质量比为40∶3。

本发明中等效剂量的含义是指能引起等效反应的相对药物浓度或剂量，反映了药物效应和药物剂量之间的关系。本发明中所述的第一活性成分的等效剂量与第二活性成分的等效剂量的质量比为40∶3，是以阿托伐他汀和地塞米松的使用剂量为标准的，也就是说，阿托伐他汀与地塞米松的质量比为40∶3；其他他汀类药物均需换算成与阿托伐他汀等效的剂量进行使用，其他地塞米松结构类似物也需换算成与地塞米松等效的剂量进行使用。

在临床使用中，他汀类药物等效剂量的换算比例为瑞舒伐他汀：阿托伐他汀：辛伐他汀=1:3:4（辛伐他汀每日最大为40mg/天）。

地塞米松结构类似物等效剂量的换算比例为地塞米松：泼尼松=1:5。

所以，所述药物组合物中瑞舒伐他汀与地塞米松的质量比为40∶9；

所述药物组合物中瑞舒伐他汀与泼尼松的质量比为8∶9；

所述药物组合物中阿托伐他汀与泼尼松的质量比为8∶3；

所述药物组合物中辛伐他汀与地塞米松的质量比为160∶9

所述药物组合物中辛伐他汀与泼尼松的质量比为32∶9。

所述药物组合物，其中他汀类药物与肾上腺皮质激素类药物的给药剂量为：30mg/天、2.25mg/天；或20mg/天、1.5mg/天；或10mg/天、0.75mg/天；所述给药剂量可以为每日1次给药或每日分2-3次给药。

优选的，所述药物组合物中阿托伐他汀与地塞米松的口服剂量分别为：

用药1周为：30mg/天、2.25mg/天；

用药2-3周为：20mg/天、1.5mg/天；

用药4周为：10mg/天、0.75mg/天。

本发明的目的还在于提供所述药物组合物在制备治疗慢性硬膜下血肿药物中的应用。

本发明获得了如下有益效果：

（1）相比单独应用他汀类药物，本发明联合用药可以明显加快血肿吸收，血肿明显减小时间平均约2周，血肿消失时间平均为1.5个月，极大地改善了单独口服他汀类药物的治疗效果，甚至在他汀治疗效果欠佳时，加用激素后，亦可达到满意的治疗效果，无其他副作用。

（2）本发明使用的激素量为大剂量激素（16-24mg/d）治疗的1/10，大大降低了激素治疗所带来的相关并发症（消化道出血、溃疡、感染）的发病率。同时，本领域技术人员惯性认为激素的剂量越大，治疗效果越明显，但本发明却将他汀类药物与小剂量地塞米松结合，克服了技术偏见，也获得了意想不到的治疗效果，治疗周期大大缩短，避免了手术治疗给患者带来的痛苦。

