用作促肾上腺皮质激素释放因子抑制剂的咪唑基衍生物的制作方法

专利名称：用作促肾上腺皮质激素释放因子抑制剂的咪唑基衍生物的制作方法
发明领域
本发明涉及促肾上腺皮质激素释放因子受体(“CRF”受体)拮抗剂和含所述拮抗剂地药物组合物，所述药物组合物可用于治疗抑郁症、焦虑症、情感障碍、饮食障碍、创伤后精神紧张性障碍、头痛、药瘾、炎症、药物或酒精脱瘾性脑综合征和其它疾病，其中治疗方法可通过CRF-1受体的拮抗机理来实现。
背景技术：
已知神经肽(促肾上腺皮质激素释放因子(″CRF″)，通过与CRF-1受体的结合来起作用)为通过刺激垂体前叶腺分泌ACTH而介导人和其它哺乳动物体内的与精神紧张和焦虑相关的生理学反应的主要介体。参见A.J.Dunn等人，Brain Res.Rev.，1571-100(1990)。已经证明CRF-1受体的拮抗剂，包括肽(J.Gulyas等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，9210575-10579(1995))和小分子(J.R.McCarthy等人，Curr.Pharm.Design，5289-315(1999))在许多动物模型中均具有改善压力刺激作用的能力。另外，在大部分诊断为严重患有抑郁症和焦虑症的患者中发现了其脑脊髓液中CRF明显升高，并且其水平与疾病的严重性相关。参见F.Holsboer，J.Psychiatric Res.，33181-214(1999)。经抗抑郁治疗后，抑郁症患者的升高的CRF水平得到降低。参见C.M.Banki等人，Eur.Neuropsychopharmacol.，2107-113(1992)；同样参见“Effects of the high-affinity corticotropin-releasing hormone receptor 1antagonist R121919 in major depressionthe first 20 patients treated(在严重抑郁症中高亲合力肾上腺皮质激素释放荷尔蒙受体1拮抗R121919的作用所治疗的第一批20个患者)”，Zobel AW，Nickel T，Kunzel HE，Ackl N，Sonntag A.Ising M，Holsboer F J Psychiatr Res 2000，34，171-181。CRF还显示出通过对糖皮质类固醇血浆水平的作用而成为介导多种免疫系统功能的主要介体。参见E.L Webster等人，Ann.N.Y.Acad.Sci.，84021-32(1998)。关于CRF-1拮抗剂活性的最新综述有P.J.Gilligan等人，J.Med.Chem.，431641-1660(2000)和J.R.McCarthy等人，Ann.Rep.Med.Chem.，3411-20(1999)。需要发现出新的小分子CRF拮抗剂以治疗各种各样的人类疾病，包括抑郁症、焦虑症、双相性精神障碍和其它与精神压力有关的疾病。参见WO 98/35967、WO 99/01454、WO 99/10350、Wo 99/67247、00/01675、WO 00/01697、WO 00/39127、WO 00/59907、WO 00/59908、EP 778277和EP 812831。
发明概述
本发明第一方面的第一个实施方案提供了式(I)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物
其中
R1为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C14硫代烷基、氰基、卤基、C3-7环烷基、-C1-6亚烷基-C3-7环烷基、C2-6链烯基或C3-6炔基；
R2为C(D)NR3R4、D′-D″(R3)(R4)或CH2NR3R4
D′为CH2或键；
D″为C、C-OH或CH
其中
所述C通过单键或双键与R3相连；
所述C通过单键或双键与R4相连；
条件是
C不同时通过双键与R3和R4相连；
所述CH通过单键与R3和R4相连；
所述C-OH中的C通过单键与R3和R4相连；
D为O或S；
R3和R4各自独立选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-6羟烷基、-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基、-C1-3亚烷基-C1-6硫代烷基、-C2-6亚烷基-(C1-4烷氧基)2、C3-7环烷基、-C1-6亚烷基-C3-7环烷基、C2-6链烯基、C3-6炔基、-C1-6亚烷基-CN、-C1-6亚烷基-杂环和-C1-6亚烷基-芳基；
其中所述-C1-6亚烷基-芳基的芳基任选被1至3个选自以下的相同或不同的取代基取代氟基、氯基、溴基、氰基、硝基、C1-4烷基和C1-3烷氧基；
或
R3和R4与它们相连的氮一起形成5或6元杂环，所述杂环任选含一个选自N、S和O的其它杂原子；并且
所述杂环任选被一个或多个选自以下的基团取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、-C1-4亚烷基-芳基、吡啶基和卤素；
其中所述-C1-4亚烷基-芳基中的芳基任选被1至3个选自以下的相同或不同的取代基取代氟基、氯基、溴基、氰基、硝基和C1-3烷氧基；
X为C；
Y为C；
A为
其中
X1为N并且与X相连；
Y1为N并且与Y相连；
G为
其中
Y2为N、CH、CH2、C(O)、C(S)、CR5、CHR5或CE1并且与Y1相连；
J为CH、CH2、C(O)、C(S)、CR6、CHR6、键或CE2；
Z1为CH、CH2、C(O)、C(S)、CR7、CHR7或CE3并且与Z相连；
其中
R5、R6和R7各自独立选自-CN、-C1-4亚烷基(亚链烯基)-CN、卤基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C3-6炔基、C1-6卤代烷基、芳基、-C1-4亚烷基(亚链烯基 )-芳基、-C1-4亚烷基(亚链烯基)-杂环、杂环、-C1-4亚烷基(亚链烯基)-氨基、-C1-4亚烷基氨基-C1-4烷基、芳基-氨基、-氨基-(C1-6烷基(链烯基))1-2、-氨基-芳基、-氨基-杂环、C1-6烷氧基、-O-芳基和-O-杂环；
E1和E2一起形成选自以下的部分C4-亚烷基(亚链烯基)、N(CH)3、CHN(CH)2、N(CH)2N、N＝NCH＝N和NCHNCH；
其中所述部分任选被以下基团取代卤素、-CN、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、取代或非取代的苯基、羟基、C1-C4烷氧基、SH、C1-C4硫代烷基、NH2、NH(C1-C4烷基)或N(C1-C4烷基)2；
E2和E3一起形成选自以下的部分C4-亚烷基(亚链烯基)、N(CH)3、CHN(CH)2、N(CH)2N、N＝NCH＝N和NCHNCH；
其中所述部分任选被以下基团取代卤素、-CN、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、取代或非取代的苯基、羟基、C1-C4烷氧基、SH、C1-C4硫代烷基、NH2、NH(C1-C4烷基)或N(C1-C4烷基)2；
E1和E3一起形成选自以下的部分C4-亚烷基(亚链烯基)、N(CH)3、CHN(CH)2、N(CH)2N、N＝NCH＝N和NCHNCH；
其中所述部分任选被以下基团取代卤素、-CN、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、取代或非取代的苯基、羟基、C1-C4烷氧基、SH、C1-C4硫代烷基、NH2、NH(C1-C4烷基)或N(C1-C4烷基)2；
Z为N-V，其中V为苯基、2-吡啶基或3-吡啶基，这些基团被2至3个选自以下的相同或不同的取代基取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-6硫代烷基、C1-4卤代烷基、卤素、N(C1-C4烷基)2和CN；并且条件是
如果Y2为N，则J为键并且Z1不为CE3；
如果Y2为CE1和Z1为CE3，则J为键；
如果Y2不为CE1和Z1不为CE3，则J不为CE2；
如果J为CE2，
则
Y2为CE1并且Z1不为CE3、CR7或CHR7；或
Z1为CE2并且Y2不为CE1、CR5或CHR5。
本发明第一方面的另一个实施方案提供了第一方面的第一个实施方案的式(I)的化合物，其中V为苯基或3-吡啶基，并且被2至3个选自以下的相同或不同的取代基取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-6硫代烷基、C1-4卤代烷基、卤素、N(C1-C4烷基)2和CN；所述取代基与所述苯基或所述3-吡啶基的2、4或6位相连。
本发明第一方面的另一个实施方案提供了第一方面的第一个实施方案的式(I)的化合物，其中V为2-吡啶基并且被2个选自以下的相同或不同的取代基取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-6硫代烷基、C1-4卤代烷基、卤素、N(C1-C4烷基)2和CN；所述取代基与所述2-吡啶基的3和5位相连。
本发明第一方面的另一个实施方案提供了第一方面的第一个实施方案的式(I)的化合物，其中R1为C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
本发明第一方面的另一个实施方案提供了第一方面的第一个实施方案的式(I)的化合物，其中R1为甲基或三氟甲基。
本发明第一方面的另一个实施方案提供了第一方面的第一个实施方案的式(I)的化合物，其中R2为C(D)NR3R4。
本发明第一方面的另一个实施方案提供了第一方面的第一个实施方案的式(I)的化合物，其中R2为C(D)NR3R4和D为O。
本发明第一方面的另一个实施方案提供了第一方面的第一个实施方案的式(I)的化合物，其中R2为C(D)NR3R4和D为S。
本发明第一方面的另一个实施方案提供了第一方面的第一个实施方案的式(I)的化合物，其中R2为CH2NR3R4。
本发明第一方面的另一个实施方案提供了第一方面的第一个实施方案的式(I)的化合物，其中R2为D′-D″(R3)(R4)，D为键和D″为C-OH。
本发明第一方面的另一个实施方案提供了第一方面的第一个实施方案的式(I)的化合物，其中R2为D′-D″(R3)(R4)，D为键和D″为C或CH。
本发明第一方面的另一个实施方案提供了第一方面的第一个实施方案的式(I)的化合物，其中R2为D′-D″(R3)(R4)，D为CH2和D″为C-OH。
本发明第一方面的另一个实施方案提供了第一方面的第一个实施方案的式(I)的化合物，其中R2为D′-D″(R3)(R4)，D为CH2和D″为C或CH。
本发明第一方面的另一个实施方案提供了第一方面的第一个实施方案的式(I)的化合物，其中R3和R4各自独立选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-6羟烷基、-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基、-C1-3亚烷基-G1-6硫代烷基、-C2-6亚烷基-(C1-4烷氧基)2、C3-7环烷基、-C1-6亚烷基-C3-7环烷基、C2-6链烯基、C3-6炔基、-C1-6亚烷基-CN、-C1-6亚烷基-杂环和-C1-6亚烷基-芳基；其中所述-C1-6亚烷基-芳基中的芳基任选被1至3个选自以下的相同或不同的取代基取代氟基、氯基、溴基、氰基、硝基、C1-4烷基和C1-3烷氧基。
本发明第一方面的另一个实施方案提供了第一方面的第一个实施方案的式(I)的化合物，其中R3和R4各自独立选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-6羟烷基、-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基、-C1-3亚烷基-C1-6硫代烷基、-C2-6亚烷基-(C1-4烷氧基)2、C3-7环烷基、-C1-6亚烷基-C3-7环烷基、C2-6链烯基、C3-6炔基和-C1-6亚烷基-CN。
本发明第一方面的另一个实施方案提供了第一方面的第一个实施方案的式(I)的化合物，其中R3和R4与它们相连的氮一起形成5或6元杂环，所述杂环任选含一个选自N、S和O的其它杂原子；并且所述杂环任选被一个或多个选自以下的基团取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、-C1-4亚烷基-芳基、吡啶基和卤素；其中所述-C1-4亚烷基-芳基中的芳基任选被1至3个选自以下的相同或不同的取代基取代氟基、氯基、溴基、氰基、硝基和C1-3烷氧基。
本发明第一方面的另一个实施方案提供了第一方面的第一个实施方案的式(I)的化合物，其中R3和R4与它们相连的氮一起形成5或6元杂环，所述杂环任选含一个选自N、S和O的其它杂原子。
本发明第一方面的另一个实施方案提供了第一方面的第一个实施方案的式(I)的化合物，其中R3和R4与它们相连的氮一起形成5或6元杂环。
本发明第一方面的另一个实施方案提供了第一方面的第一个实施方案的式(I)的化合物，其中J为键。
本发明第一方面的另一个实施方案提供了第一方面的第一个实施方案的式(I)的化合物，其中Y2为CE1和Z1为CE3。
本发明第一方面的另一个实施方案提供了第一方面的第一个实施方案的式(I)的化合物，其中Y2为CE1和Z1为CE3。
本发明第一方面的另一个实施方案提供了第一方面的第一个实施方案的式(I)的化合物，其中J为CE2。
本发明第一方面的另一个实施方案提供了第一方面的第一个实施方案的式(I)的化合物，其中V为取代的3-吡啶基。
本发明第一方面的另一个实施方案提供了第一方面的第一个实施方案的式(I)的化合物，其中V为取代的苯基。
本发明第一方面的另一个实施方案提供了第一方面的第一个实施方案的式(I)的化合物，其中V为2，4，6-三甲基苯基。
本发明第一方面的另一个实施方案提供了第一方面的第一个实施方案的式(I)的化合物，其中V为2，4-二氯苯基。
本发明第一方面的另一个实施方案提供了第一方面的第一个实施方案的式(I)的化合物，其中R5、R6和R7各自独立选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、苄基、苯基、C1-3烷基-咪唑基、C1-3烷基-吲哚基和C1-3烷基-吡啶基。
本发明第一方面的另一个实施方案提供了第一方面的第一个实施方案的式(I)的化合物，其中Y2为CH2，J为键和Z1为CH2。
本发明第一方面的另一个实施方案提供了第一方面的第一个实施方案的式(I)的化合物，其中Y2为CH，J为键和Z1为CH。
本发明第一方面的另一个实施方案提供了第一方面的第一个实施方案的式(I)的化合物，其中Y2为CR5，J为键和Z1为CH，其中所述R5为卤基。
本发明第一方面的另一个实施方案提供了第一方面的第一个实施方案的式(I)的化合物，其中Y2为CH，J为键和Z1为CR7，其中所述R7为卤基。
本发明第一方面的另一个实施方案提供了第一方面的第一个实施方案的式(I)的化合物，其中Y2为CH，J为键和Z1为CR7，其中所述R7为卤基，氰基或C1-6烷基。
本发明第一方面的另一个实施方案提供了第一方面的第一个实施方案的式(I)的化合物，其中Y2为C(O)，J为键和Z1为CH2。
本发明第一方面的另一个实施方案提供了第一方面的第一个实施方案的式(I)的化合物，其中Y2为CH2，J为键和Z1为C(O)。
本发明第一方面的另一个实施方案提供了式(I)的化合物，其中R1为甲基，R2为C(O)NR3R4，R3为丙基，R4为-CH2-环丙基，Y2为CH2，J为键，Z1为CH2，Z为N-V和V为2，4，6-三甲基-苯基。
本发明第一方面的另一个实施方案提供了式(I)的化合物，其中R1为乙基，R2为C(O)NR3R4，R3为丙基，R4为-CH2-环丙基，Y2为CH2，J为键，Z1为CH2，Z为N-V和V为2，4，6-三甲基-苯基。
本发明第一方面的另一个实施方案提供了式(I)的化合物，其中R1为甲基，R2为CH2NR3R4，R3为丙基，R4为-CH2-环丙基，Y2为CH2，J为键，Z1为CH2，Z为N-V和V为2，4，6-三甲基-苯基。
本发明第一方面的另一个实施方案提供了式(I)的化合物，其中R1为乙基，R2为CH2NR3R4，R3为丙基，R4为-CH2-环丙基，Y2为CH2，J为键，Z1为CH2，Z为N-V和V为2，4，6-三甲基-苯基。
