肾上腺皮质激素药物中间体的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及化学合成技术领域，尤其涉及一种肾上腺皮质激素药物中间体的制备 方法。
【背景技术】
[0002] 倍他米松和地塞米松均属于肾上腺皮质激素药物，两者化学结构式相似：
[0003]
[0004] 倍他米松是一种肾上腺糖皮质激素药物，为地塞米松的同分异构体，作用与地塞 米松相同，但抗炎作用较地塞米松、曲安西龙等均强。主要用于过敏性与炎症性疾病。临床 主要用于器官移植以防排异；亦作为危重疾病的急救用药，如脑水肿、休克、严重的过敏反 应、胶原性疾病、风湿病、白血病、多发性神经炎、内分泌失调以及急性喉支气管炎等。
[0005] 地塞米松是一种肾上腺糖皮质激素药物，由于其抗炎作用强大，用量较少，钠储留 作用轻微，能减轻机体组织对损害性刺激所产生的病理反应，广泛应用于临床。现在已经成 为治疗脑水肿、休克、过敏性疾病、减少炎症等方面的一线用药。另外常用的地塞米松系列 药物还有醋酸地塞米松、地塞米松磷酸钠等，它们的原料药可以制成临床注射用针剂、口服 片剂和外用制剂等。
[0006] CN101397319, CN101397320报道了倍他米松、地塞米松一般0 为关键中间体制备得到，制备路线长收率低，且该中间体的制备方法成本也高。
【发明内容】
[0007] 本发明要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种制备方法简单、原料 易得、收率高且稳定的肾上腺皮质激素药物中间体的制备方法。
[0008] 为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是提供了一种肾上腺皮质激素药物 中间体的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
[0009] (1)氰基取代反应：以化合物I为原料，加入氰化试剂进行氰基取代反应得到化 合物II ;
[0010] (2)硅烷氧基保护反应：将所述化合物II和硅烷氧基试剂在碱性环境下进行硅氧 烷基保护反应得到化合物III;
[0011] (3)分子内亲核取代反应：将所述化合物III和氨基碱金属试剂在碱性环境下进行 分子内亲核取代反应得到化合物IV ;
[0012] (4)取代反应：将所述化合物IV和有机羧酸盐在碱性环境下进行取代反应得到化 合物V ;
[0013] (5)上溴反应：将所述化合物V和溴代试剂在酸性环境下进行上溴反应得到化合 物VI ;
[0014] (6)环氧反应：将化合物VI在碱性环境下进行环氧反应得到肾上腺皮质激素药物 中间体；所述肾上腺皮质激素药物中间体为所述倍他米松中间体或地塞米松中间体；
[0015] 所述化合物I的结构式为
[0016] 所述化合物II的结构式为
[0017] 所述化合物III的结构式为：
[0021] 所述倍他米松中间体的结构式为：
所述地塞米松中间 体的结构式为
b
[0022] 上述的制备方法，优选的，所述氰基取代反应具体为：将所述化合物I与所述氰化 试剂按照质量比为1 : 0.3~1溶于有机溶剂中；于-KTC~100°C反应得到化合物II ;所 述氰化试剂为丙酮氰醇、氰化钠或氰化钾。进一步优选的，反应温度为30~35°C。有机溶 剂优选为低级脂肪醇类、低级脂肪酸类和醚类中的一种或多种，进一步的优选为甲醇。
[0023] 上述的制备方法，优选的，在所述氰基取代反应中加入占化合物I重量0.04~ 2. 0倍的催化剂，所述催化剂为低级脂肪酸类、碳酸钾或碳酸钠。
[0024] 上述的制备方法，优选的，所述硅烷氧基保护反应具体为：在有机溶剂中加入碱， 然后将所述化合物II和所述硅烷氧基试剂按照质量比为1 : 〇. 5~2. 0溶于所述有机溶剂 中，于-KTC~20°C反应得到所述化合物III。进一步的优选的，反应温度为0~5°C。
[0025] 上述的制备方法，优选的，所述硅烷氧基保护反应中所述硅烷氧基试剂为氯甲基 二甲基氯硅烷或溴甲基二甲基氯硅烷；所述有机溶剂为卤代烃类有机溶剂、醚类有机溶剂、 酰胺类有机溶剂或吡啶中的一种或多种。进一步的优选的，有机溶剂为四氢呋喃。碱优选 为咪唑、三乙胺或4-二甲氨基吡啶。
[0026] 上述的制备方法，优选的，所述分子内亲核取代反应具体为：将化合物III和碱溶于 有机溶剂中，于-80°C~-KTC反应，然后加入占化合物III摩尔当量3. 0~5. 0倍的氨基碱 金属试剂，分离干燥后得到化合物IV。进一步的优选的，反应温度为-40~-30°C。
[0027] 上述的制备方法，优选的，所述分子内亲核取代反应在氮气保护下进行，所述氨基 碱金属试剂为二异丙基胺基锂或六甲基二硅氮烷锂；所述有机溶剂为有机溶剂为醚类有机 溶剂。
[0028] 上述的制备方法，优选的，所述取代反应具体为：将化合物IV和有机羧酸盐按照质 量比1 : 1.0~3.0溶于有机溶剂中，于0°C~KKTC反应，然后分离干燥后得到化合物V ; 所述有机羧酸盐为醋酸钾或醋酸钠。