（3）本发明药物组合物治疗效果好，具有广阔的应用前景和临床意义。

附图说明

图1是本发明不同剂量阿托伐他汀对大鼠血肿包膜中VEGF因子表达量的影响图；

图2是本发明不同剂量阿托伐他汀对大鼠血肿包膜中TGF-β因子表达量的影响图；

图3是本发明不同剂量阿托伐他汀对大鼠血肿包膜中MMP-9因子表达量的影响图；

图4是本发明不同剂量阿托伐他汀对大鼠血肿包膜中Ang-1因子表达量的影响图；

图5是本发明不同剂量阿托伐他汀对大鼠血肿包膜中Ang-2因子表达量的影响图；

图6是本发明不同剂量阿托伐他汀对大鼠血肿包膜中Ang-1/Ang-2比值的变化图；

图7是本发明不同剂量阿托伐他汀对大鼠血肿腔中VEGF因子表达量的影响图；

图8是本发明不同剂量阿托伐他汀对大鼠血肿腔中TGF-β因子表达量的影响图；

图9是本发明不同剂量阿托伐他汀对大鼠血肿腔中MMP-9因子表达量的影响图；

图10是本发明不同处理组对大鼠皮下血肿体积的影响图；

图11是患者治疗前头CT图；

图12是患者接受本发明药物组合物治疗2周后头CT图；

图13是患者接受本发明药物组合物治疗4周后头CT图；

图14是患者接受本发明药物组合物治疗4周，停药后继续服用阿托伐他汀3月后头CT图；

图15是患者治疗前、后头CT对比图。

具体实施方式

为了进一步阐释本发明的技术方案及其所实现的技术效果，下面将结合附图及实施例对本发明进行进一步的说明。

1. 小剂量阿托伐他汀促进硬膜下血肿的吸收

通过改良大鼠硬膜下造模，并且按照口服阿托伐他汀的不同剂量，将实验动物分为3组：对照组、小剂量组（3mg/kg/day，相当于成人10-20mg/天）以及大剂量组（8mg/kg/day，相当于成人80-100mg/天）。利用MRI观察大鼠血肿体积动态变化。应用HE染色、透射电镜、免疫组化、流式细胞、实时定量PCR、ELISA技术分别测量造模后不同观察点新生血肿包膜病生理结构特点、外周血内皮祖细胞数量、新生血管及平滑肌样细胞密度、外周血及血肿包膜血管生成相关因子VEGF、TGF-β、MMP-9以及Ang-1/2的表达变化。实验结果显示，2天时，小剂量组血肿包膜VEGF（图1，图7）与 Ang1 的mRNAs 表达呈现明显高表达（图4），而大剂量组却表现为VEGF, TGF-β 及MMP-9明显高表达（图1-3，图7-9）。术后7天，小剂量组包膜血管相关因子表现为VEFG、MMP-9明显低表达，且Ang1 与 Ang-1/Ang-2比值（图4-6）显著高于对照组及大剂量组，而大剂量组则表现为VEGF, TGF-β, MMP-9 and Ang2明显高表达。

图1-9中“#”代表与对照组相比，小剂量组、大剂量组数值具有明显统计学差异；“*”代表小剂量组与大剂量组相比数值具有明显统计学差异。

通过实验，我们得出：硬膜下血肿的吸收速度不但与血肿包膜新生血管数量相关，更与包膜中成熟稳定的血管形成紧密相关；小剂量阿托伐他汀通过抑制血肿腔局部炎症反应、促进成熟稳定的血管生成，使得血肿吸收加速。

2．阿托伐他汀联合小剂量地塞米松加快对小鼠皮下血肿吸收

通过小鼠皮下注血模型，用小剂量阿托伐他汀、大剂量地塞米松以及小剂量阿托伐他汀联合小剂量地塞米松灌胃，动态观察血肿变化。实验结果显示（见表1），应用小剂量阿托伐他汀联合小剂量地塞米松可以明显加快血肿吸收速度（图10）；而大剂量地塞米松组较小剂量阿托伐他汀组相比，血肿吸收速度并无明显加快，反而激素相关并发症明显增多，死亡率明显升高。小剂量阿托伐他汀联合小剂量地塞米松产生的协同作用明显，其具体分子生物学水平研究仍需进一步深入研究。

3.前期临床试验显示: 单独应用阿托伐他汀促进血肿吸收，但血肿吸收速度慢，且部分患者对药物反应差；而单独应用小剂量地塞米松对血肿吸收效果欠佳。

52例患者单独应用口服阿托伐他汀（第1周：阿托伐他汀10mg，一日3次；第2-3周：阿托伐他汀10mg，一日2次；第4周：阿托伐他汀10mg，每日1次，4周后每日10mg直到血肿吸收或血肿稳定不再变化）。治疗前患者血肿量为55.94±30.58ml，治疗一月后，保守成功患者血肿量为28.29±29.47ml，服药1月后血肿平均吸收率为49.43%，平均服药时间约为3.32月。其中7例患者应用阿托伐他汀后，血肿吸收效果不佳：4例患者直接转为手术清除血肿治疗，3例患者转为阿托伐他汀+小剂量地塞米松组治疗，最终血肿稳定、逐步吸收（详见表2）。