本发明第一方面的另一个实施方案提供了式(I)的化合物，其中Y2为CH2，J为CH2和Z1为CH2。
本发明第一方面的另一个实施方案提供了式(I)的化合物，其中R1为CN或CF3，Y2为CH2，J为CH2和Z1为CH2。
本发明第一方面的另一个实施方案提供了第一方面的第一个实施方案的式(I)的化合物，其中Y2为C(O)，J为CH和Z1为CH。
本发明第一方面的另一个实施方案提供了第一方面的第一个实施方案的式(I)的化合物，其中Y2为CH，J为CH和Z1为C(O)。
本发明第一方面的另一个实施方案提供了第一方面的第一个实施方案的式(I)的化合物，其中Y2为C(O)，J为CE2和Z1为CE3，其中E2和E3一起形成任选被卤素取代的C4-亚烷基(亚链烯基)。
本发明第一方面的另一个实施方案提供了第一方面的第一个实施方案的式(I)的化合物，其中Y2为CE1，J为CE2和Z1为C(O)，其中E1和E2一起形成任选被卤素取代的C4-亚烷基(亚链烯基)。
本发明第一方面的另一个实施方案提供了第一方面的第一个实施方案的式(I)的化合物，其中Y2为C(O)，J为CE2和Z1为CE3，其中E2和E3一起形成任选被卤素取代的N(CH)3、CHN(CH)2、N(CH)2N、N＝NCH＝N或NCHNCH。
本发明第一方面的另一个实施方案提供了第一方面的第一个实施方案的式(I)的化合物，其中Y2为CE1，J为CE2和Z1为C(O)，其中E1和E2一起形成任选被卤素取代的N(CH)3、CHN(CH)2、N(CH)2N、N＝NCH＝N或NCHNCH。
本发明第一方面的另一个实施方案提供了第一方面的第一个实施方案的式(I)的化合物，其中Y2为CE1，J为键，Z1为CE3，其中E1和E3一起形成任选被卤素取代的C4-亚烷基(亚链烯基)。
本发明第一方面的另一个实施方案提供了第一方面的第一个实施方案的式(I)的化合物，其中Y2为CE1，J为键，Z1为CE3，其中E1和E3一起形成任选被卤素取代的N(CH)3、甲氧基、甲基或腈。
本发明第一方面的另一个实施方案提供了第一方面的第一个实施方案的式(I)的化合物，其中R2为CH2NR3R4、R3为乙基或丙基、R4为-(CH2)2-苯基、Y2为CE1、J为键、Z1为CE3，其中E1和E3一起形成任选被卤素取代的N(CH)3、甲氧基、甲基或腈。
本发明第一方面的另一个实施方案提供了第一方面的第一个实施方案的式(I)的化合物，其中Y2为CE1，J为键，Z1为CE3，其中E1和E3一起形成任选被卤素取代的N(CH)3、CHN(CH)2、N(CH)2N、N＝NCH＝N或NCHNCH。
本发明第一方面的另一个实施方案提供了式(I)的化合物，其中R1为甲基，R2为C(O)NR3R4，R3为丙基，R4为-CH2-环丙基，Y2为CE1，J为键，Z1为CE3，E1和E3一起形成-CH＝C(F)CH＝CH-，Z为N-V和V为2，4，6-三甲基-苯基。
本发明第一方面的另一个实施方案提供了式(I)的化合物，其中R1为甲基，R2为C(O)NR3R4，R3为丙基，R4为-CH2-环丙基，Y2为CE1，J为键，Z1为CE3，E1和E3一起形成-CH＝CHCH＝CH-，Z为N-V和V为2，4，6-三甲基-苯基。
本发明第一方面的另一个实施方案提供了式(I)的化合物，其中R1为乙基，R2为C(O)NR3R4，R3为丙基，R4为-CH2-环丙基，Y2为CE1，J为键，Z1为CE3，E1和E3一起形成-CH＝CHCH＝CH-，Z为N-V和V为2，4，6-三甲基-苯基。
本发明第一方面的另一个实施方案提供了式(I)的化合物，其中R1为三氟甲基，R2为C(O)NR3R4，R3为丙基，R4为-CH2-环丙基，Y2为CE1，J为键，Z1为CE3，E1和E3一起形成-CH＝CHCH＝CH-，Z为N-V和V为2，4，6-三甲基苯基。
本发明第一方面的另一个实施方案提供了式(I)的化合物，其中R1为甲基，R2为C(O)NR3R4，R3为丙基，R4为-CH2-环丙基，Y2为CE1，J为键，Z1为CE3，E1和E3一起形成-CH＝CHCH＝CH-，Z为N-V和V为2，4-二氯-苯基。
本发明第一方面的另一个实施方案提供了式(I)的化合物，其中R1为乙基，R2为C(O)NR3R4，R3为丙基，R4为-CH2-环丙基，Y2为CE1，J为键，Z1为CE3，E1和E3一起形成-CH＝C(F)CH＝CH-，Z为N-V和V为2，4，6-三甲基-苯基。
本发明第一方面的另一个实施方案提供了式(I)的化合物，其中R1为甲基，R2为CH2NR3R4，R3为丙基，R4为-CH2-环丙基，Y2为CE1，J为键，Z1为CE3，E1和E3一起形成-CH＝C(F)CH＝CH-，Z为N-V和V为2，4，6-三甲基-苯基。
本发明第一方面的另一个实施方案提供了式(I)的化合物，其中R1为甲基，R2为CH2NR3R4，R3为丙基，R4为-CH2-环丙基，Y2为CE1，J为键，Z1为CE3，E1和E3一起形成-CH＝CHCH＝CH-，Z为N-V和V为2，4，6-三甲基-苯基。
本发明第一方面的另一个实施方案提供了式(I)的化合物，其中R1为乙基，R2为CH2NR3R4，R3为丙基，R4为-CH2-环丙基，Y2为CE1，J为键，Z1为CE3，E1和E3一起形成-CH＝CHCH＝CH-，Z为N-V和V为2，4，6-三甲基-苯基。
本发明第一方面的另一个实施方案提供了式(I)的化合物，其中R1为三氟甲基，R2为CH2NR3R4，R3为丙基，R4为-CH2-环丙基，Y2为CE1，J为键，Z1为CE3，E1和E3一起形成-CH＝CHCH＝CH-，Z为N-V和V为2，4，6-三甲基苯基。
本发明第一方面的另一个实施方案提供了式(I)的化合物，其中R1为乙基，R2为CH2NR3R4，R3为丙基，R4为-CH2-环丙基，Y2为CE1，J为键，Z1为CE3，E1和E3一起形成-CH＝C(F)CH＝CH-，Z为N-V和V为2，4，6-三甲基-苯基。
本发明第一方面的另一个实施方案提供了式(I)的化合物，其中″芳基″为苯基或萘基。
本发明第一方面的另一个实施方案提供了式(I)的化合物，其中″杂环″或″杂环基″为呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、苯并噻唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡咯基、吡喃基、四氢吡喃基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、咔唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吡嗪基、氮杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基、咪唑啉基、噻唑烷基、3-吡咯烷-1-基、吗啉基、硫代吗啉基或四氢吡喃基。
本发明第一方面的另一个实施方案为式(I)的化合物及其盐或溶剂合物，所述物质选自N-环丙基甲基-N-丙基-2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]咪唑-3-甲酰胺、N-环丙基甲基-N-丙基-2-乙基-7-(2，4，6三甲基苯基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]咪唑-3-甲酰胺、N-环丙基甲基-N-丙基-5-氟-2-甲基-8-(2，4，6-三甲基苯基)-8H-1，3a，8-三氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-甲酰胺、N-环丙基甲基-N-丙基-2-甲基-8-(2，4，6-三甲基苯基)-8H-1，3a，8-三氮杂-环戊二烯并[a]茚-3-甲酰胺、N-环丙基甲基-N-丙基-2-乙基-8-(2，4，6-三甲基苯基)-8H-1，3a，8-三氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-甲酰胺、N-环丙基甲基-N-丙基-2-三氟甲基-8-(2，4，6-三甲基苯基)-8H-1，3a，8-三氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-甲酰胺、N-环丙基甲基-N-丙基-8-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-8H-1，3a，8-三氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-甲酰胺、N-环丙基甲基-N-丙基-2-乙基-5-氟-8-(2，4，6-三甲基苯基)-8H-1，3a，8-三氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-甲酰胺、环丙基甲基-[5-氟-2-甲基-8-(2，4，6-三甲基苯基)-8H-1，3a，8-三氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-基甲基]-丙基-胺、环丙基甲基-[2-甲基-8-(2，4，6-三甲基苯基)-8H-1，3a，8-三氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-基甲基]-丙基-胺、环丙基甲基-[2-乙基-8-(2，4，6-三甲基苯基)-8H-1，3a，8-三氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-基甲基]-丙基-胺、环丙基甲基-丙基-(2-三氟甲基-8-(2，4，6-三甲基苯基)-8H-1，3a，8-三氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-基甲基)-胺和环丙基甲基-[2-乙基-5-氟-8-(2，4，6-三甲基苯基)-8H-1，3a，8-三氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-基甲基]-丙基-胺。
本发明第一方面的另一个实施方案为式(I)的化合物及其盐或溶剂合物，所述物质选自
环丙基甲基-(2，2，2-三氟-乙基)-[2-三氟甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]-嘧啶-3-基甲基]-胺、
环丙基甲基-(2，2，2-三氟-乙基)-[2-三氟甲基-8-(2，4，6-三甲基苯基-8H-1，3a，8-三氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-基甲基]-胺、
乙基-[2-甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-8H-1，3a，7，8-四氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-基甲基]-苯乙基-胺、
环丁基甲基-[2-甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-8H-1，3a，7，8-四氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-基甲基]-丙基-胺、茚-3-基甲基]-苯乙基-丙基-胺、茚-3-基甲基]-环丁基甲基-丙基-胺、茚-3-基甲基]-乙基-苯乙基-胺、
8-(2-氯-4，6-二甲基-苯基)-2-甲基-3-(3-苯基-吡咯烷-1-基甲基)-8H-1，3a，7，8-四氮杂-环戊二烯并[α]茚、
N，N-二丙基-6-氯-2-乙基-7-(2，4-二氯苯基)-7H-咪唑并[1，2-a]咪唑-3-甲酰胺、
3-[(N，N-二丙基氨基)甲基]-6-氯-2-乙基-7-(2，4-二氯苯基)-7H-咪唑并[1，2-a]咪唑、
N-环丙基甲基-N-乙基-6-氯-2-乙基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-咪唑并[1，2-a]咪唑-3-甲酰胺、
3-[(N-环丙基甲基-N-乙基氨基)甲基]-6-氯-2-乙基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-咪唑并[1，2-a]咪唑、
6-氯-2-三氟甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-7H-咪唑并[1，2-a]咪唑-3-基甲基]-环丙基甲基-(2，2，2-三氟-乙基)-胺、
6-氯-2-三氟甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-7H-咪唑并[1，2-a]咪唑-3-基甲基]-环丙基甲基-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-胺、咪唑-3-基甲基]-环丙基甲基-乙基-胺、咪唑-3-基甲基]-环丁基甲基-(2，2，2-三氟-乙基)-胺、咪唑-3-基甲基]-丙基-(3，3，3-三氟-丙基)-胺、咪唑-3-基甲基]-乙基-苯乙基-胺、咪唑-3-基甲基]-(2-环丙基-乙基)-(3，3，3-三氟-丙基)-胺，和咪唑-3-基甲基]-(2-环丙基-乙基)-(2，2，2-三氟-乙基)-胺。
本发明第二方面的各种实施方案提供了含本文定义的式(I)化合物的药物组合物。
本发明第二方面的各种实施方案提供了治疗抑郁症、焦虑症、情感障碍、创伤后精神紧张性障碍、手术后精神紧张性障碍、头痛、药瘾、饮食障碍和肥胖、由于心脏病引起的突发性死亡、过敏性大肠综合征、高血压、X综合征、炎症、由压力引起的免疫抑制、不孕症、由压力引起的失眠症和其它睡眠障碍、癫痫发作、癫痫症、中风和小脑局部缺血、创伤性脑损伤、其它需要神经保护的疾病、药物或酒精脱瘾性脑综合征，和其它疾病，包括心动过速、充血心力衰竭、骨质疏松症、早产、精神社会性侏儒症、溃疡、腹泻、手术后肠梗阻以及其它疾病的方法，所述治疗方法可通过CRF-1受体的拮抗机理来实现，该方法包括给予含本文中描述的本发明的化合物的药物组合物。
本发明第三方面的第一个实施方案提供了式(WHH)的化合物
其中
R1为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷基、氰基、卤基、C3-7环烷基、-C1-6亚烷基-C3-7环烷基、C2-6链烯基或C3-6炔基；
R8为O-C14烷基、-N(CH3)(OCH3)或其它适合的离去基团；
X为C；
Y为C；
X1为N；
Y1为N；
Y2为CH2；
J为CH2或键；
Z1为CH2或C(O)；和
Z为N-V，其中V为苯基、2-吡啶基或3-吡啶基，这些基团被2至3个选自以下的相同或不同的取代基取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-6硫代烷基、C1-4卤代烷基、卤素、N(C1-C4烷基)2和CN。
本发明第三方面的另一个实施方案提供了制备式(WHH)的化合物的方法
其中
R1为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷基、氰基、卤基、C3-7环烷基、-C1-6亚烷基-C3-7环烷基、C2-6链烯基或C3-6炔基；
R8为O-C1-4烷基、-N(CH3)(OCH3)或其它适合的离去基团；
X为C；
Y为C；
X1为N；
Y1为N；
Y2为CH2；
J为CH2或键；
Z1为CH2或C(O)；和
Z为N-V，其中V为苯基、2-吡啶基或3-吡啶基，这些基团被2至3个选自以下的相同或不同的取代基取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-6-硫代烷基、C1-4卤代烷基、卤素、N(C1-C4烷基)2和CN；所述方法包括在适合的碱和极性非质子溶剂中，使式(UFF)的化合物
其中
Z、Z1、J和Y2与式(WHH)中的定义相同；与式(UFF′)的化合物反应
其中
R1、R8、X、Y、X1和Y1与式(WHH)中的定义相同；得到式(VGG)的化合物
其中
R1、R8、X、Y、X1、Y1、Y2、J、Z1和Z与式(WHH)中的定义相同；
并在适当的高温下使所述式(VGG)的化合物与高沸点极性非质子溶剂和适合的银盐反应。
本发明第三方面的另一个实施方案提供了式(Z′)的化合物
其中
R1为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷基、氰基、卤基、C3-7环烷基、-C1-6亚烷基-C3-7环烷基、C2-6链烯基或C3-6炔基；