[0029] 上述的制备方法，优选的，所述上溴反应具体为：将化合物V、溴试剂和酸按照质 量比为1 : 0.5~1 : 1.0~3.0加入到有机溶剂中，于-KTC~50°C下反应得到化合物 VI，所述酸为高氯酸、氟硼酸或浓硫酸；所述溴代试剂为二溴海因或N-溴代丁二酰亚胺。有 机溶剂为酮类有机溶剂、酰胺类有机溶剂中的一种或多种。
[0030] 上述的制备方法，优选的，所述环氧反应具体为：将化合物VI和碱按照质量比为 1 : 0.1~2溶于有机溶剂中，于-KTC~50°C下反应得到肾上腺皮质激素药物中间体，所 述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或者碳酸钾。有机溶剂为醇类有机溶剂、酮类有机溶剂、 酰胺类有机溶剂中的一种或多种。
[0031] 本发明中，肾上腺皮质激素药物中间体为倍他米松中间体时，其反应路线为：
[0035] 与现有技术相比，本发明的优点在于：
[0036] 本发明采用以廉价易得的植物留醇中间体 为起 < 始原料，经过氰化、硅烷氧基试剂保护17-位羟基，与二异丙基胺基锂LDA在低温下反应经 分子内迀移，构建氯甲基酮，与脂肪酸盐经亲和取代反应，再经上溴环氧后，得到倍他米松、 地塞米松的重要中间体
从此关键中 间体只需要三步就可以获得倍他米松、地塞米松，收率高，成本低，环境友好。
【具体实施方式】
[0037] 以下结合具体优选的实施例对本发明作进一步描述，但并不因此而限制本发明的 保护范围。
[0038] 以下实施例中所采用的材料和仪器均为市售。
[0039] 实施例1 :
[0040] 倍他米松中间体的制备方法，具体包括以下步骤：
[0041] (1)以16 β甲基-孕甾-4, 9 (11)-二烯-3, 17-二酮（化合物I )为原料，加入丙 酮氰醇进行氰基取代反应制备16 β甲基-17 β氰基，17a-羟基孕留-4, 9 (11)-二烯-3-酮 (化合物II )，具体的制备方法为：
[0042] I. 1反应：室温，氮气保护下，往一洁净干燥的装配有温度计、回流冷凝管、机械搅 拌杆的250ml四口圆底烧瓶中依次加入30ml甲醇、8ml浓度为99%丙酮氰醇、20.0 g化合 物I，搅拌均匀后，加入IOml质量浓度为10%的碳酸钾水溶液。将四口圆底烧瓶在40~ 45 °C下反应20小时后，用TLC检测原料不再减少，停止反应。
[0043] 1. 2抽滤：将四口圆底烧瓶内的反应体系滴加至400ml水中，搅拌2小时。抽滤取 滤饼，将滤饼水洗至中性，抽干后于50°C烘干，得19. Og的化合物II粗品。计算化合物粗品 II的收率为95%，采用HPLC(HPLC的流动相为：甲醇：水=55 : 45)检测纯度为93. 8%。
[0044] 1. 3提纯：化合物II粗品溶于20ml甲醇中打浆，抽滤取滤饼。将滤饼烘干后得
17. 6g化合物II纯品。化合物II纯品的收率为92. 6%，采用HPLC(HPLC的流动相为：甲醇： 水=55 : 45)检测纯度为97. 1%。
[0045] 在步骤⑴中，化合物I的结构式为：
[0046] 化合物II的结构式为：
[0047] (2)将16 β甲基-17 β氰基，17a-羟基孕甾-4, 9 (11)-二烯-3-酮（化合物II ) 与氯甲基二甲基氯硅烷进行硅烷氧基保护反应制备16β甲基-17β氰基-17a-羟基孕 甾-4, 9(11)-二烯-3-酮-17-(氯甲基）二甲基硅醚（化合物III )，其具体制备方法为：
[0048] 2. 1反应：室温，氮气保护下，往一洁净干燥的装配温度计、搅拌杆的250ml 四口圆底烧瓶中依次加入50ml四氢呋喃、15. Og化合物II、5. 2g咪唑，搅拌均匀后， 冰浴降温至-5 °C~0 °C，控温-5 °C~5 °C，然后缓慢滴加 IOg的氯甲基二甲基氯硅烷 (CH3Cl (CH3)2SiCl)，约20min滴加完毕，然后在-5°C~5°C下保温反应1小时，TLC检测无原 料剩余。
[0049] 2. 2抽滤：将四口圆底烧瓶中的反应体系滴加至200ml水中，搅拌2小时得到混 合溶液。将混合溶液抽滤取滤饼，水洗滤饼至中性，将滤饼抽干后于50°C烘干，得18. 3g 的化合物III。经计算，化合物III的收率为122%，采用HPLC(HPLC的流动相为：甲醇：水= 55 : 45)检测纯度为96. 1%。
[0050] 化合物III的结构式为
[0051] (3)将16β甲基-17β氰基-17a-羟基孕甾-4,9(11)-二烯-3-酮-17-(氯甲 基）二甲基硅醚（化合物III)和二异丙基胺基锂进行分子内亲核取代反应制备16β甲 基-21-氯-17a-羟基孕留-4, 9 (11)-二烯-3, 20-二酮（化合物IV )，具体的反应步骤为：
[0052] 3. 1 :室温，氮气保护下，往一洁净干燥的装配温度计、回流冷凝管、搅拌杆的 250ml四口圆底烧瓶中依次加入100mL四氢呋喃、10.0 g化合物III，搅拌均匀后，将反应体系 降温至-40 °C~-35 °C，然后控至体系温度为-30 °C，向反应体系中缓慢滴加45. 8ml浓度为 2mol/L的二异丙基胺基锂（LiN(C3H7) 2)，约30min滴加完毕，然后保温反应