15例患者单独应用口服小剂量地塞米松片，（第1周：地塞米松0.75mg，一日3次；第2-3周：地塞米松0.75mg，一日2次；第4周：地塞米松0.75mg，每日1次，4周后每日0.75mg直到血肿吸收或血肿稳定不在变化）。治疗前患者血肿量为79.97±21.00ml，治疗一月后，保守成功患者血肿量为50.86±24.52ml，服药1月后血肿平均吸收率为24.71%。其中5例患者单独应用小剂量应用地塞米松后无效转为手术清除血肿治疗（详见表3）。

实验结果表明，单独应用他汀类药物具有调控血肿局部包膜血管生成、促进新生包膜血管成熟、稳定血管内膜、抑制局部异常炎性反应、减少血管渗出等作用，但炎症抑制作用较弱，而单独应用糖皮质激素，尚缺血管新生、内膜稳定方面之作用。而两种药物联合应用，可协同发挥作用，明显缩短药物起效时间、加快血肿吸收，并减少激素的不良并发症。

4.应用他汀类药物与小剂量地塞米松联合治疗慢性硬膜下血肿的具体方案

患者除接受常规治疗外，服用本发明药物组合物的具体方法如下：（临床试验结果见表4）

第1周：阿托伐他汀10mg+地塞米松0.75mg，一日3次；

第2-3周：阿托伐他汀10mg+地塞米松0.75mg，一日2次；

第4周：阿托伐他汀10mg+地塞米松0.75mg，每日1次。

临床试验表明：11例患者经他汀类药物与小剂量地塞米松联合治疗后，血肿较快速吸收，且无明显并发症及药物不良反应出现。

5.典型病例展示

表1内序号为9 的患者，头外伤1月余，肢体活动不利2天后检查发现硬膜下血肿，其血肿量大约117ml，中线向右移位明显（见图11），经阿托伐他汀和小剂量地塞米松联合使用治疗后，血肿逐步吸收，避免了手术治疗。

图12为该患者治疗2周后血肿明显吸收，中线移位好转，血肿量为80ml；

图13为该患者治疗4周后血肿显著大部分吸收，中线无移位，血肿量为18ml；

图14为该患者治疗4周，停药后继续服用阿托伐他汀3月后血肿完全消失。

图15是患者治疗前、后头CT对比图，其中A-D显示治疗前慢性硬膜下血肿量较多，中线移位明显；E-H显示患者治疗4周，停药后继续服用阿托伐他汀3月后血肿完全消失。

6. 他汀类药物与小剂量地塞米松联合治疗慢性硬膜下血肿的作用机制

羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂—他汀，是当前被广泛证实的，除了降血脂之外，还具有促进神经损伤后血管生成的药物。有报道已证实，他汀可以促进循环血内皮祖细胞动员，且保持内皮祖细胞在一较高水平持续14天以上。同时，阿托伐他汀被证实可以显著抑制VEGF，并可以显降低炎症反应相关因子及炎症反应。有报告表明，他汀还可以促进Notch1/Jagged1信号持续增强表达，而这两者是VEGF调控血管生成成熟化的关键信号。而近期动物实验中发现，小剂量阿托伐他汀可影响包膜血管相关因子VEFG、TGF-β、MMP-9低表达，稳定Ang-1/Ang-2比值，并可以明显减低血肿包膜局部TNF-α 和 IL-6的基因和蛋白水平的表达。以上结果显示，他汀类药物促进硬膜下血肿吸收机制与调控血肿局部包膜血管生成、促进新生包膜血管成熟、抑制局部异常炎性反应、减少血管渗出等方面有关。

地塞米松可以抑制大鼠硬膜下血肿模型中血肿新包膜的形成。结合糖皮质激素本身强烈的炎症抑制作用，可以明显增强他汀类药物的抑制局部异常炎性反应、减少血管渗出等方面的作用。结合现有的试验理论，糖皮质激素治疗慢性硬膜下血肿的作用机制为：糖皮质激素减轻炎症反应，进而阻碍炎性细胞因子介导的异常血管新生，减少血浆纤溶酶原和VEGF，降低血管通透性。并且正因为糖皮质激素较强的局部炎症抑制作用，与他汀类药物协同发挥作用，而达到小剂量激素即可起到促进血肿吸收短时间快速吸收的作用。