R8为O-C1-4烷基、-N(CH3)(OCH3)或其它适合的离去基团；
X为C；
Y为C；
X1为N；
Y1为N；
Y2为CH或CR5；
R5选自-CN、-C1-4亚烷基(亚链烯基)-CN、卤基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C3-6炔基、C1-6卤代烷基、芳基、-C1-4亚烷基(亚链烯基)-芳基；-C1-4亚烷基(亚链烯基)-杂环、杂环、-C1-4亚烷基(亚链烯基)-氨基、-C1-4亚烷基-氨基-C1-4烷基、芳基-氨基、-氨基-(C1-6烷基(链烯基))1-2、-氨基-芳基、-氨基-杂环、C1-6烷氧基、-O-芳基和-O-杂环；
Z1为C(O)；和
Z为N-V，其中V为苯基、2-吡啶基或3-吡啶基，这些基团被2至3个选自以下的相同或不同的取代基取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-6硫代烷基、C1-4卤代烷基、卤素、N(C1-C4烷基)2和CN。
本发明第三方面的另一个实施方案提供了制备式(Z′)的化合物的方法
其中
R1为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷基、氰基、卤基、C3-7环烷基、-C1-6亚烷基-C3-7环烷基、C2-6链烯基或C3-6炔基；
R8为O-C1-4烷基、-N(CH3)(OCH3)或其它适合的离去基团；
X为C；
Y为C；
X1为N；
Y1为N；
Y2为CH或CR5；
R5选自-CN、-C1-4亚烷基(亚链烯基)-CN、卤基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C3-6炔基、C1-6卤代烷基、芳基、-C1-4亚烷基(亚链烯基)-芳基、-C1-4亚烷基(亚链烯基)-杂环、杂环、-C1-4亚烷基(亚链烯基)-氨基、-C1-4亚烷基-氨基-C1-4烷基、芳基-氨基、-氨基-(C1-6烷基(链烯基))1-2、-氨基-芳基、-氨基-杂环、C1-6烷氧基、-O-芳基和-O-杂环；
Z1为C(O)；和
Z为N-V，其中V为苯基、2-吡啶基或3-吡啶基，这些基团被2至3个选自以下的相同或不同的取代基取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-6硫代烷基、C1-4卤代烷基、卤素、N(C1-C4烷基)2和CN；所述方法包括在适合的碱和极性非质子溶剂中，使式(X′)的化合物
其中
Z、Z1和Y2与式(Z′)中的定义相同；与式(UFF′)的化合物反应
其中
R1、R8、X、Y、X1和Y1与式(Z′)中的定义相同；
得到式(Y′)的化合物
其中
R1、R8、X、Y、X1、Y1、Y2、Z1和Z与式(Z′)中的定义相同；并在适当的高温下使所述式(Y′)的化合物与高沸点极性非质子溶剂和适合的银盐反应。
本发明第三方面的另一个实施方案提供了式(AA′)的化合物
其中
R1为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷基、氰基、卤基、C3-7环烷基、-C1-6亚烷基-C3-7环烷基、C2-6链烯基或C3-6炔基；
R8为O-C1-4烷基、-N(CH3)(OCH3)或其它适合的离去基团；
X为C；
Y为C；
X1为N；
Y1为N；
Y2为CH或CR5；
R5选自-CN、-C1-4亚烷基(亚链烯基)-CN、卤基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C3-6炔基、C1-6卤代烷基、芳基、-C1-4亚烷基(亚链烯基)-芳基、-C1-4亚烷基(亚链烯基)-杂环、杂环、-C1-4亚烷基(亚链烯基)-氨基、-C1-4亚烷基-氨基-C1-4烷基、芳基-氨基、-氨基-(C1-6烷基(链烯基))1-2、-氨基-芳基、-氨基-杂环、C1-6烷氧基、-O-芳基和-O-杂环；
Z1为CR7；
其中R7为氯基或溴基；和
Z为N-V，其中V为苯基、2-吡啶基或3-吡啶基，这些基团被2至3个选自以下的相同或不同的取代基取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-6硫代烷基、C1-4卤代烷基、卤素、N(C1-C4烷基)2和CN。
本发明第三方面的另一个实施方案提供了制备式(AA′)的化合物的方法
其中
R1为H，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-6硫代烷基，氰基，卤基，C3-7环烷基，-C1-6亚烷基-C3-7环烷基，C2-6链烯基或C3-6炔基；
R8为O-C1-4烷基，-N(CH3)(OCH3)或其它适合的离去基团；
X为C；
Y为C；
X1为N；
Y1为N；
Y2为CH或CR5；
R5选自-CN、-C1-4亚烷基(亚链烯基)-CN、卤基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C3-6炔基、C1-6卤代烷基、芳基、-C1-4亚烷基(亚链烯基)-芳基、-C1-4亚烷基(亚链烯基)-杂环、杂环、-C1-4亚烷基(亚链烯基)-氨基、-C1-4亚烷基-氨基-C1-4烷基、芳基-氨基、-氨基-(C1-6烷基(链烯基))1-2、-氨基-芳基、-氨基-杂环、C1-6烷氧基、-O-芳基和-O-杂环；
Z1为CR7；
其中R7为氯基或溴基；和
Z为N-V，其中V为苯基、2-吡啶基或3-吡啶基，这些基团被2至3个选自以下的相同或不同的取代基取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-6硫代烷基、C1-4卤代烷基、卤素、N(C1-C4烷基)2和CN；所述方法包括使式(Z′)的化合物
其中
R1，R8，X，Y，X1，Y1，Y2和Z与式(AA′)的定义相同；
和
Z1为C(O)；直接与磷酰三氯或磷酰三溴反应，或在适合的溶剂下反应，反应可在适合的碱存在下进行或可在没有碱存在下进行。
本发明其它实施方案可包括两个或多个本文描述的实施方案和/或方面的适当的组合。
根据以下的描述，本发明的其它实施方案和方面将变得显而易见。
本发明的详细描述
应根据化学键合规则和原理来理解此处对本发明的描述。以另一个实施方案或方面为基础的实施方案或方面所描述的仅仅是具有与作为其基础的实施方案或方面所不同的值和条件的变量。
本文所用的″芳基″包括苯基或萘基。
本文所用的″杂环″或″杂环基″包括杂芳基和杂脂环烃基。“杂芳基″包括但不限于呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、苯并噻唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡咯基、吡喃基、四氢吡喃基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、咔唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲哚基、异氮茚基或吡嗪基。“杂脂环烃基”包括但不限于氮杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基、咪唑啉基、噻唑烷基、3-吡咯烷-1-基、吗啉基、硫代吗啉基或四氢吡喃基。“杂脂环烃基”还包括为杂香杂环但加入了一个或多个氢原子的部分，如二氢吡啶。
本文所用的″卤基″或″卤素″包括氟基、氯基、溴基和碘基，并且还指一个或多个可在不同部位上取代的相同或不同的卤素。
除非特别声明，否则烷基、链烯基和炔基可为支链或直链基团。本文所用的″烷基(链烯基)″或″亚烷基(亚链烯基)″包括烷基或链烯基。链烯基和炔基可分别包括一个或多个双键或三键。当标记一定范围的碳原子时，如C1-4亚烷基(亚链烯基)或链烯基，应理解按照化学键合原理这些基团的长度应具有至少两个碳原子。
应理解本发明可包括任何和所有可能的立体异构体、几何异构体、非对映异构体、对映异构体、端基异构体和旋光异构体，另有特别声明的除外。
本发明的化合物可以药学上可接受的盐的形式存在。这类盐可包括与无机酸(例如盐酸和硫酸)和与有机酸(例如乙酸、柠檬酸、甲磺酸、甲苯磺酸、酒石酸和马来酸)的加成盐。另外，当本发明的化合物含有酸基时，所述酸基可以碱金属盐(例如钾盐和钠盐)、碱土金属盐(例如镁盐和钙盐)和与有机碱所成的盐(如三乙铵盐和精氨酸盐)。本发明的化合物可为水合物或非水合物。
本发明的化合物可以口服剂型给药，如片剂、胶囊剂(各包括缓释剂型或定时释放剂型)、丸剂、粉剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、混悬剂、糖浆剂和乳液剂。本发明的化合物还可经静脉、腹膜内、皮下或肌内途径给药，所有均使用药学领域技术人员熟知的剂型。所述化合物可单独给药，但通常与药学载体(根据所选择的给药途径和标准的药学实施来进行选择)一起给药。本发明化合物还可以鼻内给药剂型，通过局部使用合适的鼻内给药用溶媒来给药，或通过透皮途径，使用透皮贴片给药。当本发明化合物经透皮途径给药时，在整个给药方案过程中剂量应是连续的。
本发明的化合物可用于治疗各种疾病，包括抑郁症、焦虑症、情感障碍、饮食障碍和肥胖(参见Peripheral administration of CRF andurocortineffects on food intake and the HPA axis in the marsupialSminthopsis crassicaudata(CRF和urocortin的外周给药对有袋类动物Sminthopsis crassicaudata的HPA轴和食物摄入的作用)。Hope，P.J.；Turnbull，H.；Farr，S.；Morley，J.E.；Rice，K.C.；Chrousos，G.P.；Torpy，D.J.；Wittert，G.A.Department of Medicine，UniVersity ofAdelaide，Royal Adelaide Hospital，South Australia，Australia。Peptides(N.Y.)(2000)，21(5)，669-677)；由于心脏病引起的突发性死亡(参见Use of corticotropin releasing factor(CRF)antagonists to prevent suddendeath(促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂在预防突发性死亡中的用途)。Fossa，Anthony Andrea.(Pfizer Products Inc.，USA)。Eur.Pat.Appl.(2000)，EP 1040831 A2)；创伤后精神紧张性障碍、头痛、手术后精神紧张(参见WO 0158489 A1)；药瘾、过敏性大肠综合征(参见Stress and the gastrointestinal tract III。Stress-related alterations of gutmotor functionrole of brain corticotropin-releasing factor receptors(压力和与肠胃道III压力有关的肠运动功能的变更大脑促肾上腺皮质激素释放因子受体的作用)。Tache Y；Martinez V；Million M；Wang LCUREDigestive Diseases Research Center，Department of VeteransAffairs Greater Los Angeles Healthcare System，Bldg.115，Rm.203，11301 Wilshire Blvd.，Los Angeles，CA 90073，USA。AMERICANJOURNAL OF PHYSIOLOGY.GASTROINTESTINAL AND LIVERPHYSIOLOGY(2001年2月)，280(2)，G173-7；Role of CRF receptor 1in central CRF-induced stimulation of colonic propulsion in rats(CRF受体1在大鼠的由CRF-诱导的对结肠推进的刺激中的作用)。Martinez，V.；Tache，Y.Digestive Disease Division and Brain Research Institute，Department of Medicine，CUREDigestive Diseases Research Center，Veterans Administration Greater Los Angeles Healthcare System，University of California at Los Angeles，Los Angeles，CA，USA.BrainRes.(2001)，893(1，2)，29-35；和Peripheral corticotropin-releasing factorand stress-stimulated colonic motor activity involve type 1 receptor inrats(大鼠中外周促肾上腺皮质激素释放因子和与压力刺激结肠运动活性相关的1型受体)。Maillot，Celine；Million，Mulugeta；Wei，Jen Yu；Gauthier，Ariane；Tache，Yvette。Digestive Diseases Research Center，VAGreater Los Angeles Healthcare System，Department of Medicine，Division of Digestive Diseases，和Brain Research 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Development，andInflammatory Joint Diseases Section，Arthritis and Rheumatism Branch，National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases，National Institutes of Health，Bethesda，MD，USA。Ann.N.Y.Acad.Sci.(1999)，876(Neuroendocrine Immune Basis ofthe Rheumatic Diseases(风湿病的神经内分泌免疫基础))，1-13；Corticotropin-releasing hormoneand inflammation(促肾上腺皮质激素释放荷尔蒙和炎症)。Webster，Elizabeth L；Torpy，David J.；Elenkov，Ilia J.；Chrousos，George P。Pediatric Endocrinology Section，Developmental Endocrinology Branch，National Institute of Child Health and Development，National Institutes ofHealth，Bethesda，MD，USA。Ann.N.Y.Acad.Sci.(1998)，840(Neuroimmunomodulation(神经免疫调节))，21-32；和Peripheralcorticotropin-releasing factor mediates the elevation of plasma IL-6 byimmobilization stress in rats(大鼠中外周促肾上腺皮质激素释放因子通过制动术压力介导血浆IL-6的升高)。Ando T；Rivier J；Yanaihara H；Arimura A United States-Japan Biomedical Research Laboratories，TulaneUniversity Hebert Center，Belle Chasse，Louisiana 70037-3001，USAAMERICAN JOURNAL OF PHYSIOLOGY(1998年11月)，275(5 Pt 2)，R1461-7)；不孕症(参见corticotropin-releasing factor(CRF)and stress-related reproductive failureThe brain as a state of the art or the ovary as anovel clue？(与促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)和压力相关的不孕以大脑作为状态的指示还是以卵巢作为新的暗示？)Nappi，R.E.；Rivest，S。CHUL Research Center，Laval University，PQ，Can.J.Endocrinol.Invest.(1995)，18(11)，87280))；由压力引起的失眠症和其它睡眠障碍(参见Use of CRF antagonists and related compositions formodifying circadian rhythm.and treatment of depression and otherconditions(CRF拮抗剂和相关的组合物用于改善24小时生理节奏和治疗抑郁症和其它疾病的用途)。Chen，Yuhpyng Liang.(Pfizer ProductsInc.，USA)。Eur.Pat.Appl.(2001)，29 pp EP 1082960 A2；Middle-AgedMen Show Higher Sensitivity of Sleep to the Arousing Effects ofCorticotropin-Releasing Hormone Than Young MenClinicalImplications(中年男性比年轻男性表现出对促肾上腺皮质激素释放荷尔蒙的唤醒作用更为敏感临床的启示)。Vgontzas AN，Bixler EO，Wittman AM，Zachman K，Lin HM，Vela-Bueno A，Kales A，ChrousosGP。Sleep Research and Treatment Center，Department of Psychiatry andDepartment of Health Evaluation 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1(1型非肽促肾上腺皮质激素释放荷尔蒙受体拮抗剂逆转约束压力导致的戊巴比妥钠诱导的大鼠的睡眠时间的缩短压力提高的激励介导1型CRH受体的证据)。Arai，Keiko；Ohata，Hisayuki；Shibasaki，Tamotsu。Department of Physiology，NipponMedical School，Tokyo，Japan。Neurosci.Lett.(1998)，255(2)，103-106；Rat strain differences suggest a role for corticotropin-releasing hormone inmodulating sleep(大鼠应变差异表明促肾上腺皮质激素释放荷尔蒙在调节睡眠中的作用)。Opp，Mark R.Department of Psychiatry andBehavioral Sciences，University of Texas Medical Branch，Galveston，TX，USA。Physiol.Behav.(1997)，Volume Date 1998，63(1)，67-74)；癫痫 发作(参见The effect of′Astressin′，a novel antagonist of corticotropinreleasing hormone(CRH)，on CRH-induced seizures in the infant ratcomparison with two other antagonists(Astressin(一种新型的促肾上腺皮质激素拮抗剂释放荷尔蒙(CRH))对CRH诱导的幼龄大鼠的癫痫发作的作用比较了两种其它的拮抗剂)。Baram T Z；Koutsoukos Y；SchultzL；Rivier J Department of Pediatrics，University of California，Irvine92717，USA MOLECULAR PSYCHIATRY(1996年7月)，1(3)，223-6；和Astressin，a novel and potent CRF antagonist，is neuroprotective inthe hippocampus when administered after a seizure(Astressin(一种新型和有效的CRF拮抗剂)在癫痫发作后给药时具有对海马的神经保护作用)。Maecker H；Desai A；Dash R；Rivier J；Vale W；Sapolsky RDepartment of Biological Sciences，Stanford University，CA 94305，USABRAIN RESEARCH(1997年1月2日)，744(1)，166-70)；癫痫症(参见Infantile spasms.Hypothesis-driven therapy and pilot human infantexperiments using corticotropin releasing hormone receptorantagonists(婴儿痉挛，使用促肾上腺皮质激素释放荷尔蒙受体拮抗剂进行假设驱动治疗和飞行员初期实验)。Baram，Tallie Z.；Mitchell，Wendy G.；Brunson，Kristen；Haden，Elizabeth。DepartmentAnatomy/Neurobiology，Univ.California Irvine，Irvine，CA，USA.Dev。Neurosci.(Basel)(1999)，21(3-5)，281-289；和The pro-convulsantactions of corticotropin-releasing hormone in the hippocampus of infantrats(在幼龄大鼠的海马中促肾上腺皮质激素释放荷尔蒙的前引起惊厥作用)。Hollrigel，G.S.；Chen，K.；Baram，T.Z.；Soltesz，I.Departmentof Anatomy and Neurobiology，University of California，Irvine，CA，USA。Neuroscience(Oxford)(1998)，84(1)，71-79)；中风和小脑局部缺血(参见Neuroprotection by corticotropin-releasing factor duringhypoxia in rat brain(在大鼠大脑的缺氧过程中由促肾上腺皮质激素释放因子产生的神经保护作用)。Fox M W；Anderson RE；Meyer F BDepartment of Neurosurgery，Mayo Clinic，Rochester，MN 55905。STROKE(1993年7月)，24(7)，1072-5；讨论部分1075-6；Neuroprotective effects of corticotropin-releasing factor receptorantagonists(促肾上腺皮质激素释放因子受体拮抗剂的神经保护作用)。Loddick，S.A.；Chalmers，D.T.；Yatsushiro，K.；McCulloch，J.；Foster，A.C.；Rothwell，N.J.；De Souza，E.B.Neurocrine Biosciences，Inc.，San Diego，CA，USA.Editor(s)Krieglstein，Josef。Pharmacol.Cereb.Ischemia 1998，[Iht.Symp.]，7th(1999)，会议日期1998，371-378。出版商Medpharm Scientific Publishers，Stuttgart，GermanyCODEN68OZA5 Conference；corticotropin-releasing factor antagonistreduces ischemic hippocampal neuronal injury(促肾上腺皮质激素释放因子受体拮抗剂减少局部缺血性海马神经元损伤)。Lyons，Mark K.；Anderson，Robert E.；Meyer，Fredric B.Mayo Clin.，Mayo Grad.Sch.Med.，Rochester，MN，USA。Brain Res.(1991)，545(1-2)，339-42；Focalcerebral ischemia induces CRH mRNA in rat cerebral cortex andamygdala(小脑局部缺血病灶引起大鼠小脑皮层和扁桃体的CRHmRNA)。Wong M L；Loddick S A；Bongiorno P B；Gold P W；RothwellN J；Licinio J Clinical Neuroendocrinology Branch，NIMH，NIH，Bethesda，Maryland 20892-1284，USA NEUROREPORT(1995年9月11日)，6(13)，1785-8；)；创伤性脑损伤(参见Evidence for the involvementof corticotrophin-releasing hormone in the pathogenesis of traumatic braininjury(促肾上腺皮质激素释放荷尔蒙残余创伤性脑损伤发病机理的证据)。Roe S Y；McGowan E M；Rothwell N J School of Biolo gicalSciences，University of Manchester，UK EUROPEAN JOURNAL OFNEUROSCIENCE(1998年2月)，10(2)，553-9；The effects of humancorticotrophin releasing factor on motor and cognitive deficits after impactacceleration injury(受加速冲击后人促肾上腺皮质激素释放因子对运动和认知不足的作用)。Beaumont，Andrew；Marmarou，Christina；Marmarou，Anthony。Division of Neurosurgery，Department ofPhysiology，Medical College of Virginia，Richmond，VA，USA。Neurol.Res.(2000)，22(7)，665-673)以及其它需要神经保护的疾病、药物或酒精脱瘾性脑综合征，和其它疾病，包括心动过速、充血心力衰竭、骨质疏松症、早产、精神社会性侏儒症、溃疡、腹泻、手术后肠梗阻(参见New uses for heterocyclic conicotropin-releasing factor(CRF)antagonists in treating cardiovascular diseases，osteoporosis，ulcers，andother disorders(杂环促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂在治疗心血管疾病、骨质疏松症、溃疡和其它疾病中的新用途)。Chen，YuhpyngLiang；Fossa，Anthony Andrea.(Pfizer Inc.，USA)。Eur.Pat.Appl.(1997)，15 pp.EP 773023 A1)以及其它疾病，其中治疗方法可通过CRF-1受体的拮抗机理来实现，治疗方法包括给予含本文中描述的本发明的化合物的药物组合物。
每一种情况下必须采用正确的专业判断并考虑受治疗者的年龄、体重和疾病、给药途径和疾病的性质和严重程度仔细调整本发明化合物的剂量、给药方案和给药时间。根据规范的临床实践，优选给予将产生有效治疗作用的浓度水平的本发明化合物而不引起任何有害的或不合乎需要的副作用。
本发明化合物可按照以下提供的通用流程进行合成。在以下的流程中，通过在各种具体的情况中导入式(I)化合物的各种变量以进一步说明这些化合物是如何合成的。除非另有声明，否则以下流程提供的各变量的定义与对式(I)化合物的描述相同。当某个变量在以下任何一个流程中被进一步定义时，则假定该变量在随后流程中取相同的值，另有声明除外。以下流程中对各种化合物的定义并不缩小了式(I)化合物的范围。另外，此处提供的流程可按照本领域技术人员显而易见的方式进行修改，以得到制备本发明化合物的其它方法。
流程1
流程2
流程3
流程4
流程5
流程6
流程7
流程8
其中R10-CH2＝R3
LG＝离去基团
流程9
流程10
流程11
流程12
流程13
流程14
合成所述化合物的其它合适的方法也是可用的。合成本发明化合物的更详细的说明如下
通用部分1H和13C NMR波谱(CDCl3)在Bruker 500或300MHz设备中运行，化学位移单位为ppm(δ)，以(CH3)4Si为参照。所有的蒸发操作均在减压下实施。除非另有声明，否则LC/MS分析在Shimadzu仪器上，采用YMC C18柱(3×50mm)进行，在3分钟的测试中以0％至100％(2分钟)的B在A中的线性梯度溶液洗脱。对于LC/MS和Shimadzu制备HPLC系统，溶剂A为10％甲醇/90％水/0.1％三氟乙酸，溶剂B为90％甲醇/10％水/0.1％三氟乙酸，UV检测器设置在220nm。
以下中间体1-5可用于合成实施例1-26。
中间体1
N1-(2，4，6-三甲基-苯基)-乙烷-1，2-二胺，流程3(M)
往2，4，6-三甲基苯胺(100g，0.740mol)的无水甲苯(600mL)溶液中加入2-溴乙胺氢溴酸盐(75.8g，0.370mol)。将装有所述反应混合物的烧瓶装上Dean-Stark分水器/回流冷凝器装置。将所述反应混合物在回流温度下加热5小时，在这段时间内所述混合物发生固化。冷至室温后，将固化的物质依次用水(240mL)、甲苯(160mL)和50％KOH水溶液(80mL)处理。分离出各相，将水相部分用NaCl饱和，用甲苯(2×200mL)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤并减压浓缩除去溶剂。真空蒸馏(2mm Hg)得到42.4g浅黄色液体，经1H NMR检测纯度为92％。8％的原料没有与2，4，6-三甲基苯胺反应。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ6.83(s，2H)，3.00-2.96(m，2H)，2.92-2.88(m，2H)，2.28(s，6H)，2.23(s，3H)，2.21(s，1H)，2.16(s，2H).LC/MStR＝0.87.min.，(MH+)＝179.19.
中间体2
1-(2，4，6-三甲基-苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-胺，流程3(N)1
0℃下，在氮气气氛中将溴化氰(1.8g，18.5mmol)的无水乙醇(3mL)溶液加入N1-(2，4，6-三甲基-苯基)-乙烷-1，2-二胺(3.0g，16.9mmol)的无水乙醇(9mL)溶液中。将所得反应混合物温热至室温下10分钟，随后在155℃及氮气流下加热40分钟以除去乙醇。冷却至室温后，将所得的固体物溶于二氯甲烷(70mL)并转移至分液漏斗中，随后依次用1N氢氧化钠(2×35mL)、水和盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，真空除去溶剂得到题述化合物的浅白色固体(3.08g，产率90％)。所得固体物未经进一步纯化，直接用于下一步骤中。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ6.70(s，2H)，3.46(s，4H)，2.06(s，3H)，1.99(s，6H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ160.1，138.2，137.8，132.2，129.5，48.8，43.5，20.8，17.5.LC/MStR＝0.99min.，(MH+)＝204.12.
中间体3
3-乙氧基羰基甲基-1-(2，4，6-三甲基-苯基)-2-氨基溴化咪唑鎓，流程3(O)
往1-(2，4，6-三甲基-苯基)-咪唑烷-2-亚胺(3.00g，0.0148mol)和三叔丁醇铝(1.0g，0.0041mol)的二甲基甲酰胺(15mL)的混合物中加入溴乙酸乙酯(1.65mL，2.48g，0.00148mol)。室温下搅拌所述反应混合物1小时，随后的LC-MS分析表明混合物中所需产物与原料的比率为4∶1。过滤反应混合物，减压浓缩滤液得到浅橙-黄色固体，将所得固体物用甲苯处理两次，以共沸蒸馏除去任何水份。将所得固体物与甲苯一起研磨，过滤收集产物并置于高真空下6小时。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.01(s，2H)，4，87(s，2H)，4.29(q，J＝7Hz，2H)，3.96-3.89(m，4H)，2.32(s，3H)，2.25(s，6H)，1.34(t，J＝7Hz，3H).LC/MStR＝0.92min.，(MH+)＝290.43.
中间体4
2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-甲酸乙酯，流程3(P)2
将3-乙氧基羰基甲基-1-(2，4，6-三甲基-苯基)-2氨基溴化咪唑鎓(1.0g，2.7mmol)、乙酸钠(0.55g，6.75mmol)和乙酸酐(5.0mL)的混合物在160℃下加热12小时。冷却后，将所述混合物倒入到装有冰的烧瓶中，在搅拌下，往上述混合物中加入过量的碳酸氢钠(分成小部分加入)，所得混合物在室温下搅拌6小时。随后将所述混合物用二氯甲烷(2×40mL)萃取。有机萃取液用水洗涤，用无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂，剩余物经层析(以乙酸乙酯/己烷(1∶4)为洗脱液)纯化得到题述化合物的浅黄色油状物，该产物在冷却时发生固化(0.344g，产率41％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ6.89(s，2H)，4.32(q，J＝7.1Hz，2H)，4.36-4.26(m，2H)，4.15-4.08(m，2H)，2.39(s，3H)，2.26(s，3H)，2.20(s，6H)，1.35(t，J＝7.1Hz，3H).Mass spec.314.15(MH+).
中间体5
2-乙基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-甲酸乙酯，流程3(P)
按以上实施例方法进行制备。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ6.90(s，2H)，4.36(t，J＝8.4Hz，2H)，4.30(q，J＝7.2Hz，2H)，4.14(t，J＝8.4Hz，2H)，2.81(q，J＝7.4Hz，2H)，2.26(s，3H)，2.21(s，6H)，1.36(t，J＝7.1Hz，3H)，1.11(t，J＝7.5Hz，3H).LC/MStR＝1.35min.，(MH+)＝328.19.
实施例1
N-环丙基甲基-N-丙基-2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-甲酰胺，流程3(Q)
在0℃下，将三甲基铝的庚烷溶液(2.0M，2.2mL，4.4mmol)加入N-环丙基甲基-N-丙基胺(0.63mL，4.4mmol)的苯(3mL)溶液中。将所得混合物温热至室温，并在该温度下搅拌混合物1.5小时，接着加入到搅拌着的2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-甲酸乙酯(0.172g，0.55mmol)的苯(8.0mL)溶液中。将所得混合物回流12小时。冷却至0℃后，往上述混合物中滴加入1N氢氧化钠(25mL)。用二氯甲烷(40mL)萃取混合物，有机相用无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂，所得剩余物经层析(以乙酸乙酯/己烷(1∶1)为洗脱液)纯化，得到题述化合物的浅黄色油状物，所述产物在冷却时发生固化(0.209g，产率100％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ163.1，156.0，141.0，136.5，136.1，132.7，128.7，115.8，52.6，50.3，47.1，42.1，20.1，19.9，17.3，14.6，10.3，9.2，2.8.质谱381.26(MH+)。
实施例2
N-环丙基甲基-N-丙基-2-乙基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-甲酰胺，流程3(Q)
按以上实施例方法进行制备。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ6.83(s，2H)，4.12-4.01(m，4H)，3.56(t，J＝7.1Hz，2H)，3.35(d，J＝6.8Hz，2H)，2.42(q，J＝7.5Hz，2H)，2.21(s，3H)，2.17(s，6H)，1.59(五重峰，J＝7.2Hz，2H)，1.11(t，J＝7.5Hz，3H)，0.99-0.95(m，1H)，0.86(t，J＝7.3Hz，3H)，0.51-0.48(m，2H)，0.17-0.13(m，2H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ164.1，156.9，147.6，137.3，136.9，133.9，129.6，115.6，53.6，51.2，48.1，42.9，22.6，21.0，20.9，18.2，13.7，11.3，10.0，3.75.LC/MStR＝1.36min.，(MH+)＝395.27。
实施例3
环丙基甲基-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-基甲基]-丙基-胺，流程3(R)
0℃下，将还原铝的甲苯溶液(3.3M，0.70mL，2.33mmol)滴加到N-环丙基甲基-N-丙基-2-乙基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-甲酰胺(0.177g，0.46mmol)的甲苯(3mL)溶液中。室温下搅拌24小时后，将所得反应混合物冷却至0℃，滴加入1N氢氧化钠(10mL)。用二氯甲烷(40mL)萃取上述混合物，有机萃取液用水洗涤，用无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂，得到题述化合物的浅黄色油状物，所述产物在冷却时发生固化(109mg，产率65％)。产物纯度经LC/MS测定为91％。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ6.85(s，2H)，4.09-3.96(m，4H)，3.45(s，2H)，2.44(t，J＝7.1Hz，2H)，2.29(d，J＝6.5Hz，2H)，2.23(s，3H)，2.19(s，6H)，2.04(s，3H)，1.46(五重峰，J＝7.3Hz，2H)，1.28-1.25(m，1H)，0.87(t，J＝7.2Hz，3H)，0.49-0.46(m，2H)，0.09-0.06(m，2H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ155.4，137.1，136.9，136.0，135.0，129.7，117.7，58.5，55.5，53.8，48.0，42.4，20.9，20.3，18.2，13.3，12.0，8.9，4.0.
质谱367.24(MH+)。
实施例4
环丙基甲基-[2-乙基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-基甲基]-丙基-胺，流程3(R)
按以上实施例方法进行制备。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ6.86(s，2H)，4.13-3.97(m，4H)，3.47(s，2H)，2.45(t，J＝7.2Hz，2H)，2.39(q，J＝7.6Hz，2H)，2.31(d，J＝6.5Hz，2H)，2.24(s，3H)，2.19(s，6H)，1.48-1.42(m，2H)，1.32-1.26(m，1H)，1.06(t，J＝7.4Hz，3H)，0.87(t，J＝7.2Hz，3H)，0.50-0.46(m，2H)，0.09-0.07(m，2H).
质谱381.28(MH+)。
实施例5
N-环丙基甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)-2-乙基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-甲酰胺，流程3(Q)
按以上实施例方法进行制备。.LC/MStR＝1.51分钟，(MH+)＝435.36。
实施例6
N-丙基-N-(2，2，2-三氟乙基)-2-乙基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-甲酰胺，流程3(Q)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.25分钟，(MH+)＝423.37。
实施例7
N-环丙基甲基-N-(3，3，3，2，2-五氟-丙基)-2-乙基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-甲酰胺，流程3(Q)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.43分钟，(MH+)＝485.35。
实施例8
N-环丙基甲基-N-环丙基甲基-2-乙基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-甲酰胺，流程3(Q)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.28分钟，(MH+)＝407.42。
实施例9
N-环丙基甲基-N-(3，3，3-三氟-丙基)-2-乙基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-甲酰胺，流程3(Q)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.28分钟，(MH+)＝449.37。
实施例10
N-环丙基甲基-N-乙基-2-乙基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-甲酰胺，流程3(Q)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.41分钟，(MH+)＝381.36。
实施例11
N，N-二丙基-2-乙基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-甲酰胺，流程3(Q)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.26分钟，(MH+)＝383.41。
实施例12
N-丙基-N-(3，3，3-三氟丙基)-2-乙基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-甲酰胺，流程3(Q)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.28分钟，(MH+)＝437.33。
实施例13
N-苯乙基-N-丙基-2-乙基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-甲酰胺，流程3(Q)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.45分钟，(MH+)＝445.37。
实施例14
N-4-氯-苄基-N-(3，3，3-三氟-丙基)-2-乙基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-甲酰胺，流程3(Q)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.48分钟，(MH+)＝519.35。
实施例15
N-丁基-N-乙基-2-乙基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-甲酰胺，流程3(Q)
按以上实施例方法进行制备，不同之处在于使用N-乙基丁胺而不是其盐酸盐。LC/MStR＝1.41分钟，(MH+)＝383.37。
实施例16
N-(2-环丙基-乙基)-N-乙基-2-乙基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-甲酰胺，流程3(Q)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.38分钟，(MH+)＝395.45。
实施例17
N-(2-环丙基-乙基)-N-(3，3，3-三氟-丙基)-2-乙基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-甲酰胺，流程3(Q)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.33分钟，(MH+)＝395.45。
实施例18
N-苄基-N-(3，3，3-三氟-丙基)-2-乙基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-甲酰胺，流程3(Q)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.51分钟，(MH+)＝485.39。
实施例19
N-烯丙基-N-丙基-2-乙基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-甲酰胺，流程3(Q)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.31分钟，(MH+)＝381.36。
实施例20
N-(2-环丙基-乙基)-N-丙基-2-乙基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-甲酰胺，流程3(Q)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.33分钟，(MH+)＝409.43。
实施例21
N-(4-氯-苄基)-N-丙基-2-乙基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-甲酰胺，流程3(Q)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.40分钟，(MH+)＝465.35。
实施例22
N，N-二烯丙基-2-乙基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-甲酰胺，流程3(Q)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.39分钟，(MH+)＝379.40。
实施例23
N-苯乙基-N-(3，3，3-三氟-丙基)-2-乙基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-甲酰胺，流程3(Q)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.39分钟，(MH+)＝499.38。
实施例24
N-3-氟苄基-N-(3，3，3-三氟丙基)-2-乙基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-甲酰胺，流程3(Q)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.50分钟，(MH+)＝503.17。
实施例25
N-苄基-N-丙基-2-乙基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-甲酰胺，流程3(Q)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.41分钟，(MH+)＝431.34。
实施例26
N-3-氟-苄基-N-丙基-2-乙基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-甲酰胺，流程3(Q)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.38分钟，(MH+)＝449.35。
以下中间体6-10可用于合成实施例27-29。
中间体6
2-氯-N-(2-氯-4，6-二甲基-苯基)-乙酰胺，流程3(K)
往2-氯-4，6二甲基苯胺(0.300g，0.00193mol)的二氯乙烷(6mL)溶液中加入氯乙酸酐(0.460g，0.0027mol)。室温下搅拌所得反应物1小时，随后用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭，并再搅拌15分钟。用乙酸乙酯(2×15mL)萃取所述反应混合物，合并的有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩有机相得到0.40g(0.0017mol，90％)白色固体。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.94(br s，1H)，7.12(s，1H)，6.98(s，1H)，4.25(s，2H)，2.3(s，3H)，2.24(s，3H).LC/MStR＝1.22min.，(MH+)＝232.02.
中间体7
2-叠氮基-N-(2-氯-4，6-二甲基-苯基)-乙酰胺，流程3(L)
在50℃的油浴中加热2-氯-N-(2-氯-4，6-二甲基-苯基)-乙酰胺(0.100g，0.00043mol)、碘化钾(0.0072g，0.00043mol)、叠氮化钠(0.056g，0.00086mol)和无水二甲基甲酰胺(7mL)的混合物加热4小时。冷却至室温后，将所述反应混合物冷却至0℃，加入水(10mL)，抽滤收集固体产物，用水洗涤几次，将产物置于设置在低热下的真空烘箱中4小时。干燥产物的量为0.0934g(0.391mmol，91％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.70(brs 1H)，7.12(s，1H)，6.98(s，1H)，4.2(s，2H)，2.3(s，3H)，2.23(s，3H).LC/MStR＝1.23min.，(MH+)＝239.06.
中间体8
N1-(2-氯-4，6-二甲基-苯基)-乙烷-1，2-二胺，流程3(M)
将2-叠氮基-N-(2-氯-4，6-二甲基-苯基)-乙酰胺(0.210g，0.00126mol)溶解在冷却的1.0M BH3-四氢呋喃(7.6mL)中，随后使所得反应混合物静置约15分钟，接着在回流温度下加热14小时。冷至室温后，用过量甲醇将所述反应物猝灭，真空除去溶剂。将剩余物溶解在10mL 1∶1甲醇10％盐酸水溶液中，加热回流3小时。冷至室温后，用2N氢氧化钠水溶液碱化，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到0.220g(0.00111mol，88％)浅黄色液体。1H-NMRδ(CDCl3，300MHz)2.22(s，3H)，2.29(s，3H)，2.86(t，2H)，3.06(t，2H)，6.84(d，1H)，6.99(d，1H)。LC/MStR＝1.90分钟，(NH+)＝199.08。
中间体9
1-(2-氯-4，6-二甲基-苯基)-咪唑烷-2-亚胺，流程3(N)
按照制备1-(2，4，6-三甲基-苯基)-咪唑烷-2-亚胺的方法进行制备。1H-NMRδ(CDCl3，300MHz)2.22(s，3H)，2.26(s，3H)，3.63(m，1H)，3.73(m，2H)，3.86(m，1H)，6.07(br，2H)，6.96(s，1H)，7.08(s，1H).LC/MStR＝0.87分钟，(MH+)＝224.15.
中间体10
3-乙氧基羰基甲基-1-(2-氯-4，6-二甲基-苯基)-2-氨基溴化咪唑鎓，流程3(O)
按照制备3-乙氧基羰基甲基-1-(2，4，6-三甲基-苯基)-2氨基溴化咪唑鎓的方法进行制备。LC/MStR＝0.98分钟，(MH+)＝310.17。
中间体11
7-(2-氯-4，6-二甲基-苯基)-2-乙基-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-甲酸乙酯，流程3(P)
按照制备2-乙基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-甲酸乙酯的方法进行制备。LC/MStR＝1.33分钟，(MH+)＝348.17。
实施例27
N-环丙基甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)-7-(2-氯-4，6-二甲基-苯基)-2-乙基-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-甲酰胺，流程3(Q)
按照制备N-环丙基甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)-2-乙基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]咪唑-3-甲酰胺的方法进行制备。LC/MStR＝1.36分钟，(MH+)-455.19。
实施例28
N-环丙基甲基-N-丙基-7-(2-氯-4，6-二甲基-苯基)-2-乙基-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-甲酰胺，流程3(Q)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.41分钟，(MH+)＝415.24。
实施例29
N-环丙基甲基-N-(3，3，3-三氟丙基)-7-(2-氯-4，6-二甲基-苯基)-2-乙基-6，7-二氢-5H咪唑并[1，2-α]咪唑-3-甲酰胺，流程3(Q)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.38分钟，(MH+)＝469.20。
以下中间体12-17可用于合成实施例30-33。
中间体12
2-氯-N-(2，4-二氯-6-甲基-苯基)-乙酰胺，流程3(K)
按照制备2-氯-N-(2-氯-4，6-二甲基-苯基)-乙酰胺的方法进行制备。
质谱253.94(MH+)。
中间体13
2-叠氮基-N-(2，4-二氯-6-甲基-苯基)-乙酰胺，流程3(L)
按照制备2-叠氮基-N-(2-氯-4，6-二甲基-苯基)-乙酰胺的方法进行制备。
中间体14
N1-(2，4-二氯-6-甲基-苯基)-乙烷-1，2-二胺，流程3(M)
按照制备N1-(2-氯-4，6-二甲基-苯基)-乙烷-1，2-二胺的方法进行制备。1H-NMRδ(CDCl3，300MHz)2.28(s，3H)，2.84(t，2H)，3.07(t，2H)，6.98(d，1H)，7.15(d，1H)；质谱219.04(MH+)。
中间体15
1-(2，4-二氯-6-甲基-苯基)-咪唑烷-2-亚胺，流程3(N)
按照制备1-(2-氯-4，6-二甲基-苯基)-咪唑烷-2-亚胺的方法进行制备。质谱244.03(MH+)。
中间体16
3-乙氧基羰基甲基-1-(2，4-氯-6-甲基-苯基)-2-氨基溴化咪唑鎓，流程3(O)
按照制备3-乙氧基羰基甲基-1-(2-氯-4，6-二甲基-苯基)-2-氨基溴化咪唑鎓的方法进行制备。LC/MStR＝1.12分钟，(MH+)＝410.05。
中间体17
7-(2，4-二氯-6-甲基-苯基)-2-乙基-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-甲酸乙酯，流程3(P)
按照制备7-(2-氯-4，6-二甲基-苯基)-2-乙基-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-甲酸乙酯的方法进行制备。LC/MStR＝1.39分钟，(NH+)＝368.16。
实施例30
N-环丙基甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)-7-(2，4-二氯-6-甲基-苯基)-2-乙基-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-甲酰胺，流程3(Q)
按照制备N-环丙基甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)-7-(2-氯-4，6-二甲基-苯基)-2-乙基-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-甲酰胺的方法进行制备。LC/MStR＝1.46分钟，(MH+)＝475.19。
实施例31
N-环丙基甲基-N-丙基-7-(2，4-二氯-6-甲基-苯基)-2-乙基-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-甲酰胺，流程3(Q)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.42分钟，(MH+)＝435.18。
实施例32
N-环丙基甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-7-(2，4-二氯-6-甲基-苯基)-2-乙基-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-甲酰胺，流程3(Q)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.50分钟，(MH+)＝525.13。
实施例33
N-丙基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-7-(2，4-二氯-6-甲基-苯基)-2-乙基-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-甲酰胺，流程3(Q)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.41分钟，(MH+)＝463.19。
以下中间体18-23可用于合成实施例34-40。
中间体18
N-(2-溴-4-异丙基-苯基)-2-氯-乙酰胺，流程3(K)
按照制备2-氯-N-(2，4-二氯-6-甲基-苯基)-乙酰胺的方法进行制备。
质谱291.97(MH+)。
中间体19
2-叠氮基-N-(2-溴-4-异丙基-苯基)-乙酰胺，流程3(L)
按照制备2-叠氮基-N-(2，4-二氯-6-甲基-苯基)-乙酰胺的方法进行制备。
中间体20
N1-(2-溴-4-异丙基-苯基)-乙烷-1，2-二胺，流程3(M)
按照制备N1-(2，4-二氯-6-甲基-苯基)-乙烷-1，2-二胺的方法进行制备。
质谱270.08(NH+)。
中间体21
1-(2-溴-4-异丙基-苯基)-咪唑烷-2-亚胺，流程3(N)
按照制备1-(2，4-二氯-6-甲基-苯基)-咪唑烷-2-亚胺的方法进行制备。
质谱284.09(MH+)。
中间体22
溴化2-氨基-3-(2-溴-4-异丙基-苯基)-1-乙氧基羰基甲基-4，5-二氢-3H-咪唑-1-鎓，流程3(O)
按照制备3-乙氧基羰基甲基-1-(2，4-氯-6-甲基-苯基)-2-氨基溴化咪唑鎓的方法进行制备。
LC/MStR＝1.29分钟，(MH+)＝368.20。
中间体23
7-(2-溴-4-异丙基-苯基)-2-乙基-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-甲酸乙酯，流程3(P)
按照制备7-(2，4-二氯-6-甲基-苯基)-2-乙基-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-甲酸乙酯的方法进行制备。LC/MStR＝1.46分钟，(MH+)＝408.23。
实施例34
N-环丙基甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)-7-(2-溴-4-异丙基-苯基)-2-乙基-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-甲酰胺，流程3(Q)
按照制备N-环丙基甲基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-7-(2，4-二氯-6-甲基-苯基)-2-乙基-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-甲酰胺的方法进行制备。
LC/MStR＝1.58分钟，(MH+)＝513.15。
实施例35
N-环丙基甲基-N-丙基-7-(2-溴-4-异丙基-苯基)-2-乙基-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-甲酰胺，流程3(Q)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.47分钟，(MH+)＝473.21。
实施例36
N-丙基-N-(2，2，2-三氟乙基)-7-(2-溴-4-异丙基-苯基)-2-乙基-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-甲酰胺，流程3(Q)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.47分钟，(MH+)＝501.02。
实施例37
N-环丙基甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-7-(2-溴-4-异丙基-苯基)-2-乙基-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-甲酰胺，流程3(Q)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.61分钟，(MH+)＝564.29。
实施例38
N-环丁基甲基-N-丙基-7-(2-溴-4-异丙基-苯基)-2-乙基-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-甲酰胺，流程3(Q)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.56分钟，(MH+)＝487.21。
实施例39
N-环丙基甲基-N-(3，3，3-三氟丙基)-7-(2-溴-4-异丙基-苯基)-2-乙基-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-甲酰胺，流程3(Q)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.51分钟，(MH+)＝527.15。
实施例40
N-环丙基甲基-N-乙基-7-(2-溴-4-异丙基-苯基)-2-乙基-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-甲酰胺，流程3(Q)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.43分钟，(MH+)＝459.18。
以下中间体24-29可用于合成实施例41-49。
中间体24
N-(2-溴-4，6-二甲基-苯基)-2-氯-乙酰胺，流程3(K)
按照制备2-氯-N-(2，4-二氯-6-甲基-苯基)-乙酰胺的方法进行制备。
质谱277.95(MH+)。
中间体25
2-叠氮基-N-(2-溴-4，6-二甲基-苯基)-乙酰胺，流程3(L)
按照制备2-叠氮基-N-(2，4-二氯-6-甲基-苯基)-乙酰胺的方法进行制备。
中间体26
N1-(2-溴-4，6-二甲基-苯基)-乙烷-1，2-二胺，流程3(M)
按照制备N1-(2，4-二氯-6-甲基-苯基)-乙烷-1，2-二胺的方法进行制备.1H NMRδ(CDCl3，300MHz)2.22(s，3H)，2.31(s，3H)，2.87(t，2H)，3.04(t，2H)，6.88(d，1H)，7.17(d，1H)。质谱245.11(MH+)。
中间体27
1-(2-溴-4，6-二甲基-苯基)-咪唑烷-2-亚胺，流程3(N)
按照制备1-(2，4-二氯-6-甲基-苯基)-咪唑烷-2-亚胺的方法进行制备。LC/MStR＝0.91分钟，(MH+)＝270.08。
中间体28
溴化2-氨基-3-(2-溴-4，6-二甲基-苯基)-1-乙氧基羰基甲基-4，5-二氢-3H-咪唑-1-鎓，流程3(O)
按照制备3-乙氧基羰基甲基-1-(2，4-氯-6-甲基-苯基)-2-氨基溴化咪唑鎓的方法进行制备。LC/MStR＝1.03分钟，MH+)＝356.26。
中间体29
7-(2-溴-4，6-二甲基-苯基)-2-乙基-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-甲酸乙酯，流程3(P)
按照制备7-(2，4-二氯-6-甲基-苯基)-2-乙基-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-甲酸乙酯的方法进行制备。LC/MStR＝1.33分钟，(MH+)＝394.31。
实施例41
N-苯乙基-N-丙基-7-(2-溴-4，6-二甲基-苯基)-2-乙基-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-甲酰胺，流程3(Q)
按照制备N-环丙基甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)-7-(2，4-二氯-6-甲基-苯基)-2-乙基-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-甲酰胺的方法进行制备。LC/MStR＝1.42分钟，(MH+)＝511.35。
实施例42
N-环丁基甲基-N-丙基-7-(2-溴-4，6-二甲基-苯基)-2-乙基-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-甲酰胺，流程3(Q)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.68分钟，(MH+)＝475.21。
实施例43
N-环丁基甲基-N-乙基-7-(2-溴-4，6-二甲基-苯基)-2-乙基-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-甲酰胺，流程3(Q)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.58分钟，(MH+)＝461.35。
实施例44
N-环丙基甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)-7-(2-溴-4，6-二甲基-苯基)-2-乙基-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-甲酰胺，流程3(Q)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.28分钟，(MH+)＝501.16。
实施例45
N-丙基-N-(3，3，3-三氟-丙基)-7-(2-溴-4，6-二甲基-苯基)-2-乙基-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-甲酰胺，流程3(Q)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.60分钟，(MH+)＝503.15。
实施例46
N-环丙基甲基-N-丙基-7-(2-溴-4，6-二甲基-苯基)-2-乙基-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-甲酰胺，流程3(Q)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.56分钟，(MH+)＝461.37。
以下实施例47-48由中间体5制备。
实施例47
4-[2-乙基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-基]-庚-4-醇，流程11(DDD)
往0℃的2-乙基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-甲酸乙酯(1mL，0.14M的甲苯溶液)的四氢呋喃(1mL)溶液中加入正丙基氯化镁(0.84mL，1.0M的四氢呋喃溶液)。将所得溶液从冰浴中移出，搅拌15分钟，随后加热回流14小时。冷却至室温后，用饱和氯化铵水溶液猝灭反应溶液，分离各相。水相用乙醚萃取两次，将合并的有机相用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到黄色半固体物(0.0448g，86％)。LC/MStR＝1.58分钟，(MH+)＝370.31。
实施例48
6-乙基-5-(1-丙基-丁-1-烯基)-1-(2，4，6-三甲基-苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-α]咪唑，流程11(EEE)
将4-[2-乙基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-基]-庚-4-醇(0.0444g，0.000120mol)和对甲苯磺酸-水(15mole％)在甲苯(3mL)中的混合物加热回流1小时。冷却至室温后，将溶剂减压蒸发，使剩余物在乙醚和饱和碳酸氢钠水溶液间分配。将有机相用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩以定量产率得到所需产物。LC-MS表明存在两种区域异构体(regioisomer)，比率为大约2∶1。LC/MStR＝1.52分钟和1.63分钟，(MH+)＝352.28。
实施例49
6-乙基-5-(1-丙基-丁基)-1-(2，4，6-三甲基-苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-α]咪唑，流程11(FFF)
将6-乙基-5-(1-丙基-丁-1-烯基)-1-(2，4，6-三甲基-苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-α]咪唑(0.013g，0.000037mol)的无水四氢呋喃溶液用冷BH3-THF(0.15mL 1.0M的四氢呋喃溶液)处理，将所得混合物加热回流1.5小时。将所述混合物冷却至0℃，用冰醋酸(0.25mL)处理，加热回流1.5小时，再次冷却至0℃，用1.5mL甲醇处理，再次加热回流1小时。冷却至室温后，减压浓缩所述反应混合物，使剩余物在2.5N NaOH和乙醚间分配。有机相用水和盐水洗涤，随后用无水硫酸钠干燥，蒸发得到浅黄色油状物。粗产物经硅胶柱层析(以15％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化得到玻璃状固体。LC/MStR＝1.81分钟，(MH+)＝354.30。
以下实施例50-51由中间体11和30制备。
中间体30
4-[7-(2-氯-4，6-二甲基-苯基)-2-乙基-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-基]-庚-4-醇，流程11(DDD)
按照制备4-[2-乙基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-基]-庚-4-醇的方法进行制备。粗产物经硅胶柱层析(以25％乙酸乙酯/己烷为洗脱液)纯化以得到仅有的一种可能的消除产物(elimination products)。
1H NMRδ(CDCl3，300MHz)7.12(s，1H)，7.03(s，1H)，5.59-5.34(t，1H)，4.33-4.08(br m，4H)，2.57-2.38(q，2H)，2.33(s，3H)，2.26(s，3H)，2.22-2.15(t，2H)，1.74-1.48(br m，2H)，1.40-1.33(q，2H)，1.25-1.2(t，3H)，1.08-1.03(t，3H)，0.92-0.88(t，3H).LC/MStR＝1.74分钟，(MH+)＝390.25.
实施例50
1-(2-氯-4，6-二甲基-苯基)-6-乙基-5-(1-丙基-丁-1-烯基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-α]咪唑，流程11(EEE)
按照制备6-乙基-5-(1-丙基-丁-1-烯基)-1-(2，4，6-三甲基-苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-α]咪唑的方法进行制备。LC/MStR＝1.74分钟，(MH+)＝372.25。
实施例51
1-(2-氯-4，6-二甲基-苯基)-6-乙基-5-(1-丙基-丁基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-α]咪唑，流程11(FFF)
按照制备6-乙基-5-(1-丙基-丁基)-1-(2，4，6-三甲基-苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-α]咪唑的方法进行制备。LC/MStR＝1.74分钟，(MH+)＝374.21。
以下中间体17和31用于制备实施例52和53。
中间体31
4-[7-(2，4-二氯-6-甲基-苯基)-2-乙基-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-基]-庚-4-醇，流程11(DDD)
按照制备4-[2-乙基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-基]-庚-4-醇的方法进行制备。LC/MStR＝1.74分钟，(MH+)＝410.17。
实施例52
1-(2，4-二氯-6-甲基-苯基)-6-乙基-5-(1-丙基-丁-1-烯基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-α]咪唑，流程11(EEE)
按照制备6-乙基-5-(1-丙基-丁-1-烯基)-1-(2，4，6-三甲基苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-α]咪唑的方法进行制备。LC/MStR＝1.54分钟和1.65分钟，(MH+)＝392.18。
实施例53
1-(2，4-二氯-6-甲基-苯基)-6-乙基-5-(1-丙基-丁基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-α]咪唑，流程11(FFF)
按照制备6-乙基-5-(1-丙基-丁基)-1-(2，4，6-三甲基-苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-α]咪唑的方法进行制备。LC/MStR＝1.68分钟，(MH+)＝394.10。
以下中间体32-43可用于合成实施例54-55。
中间体32
(3-溴-丙基)-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，流程7(FF)
在氩气气氛下，往搅拌着的冰冷却的2，4，6-三甲基苯胺(13.5g，100mmol)的二噁烷(50mL)溶液中滴加入1.2当量1.6M正丁基锂的己烷溶液。在1小时内将所得的棕色混合物温热至室温。在滴加结束时，一次性加入50mL(大约5当量)1，3-二溴丙烷并搅拌42小时。过滤除去沉淀出的LiBr，真空除去挥发组分。使剩余物在乙酸乙酯(300mL)和水(3×100mL)间分配。干燥有机层(Na2SO4)并蒸发得到粗产物，由LC-MS分析其纯度为61％。粗产物经硅胶柱层析(1∶9的丙酮/己烷为洗脱液)纯化得到纯的溴丙基苯胺(3.3g)和杂质部分，将杂质部分从乙酸乙酯和己烷中结晶又得到2.4g产物(产率22％)。
LC/MStR＝1.2min；[M+H]＝256，258(溴峰)，1H NMR(CD3OD)δ7.07(2H，s)，3.59(2H，t，Jvic＝6.4Hz)，3.51(2H，t，Jvic＝8.1Hz)，2.46(6H，s)，2.45-2.38(2H，m)，2.30(3H，s).
中间体33
2-溴-5-甲基-3-[3-(2，4，6-三甲基-苯基氨基)-丙基]-3H-咪唑-4-甲酸乙酯，流程7(GG)
将(1.26g，5.4mmol)溴代咪唑的丙酮(43mL)溶液与(3-溴丙基)-2，4，6-三甲基苯胺(1.1g，4.25mmol)和二氮杂二环十一碳烯(1.2当量)混合。96小时后，蒸发去丙酮，将剩余物在乙酸乙酯(250mL)和水(3×50mL)间分配。有机层用硫酸钠干燥并蒸发。剩余物经硅胶柱层析(以0％至70％乙酸乙酯的己烷分步梯度溶液为洗脱液)纯化，得到1.1g(产率50％)所需的烷基化产物。tR＝1.3分钟，MS[M+H]＝408,410(溴图案)
1H NMR(CDCl3)δ6.82(2H，s)，4.45(2H，t，Jvic＝7.5Hz)，4.32(2H，q，Jvic＝7.1Hz)，3.05(2H，t，Jvic＝7.0Hz)，2.46(3H，s)，2.29(6H，s)，2.29(3H，s)，2.05(2H，m)，1.37(3H，t，Jvic＝7.1Hz).13C NMR(CDCl3)δ160.3，148.7，129.7，124.7，121.1，60.6，46.0，45.7，20.6，18.5，16.1，14.3.
在后面部分中，得到了与由咪唑的N-3烷基化获得的环化产物相应的极性更大的产物(0.04g)。
中间体34
2-溴-5-乙基-3-[3-(2，4，6-三甲基-苯基氨基)-丙基]-3H-咪唑-4-甲酸乙酯，流程7(GG)
按照前述实施例的方法，由相应的2-溴咪唑，以12.9mmol规模制备该化合物。将所得粗产物经硅胶柱层析，以20-70％乙酸乙酯的己烷分步梯度溶液洗脱得到N3-衍生的环化产物(0.47g，产率11％)，tR＝1.3分钟，Ms[M+H]＝342，和M-衍生的烷基化产物(2.9g，产率54％)；LC/MStR＝1.5分钟，[M+H]＝422，424(溴图案)，
1H NMR(CD3OD)δ6.74(2H，s)，4.40(2H，t，Jvic＝7.6Hz)，4.31(2H，q，Jvic＝7.2Hz)，2.94(2H，t，Jvic＝7.1Hz)，2.83(2H，q，Jvic＝7.6Hz)，2.19(6H，s)，2.16(3H，s)，1.93(2H，m)，1.34(3H，t，Jvic＝7.2Hz)，1.19(3H，t，Jvic＝7.6Hz).13C NMR(CD3OD)δ161.2，154.8，144.0，132.7，130.9，130.5，126.2，121.8，62.0，47.10，46.59，32.2，23.70，20.8，18.7，14.6，14.5，14.3.
中间体35
2-溴-5-三氟甲基-3-[3-(2，4，6-三甲基-苯基氨基)-丙基]-3H-咪唑-4-甲酸乙酯，流程7(GG)
往各含5.3mmol溴代咪唑和溴丙基苯胺的0.1M二甲基甲酰胺溶液中加入1.2当量Cs2CO3。室温下搅拌所述反应混合物96小时。LC-MS表明约有50％转化为单一的烷基化产物。用乙酸乙酯(500mL)稀释，并用水洗涤(3×100mL)。须采用约5mL乙醇破乳。干燥乙酸乙酯层(Na2SO4)，真空蒸发。粗产物经硅胶柱层析(以1∶9的乙酸乙酯∶己烷为洗脱液)纯化。合并含所需化合物的流分，蒸发得到0.51g(产率21％)。LC/MStR＝1.5分钟，[M+H]＝462，464(溴图案)，
1H NMR(CD3OD)δ6.74(2H，s)，4.44(2H，t，Jvic＝7.5Hz)，4.35(2H，t，Jvic＝7.1Hz)，2.96(2H，t，Jvic＝7.1Hz)，2.20(6H，s)，2.15(3H，s)，1.97(2H，m)，1.33(3H，t，Jvic＝7.1Hz).
中间体36
2-甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-甲酸乙酯，流程7(HH)
在暗处及氩气气氛下，将适合的N1-烷基化2-溴咪唑(1g，2.1mmol)的环丁砜(50mL)与1.2当量Ag2CO3一起加热24小时。将所得反应混合物冷却至室温。过滤，用含0.1％三氟乙酸的水稀释至250ml。使所得深色的滤液经预先用含0.1％三氟乙酸的水平衡的十八烷基硅胶(C18)柱(4×15cm)层析。用相同的溶剂洗脱，直到所有的环丁砜被除去。随后将溶剂改为甲醇0.1％三氟乙酸的水溶液(2∶3)，收集25mL流分，经LC-MS分析后将这些流分合并得到0.9g所需产物的三氟乙酸盐，纯度93％。
LC/MStR＝1.1min.，[M+H]＝328，1H NMR(CD3OD)δ6.94(2H，s)，4.29-4.24(4H，m)，3.47(2H，t，Jvic＝5.5Hz)，2.27(3H，s)，2.25(3H，s)，2.29(3H，s)，2.24(2H，m)，2.12(6H，s)，1.34(3H，t，Jvic＝7.0Hz).13C NMR(CD3OD)δ162.7，150.3，147.9，139.1，138.8，137.8，130.7，115.2，60.8，47.6，44.4，23.2，21.2，18.3，15.2，14.9.
中间体37
2-乙基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-甲酸乙酯，流程7(HH)
往N1-烷基化-2-溴-4-乙基咪唑衍生物(2.83g，6.7mmol)的环丁砜(67mL)溶液中加入1.1当量的三氟甲磺酸银。将所得的溶液在暗处、氩气气氛及150℃下搅拌。10分钟内所述溶液的颜色变为深色，继续搅拌所述溶液24小时，最后经LC-MS检测表明完全转化为环化产物。将所述反应混合物冷却至室温。过滤，用含0.1％三氟乙酸的水稀释至335mL，再次过滤。使所得深色的滤液经预先用含0.1％三氟乙酸的水平衡的十八烷基硅胶(C18)柱(4×15cm)层析。用相同的溶剂洗脱，直到所有的环丁砜被除去。随后将溶剂改为甲醇0.1％三氟乙酸的水溶液(2∶3)，收集25mL流分，经LC-MS分析后将这些流分合并得到主要的流分。纯度84％的环化产物(1.5g)和纯的环化产物(570mg)。LC/MStR＝1.3分钟，[M+H]＝342。
中间体38
2-三氟甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2α]嘧啶-3-甲酸乙酯，流程7(HH)
按照上述方法，在环丁砜(10mL)中，将适合的N1-烷基化-2-溴咪唑(0.473g，1.02mmol)进行三氟甲磺酸银引发的环化，不同之处在于反应进行48小时。最后将所述混合物用乙醇(10mL)稀释，并经C18硅胶床(2×4.5cm)过滤，再用50mL或更多乙醇洗涤。真空浓缩滤液至约20mL。随后经制备HPLC纯化20分钟，在10次注射中均以30-100％(25分钟)的B在A中的线性梯度溶液为洗脱液。合并含所述环化产物的流分并蒸发。将剩余物(0.39g)在20mL无水乙醇中的溶液与碳酸氢钠(0.168g，2mmol)一起搅拌1.5小时。过滤并蒸发至干燥，得到0.23g(产率60％)的环化产物。LC/MStR＝1.8分钟，[M+H]＝382。
中间体39 嘧啶-3-基]-甲醇，流程7(II)
室温下，用过量(0.3mL)的1M LiAlH4的四氢呋喃溶液处理适合乙酯(0.032g)的1mL无水四氢呋喃溶液。1小时后，小心加入1MNaOH(5mL)。随后蒸发除去大部分的四氢呋喃。将剩余物在乙酸乙酯(2×30mL)和另外的10mL 1M的NaOH间分配。有机层用硫酸钠干燥并蒸发。剩余物经硅胶柱层析(以1∶99的甲醇∶二氯甲烷为洗脱液)纯化，得到0.025g的醇产物。LC/MStR＝1.0分钟，[M+H]＝340，1HNMR(CD3OD)δ6.93(2H，s)，4.62(2H，s)，4.10(2H，t，Jvic＝6.1Hz)，3.51(2H，t，Jvic＝5.4Hz)，2.29(2H，m)，2.27(3H，s)，2.13(6H，s)。
Gradient NOESY实验表明在外亚甲基和亚甲基间的NOE在6位，从而证实了区域化学。
中间体40
(3-溴-丙基)-(2-氯-4，6-二甲基-苯基)-胺，流程7(FF)
在0℃及氩气气氛下，往2-氯-4，6-二甲基苯胺(16.9g，108mmol)的1，4-二噁烷(80mL)溶液中滴加入2.5M正丁基锂的己烷溶液(48mL)。将所述反应混合物温热至室温，并搅拌20分钟。加入1，3-二溴丙烷(109g，543mmol)，将所得反应混合物搅拌过夜。经celite过滤所述混合物并浓缩。经反相色谱，以水、甲醇和三氟乙酸为溶剂进行纯化，得到产物(20.01g，72.5mmol，67％)的棕色油状物。
LC/MSTR＝1.5min.[M+H]277.1H NMR(CD3OD)δ7.12(s，1H)，6.99.(s，1H)，3.52(t，J＝6.65Hz，2H)，3.36(t，J＝6.75Hz，2H)，2.36(s，3H)，2.29(s，3H)，2.14(m，2H).
中间体41
2-溴-3-[3-(2-氯-4，6-二甲基-苯基氨基)-丙基]-5-三氟甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯，流程7(GG)
室温下及氩气气氛中，往咪唑(5.08g，17.7mmol)在无水二甲基甲酰胺(120mL)溶液中加入3-溴丙基苯胺(5.37g，19.5mmol)和碳酸铯(8.64g，26.5mmol)。在55℃下加热所述反应混合物过夜，冷却至并用乙酸乙酯(400mL)稀释。有机相用水(2×)和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。经硅胶柱层析纯化，使用己烷/乙酸乙酯(90∶10至70∶30)为洗脱液得到产物(5.98g，12.4mmol，70％)的棕色油状物。
LC/MStR＝2.2分钟[M+H]483.1H NMR(CD3OD)δ6.98(s，1H)，6.86(s，1H)，4.49(t，J＝7.55Hz，2H)，4.36(q，J＝7.1Hz，2H)，3.10(t，J＝6.95Hz，2H)，2.25(s，3H)，2.19(s，3H)，2.00(m，2H)，1.34(t，J＝7.1HZ，3H).
中间体42
1-(2-氯-4，6-二甲基-苯基)-6-三氟甲基-2，3，4，4a-四氢-1H-[1]-4-氮茚-5-甲酸乙酯，流程7(HH)
在室温及氩气气氛下，往烷基化咪唑(5.98g，12.4mmol)的环丁砜(50mL)溶液中加入三氟甲磺酸银(4.77g，18.6mmol)。烧瓶装备有回流冷凝器并在150℃下加热过夜。将整套装置覆盖铝箔以使反应混合物置于暗处。将所述反应混合物经celite过滤，经反相色谱纯化，使用水、甲醇和三氟乙酸为溶剂。得到产物(3.43g，8.54mmol，69％)的棕色固体。
LC/MStR＝2.1分钟[M+H]402.1H NMR(CD3OD)δ7.01(s，1H)，6.92(s，1H)，4.38(m，2H)，4.32(q，J＝7.15Hz，2H)，4.65(m，2H)，2.30(m，2H)，2.26(s，3H)，2.19(s，3H)，2.00(m，2H)，1.33(t，J＝7.1Hz，3H).
中间体43 嘧啶-3-基]-甲醇，流程7(II)
在0℃及氩气气氛下，往所述酯(3.43g，8.54mmol)的无水四氢呋喃(100mL)溶液中滴加入1M氢化锂铝的己烷溶液(86mL)。搅拌所述反应混合物1小时，滴加入Rochelle盐水溶液以猝灭过量的LAH。用乙酸乙酯(3×100mL)萃取所述反应混合物。将合并的有机层用水(2x)和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。经硅胶柱层析纯化，以己烷、乙酸乙酯(90∶10至60∶40)为洗脱液得到产物(2.12g，5.89mmol，69％)的灰白色固体。
LC/MStR＝1.5分钟[M+H]360.1H NMR(CDCl3)δ7.10(s，1H)，6.97(s，1H)，4.04(m，2H)，3.65(m，2H)，3.42(m，2H)，2.32(m，2H)，2.28(s，3H)，2.19(s，3H).
实施例54
N-环丙基甲基-N-丙基-2-乙基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-甲酰胺，流程7(LL)
用0.47mL 2M三甲基铝的己烷(0.94mmol)溶液处理0.15g N-环丙基甲基-N-丙基胺(1.3mmol)的甲苯(5mL)溶液。1小时后，加入适合的乙酯(59mg，0.17mmol)的无水甲苯溶液(2mL)。回流4小时，冷却至室温，用25mL二氯甲烷稀释，并用1M NaOH(8mL)和水(8mL)洗涤。蒸发有机层，将剩余物在2mL二甲基甲酰胺中的溶液经制备HPLC纯化，在25分钟的运行期间，用30-100％(20分钟)B在A中的线性梯度溶液进行洗脱。合并含所需化合物的流分得到11mg所述酰胺。
LC/MStR＝1.4min.，[M+H]＝409.1H NMR(CD3OD)δ7.10(2H，s)，4.20-3.20(8H，4xm)，2.47(2H，m)，2.38(2H，m)，2.33(3H，s)，2.23(6H，s)，1.80-1.57(2H，m)，1.22-0.20(11H，4xm).
合并含未反应乙酯的流分以回收原料乙酯(43mg)的三氟乙酸盐。
实施例55
N-环丙基甲基-N-丙基-2-三氟甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-甲酰胺，流程7(LL)
使用标准方法，将相应的乙酯进行Weinreb酰胺化反应。所得的酰胺经制备HPLC纯化，在20分钟的运行期间以B在A中的线性梯度溶液(15分钟)为洗脱液。将合并的流分真空蒸发得到所需产物。
LC/MStR＝1.8分钟[M+H]＝449，1H NMR(CD30D)δ7.03(2H，s)，4.04-3.97(2H，2xm)，3.64(2H，t，Jvic＝5.6Hz)，3.62-3.02(4H，4xm)，2.47-2.32(2H，m)，2.31(3H，s)，2.21(3H，s)，2.20(3H，s)，1.81-1.07(3H，3xm)，1.06-0.82(3H，2xm)，0.70-0.02(4H，3xm)。
中间体44
2-甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-甲酸五氟苯酯，流程7(HH)
将相应的乙酯(0.17mg，0.52mmol)和LiOH-H2O(110mg)的二甲氧基乙烷∶水(1∶1，113mL)溶液加热至55℃下24小时。蒸发除去二甲氧基乙烷和水。将剩余物在3mL二甲基甲酰胺中的溶液用三氟乙酸五氟苯酯(2.5mL)处理并搅拌2小时。蒸发除去挥发物，剩余物经硅胶柱层析纯化，以二氯甲烷和2-丙醇∶二氯甲烷(3∶47)为洗脱液。合并含所需活化的五氟苯酯的流分得到0.15g产物，产率32％。LC/MStR＝1.5分钟，[M+H]＝466。
由中间体44制备实施例56-58的酰胺的通用方法在70℃下搅拌五氟苯酯(15mg，0.036mmol)在1mL二甲基甲酰胺中的溶液与0.18mmol适合的胺和0.18-0.36mmol Cs2CO3一起搅拌18小时。将所述混合物用水(0.8mL)和三氟乙酸(0.2mL)稀释。将所得溶液经制备HPLC纯化，在25分钟的运行期间以30-100％(20分钟)B在A中的线性梯度溶液为洗脱液。合并含所需产物的流分并蒸发得到适合的酰胺，产率20-50％。
实施例56
N-苯乙基-N-丙基-2-甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-甲酰胺，流程7(LL)
按以上实施例方法进行制备。
LC/MStR＝1.3分钟，[M+H]＝445，1H NMR(CD3OD)δ7.31-7.16(5H，m)，7.09(2H，s)，4.31-2.72(12H，7xm)，2.32(3H，s)，2.20(6H，s)，2.05-1.43(5H，m)，1.28-0.77(3H，2xm)。
实施例57
N-环丁基甲基-N-丙基-2-甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-甲酰胺，流程7(LL)
LC/MStR＝1.3分钟，[M+H]＝409，1H NMR(CD3OD)δ7.10(2H，s)，4.43-3.79(2H，m)，3.70(2H，t，Jvic＝5.5Hz)，3.62-3.10(4H，m)，2.91-2.53(1H，m)，2.38-2.36(2H，m)，2.33(3H，s)，2.22(6H，s)，2.10-1.22(11H，4xm)，1.16-0.79(3H，m)。
实施例58
N，N-二(环丙基甲基)-2-甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-甲酰胺，流程7(LL)
LC/MStR＝1.4分钟，[M+H]＝409，1H NMR(CD3OD)δ7.10(2H，s)，4.15-3.95(2H，m)，3.70(2H，t，Jvic＝5.5Hz)，3.68-3.36(4H，m)，2.39-2.36(2H，m)，2.33(3H，s)，2.23(6H，s)，2.09(3H，s)，1.25-1.05(4H，m)，0.41-0.05(4H，m)。
中间体39用于制备实施例59-95和331。
实施例59
环丙基甲基-丙基-[2-三氟甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基甲基]-胺，流程7(KK)
将中间体39溶解在苯(50mL)中，并用亚硫酰氯(5mL)处理。将所述溶液加热回流2小时。蒸发除去挥发物。将剩余物与庚烷(50mL)一起蒸发两次。将所得的树胶溶解在丙腈(30mL)中，用过量的N-环丙基甲基-N-丙基胺(1mL)处理。1小时后，LC-MS检测表明完全转化成所需的二烷基氨基甲基衍生物。蒸发除去丙腈，剩余物经C18柱层析纯化，以20-60％甲醇在含0.1％三氟乙酸的水中的分步梯度溶液为洗脱液。合并含所述产物的流分，真空蒸发得到所需的胺(0.17g，由环化产物得到的总产率51％)。
LC/MStR＝1.3分钟，[M+H]＝435，1H NMR(CD3OD)δ6.98(2H，s)，4.56(2H，s)，4.16(2H，t，Jvic＝5.8Hz)，3.60(2H，t，Jvic＝5.5Hz)，3.23-3.18(4H，2xm)，2.36(2H，m)，2.29(3H，s)，2.15(6H，s)，1.81-1.76(2H，m)，1.28-1.21(1H，m)，1.02(3H，t，Jvic＝7.3Hz)，0.86-0.82(2H，m)，0.51-0.47(2H，m)。
实施例60
3-(3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基)-2-三氟甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-α]嘧啶，流程7(KK)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.3分钟，MS[M+H]＝405。
实施例61
3-硫代吗琳-4-基甲基-2-三氟甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-α]嘧啶，流程7(KK)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.5分钟，MS[M+H]＝425。
实施例62
3-哌啶-1-基甲基-2-三氟甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-α]嘧啶，流程7(KK)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.5分钟，MS[M+H]＝407。
实施例63
3-(2-甲基-哌啶-1-基甲基)-2-三氟甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-α]嘧啶，流程7(KK)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.4分钟，MS[M+H]＝421。
实施例64
3-(4-甲基-哌啶-1-基甲基)-2-三氟甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-α]嘧啶，流程7(KK)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.5分钟，MS[M+H]＝421。
实施例65
苄基-甲基-[2-三氟甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基甲基]-胺，流程7(KK)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.5分钟，MS[M+H]＝443。
实施例66
甲基-苯乙基-[2-三氟甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基甲基]-胺，流程7(KK)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.5分钟，MS[M+H]＝457。
实施例67
二烯丙基-[2-三氟甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基甲基]-胺，流程7(KK)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.4分钟，MS[M+H]＝ 419。
实施例68
二丙基-[2-三氟甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基甲基]-胺，流程7(KK)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.4分钟，MS[M+H]＝423。
实施例69
丁基-甲基-[2-三氟甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基甲基]-胺，流程7(KK)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.4分钟，MS[M+H]＝409。
实施例70
丁基-乙基-[2-三氟甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基甲基]-胺，流程7(KK)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.4分钟，MS[M+H]＝423。
实施例71
乙基-(2-甲基-烯丙基)-[2-三氟甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基甲基]-胺，流程7(KK)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.6分钟，MS[M+H]＝421。
实施例72
2-(3-苯基-吡咯烷-1-基甲基)-2-三氟甲基-8-(2，4，6-三甲基苯基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-α]嘧啶，流程7(KK)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.8分钟，MS[M+H]＝469。
实施例73
环丙基甲基-(2，2，2-三氟-乙基)-[2-三氟甲基-8-(2，4，6-三甲基苯基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基甲基]-胺，流程7(KK)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.8分钟，MS[M+H]＝475。
实施例74
环丙基甲基-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-[2-三氟甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基甲基]胺，流程7(KK)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.9分钟，MS[M+H]＝525。
实施例75
环丙基甲基-乙基-[2-三氟甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基甲基]-胺，流程7(KK)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.3分钟，MS[M+H]＝421。
实施例76
环丁基甲基-(2，2，2-三氟-乙基)-[2-三氟甲基-8-(2，4，6-三甲基苯基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基甲基]-胺，流程7(KK)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.9分钟，MS[M+H]＝489。
实施例77
环丁基甲基-丙基-[2-三氟甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基甲基]-胺，流程7(KK)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.7分钟，MS[M+H]＝449。
实施例78
丙基-[2-三氟甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基甲基]-(3，3，3-三氟-丙基)-胺，流程7(KK)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.8分钟，MS[M+H]＝477。
实施例79
丙基-(2，2，2-三氟-乙基)-[2-三氟甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基甲基]-胺，流程7(KK)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.9分钟，MS[M+H]＝463。
实施例80
(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙基-[2-三氟甲基-8-(2，4，6-三甲基苯基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基甲基]-胺，流程7(KK)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝2.0分钟，MS[M+H]＝513。
实施例81
苯乙基-[2-三氟甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基甲基]-(3，3，3-三氟-丙基)-胺，流程7(KK)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝2.0分钟，MS[M+H]＝539。
实施例82
苯乙基-(2，2，2-三氟-乙基)-[2-三氟甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基甲基]-胺，流程7(KK)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.9分钟，MS[M+H]＝525。
实施例83
基乙基-丙基-[2-三氟甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基甲基]-胺，流程7(KK)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.8分钟，MS[M+H]＝485。
实施例84
乙基-苯乙基-[2-三氟甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基甲基]-胺，流程7(KK)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.7分钟，MS[M+H]＝471。
实施例85
苄基-(2，2，2-三氟-乙基)-[2-三氟甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基甲基]-胺，流程7(KK)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.8分钟，MS[M+H]＝511。
实施例86
苄基-[2-三氟甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基甲基]-(3，3，3-三氟-丙基)-胺，流程7(KK)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.8分钟，MS[M+H]＝525。
实施例87
(2-环丙基-乙基)-丙基-[2-三氟甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基甲基]-胺，流程7(KK)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.7分钟，MS[M+H]＝449。
实施例88
(2-环丙基-乙基)-乙基-[2-三氟甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基甲基]-胺，流程7(KK)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.5分钟，MS[M+H]＝435。
实施例89
(2-环丙基-乙基)-[2-三氟甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基甲基]-(3，3，3-三氟-丙基)-胺，流程7(KK)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝2.0分钟，MS[M+H]＝503。
实施例90
(2-环丙基-乙基)-(2，2，2-三氟-乙基)-[2-三氟甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基甲基]-胺 流程7(KK)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.8分钟，MS[M+H]＝489。
实施例91
(4-氟-苄基)-[2-三氟甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基甲基]-(3，3，3-三氟-丙基)-胺，流程7(KK)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.8分钟，MS[M+H]＝543。
实施例92
(4-氟-苄基)-丙基-[2-三氟甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基甲基]-胺，流程7(KK)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.7分钟，MS[M+H]＝489。
实施例93
(4-氯-苄基)-[2-三氟甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基甲基]-(3，3，3-三氟-丙基)-胺，流程7(KK)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.9分钟，MS[M+H]＝559。
实施例94
(4-氯-苄基)-丙基-[2-三氟甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基甲基]-胺，流程7(KK)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.8分钟，MS[M+H]＝505。
实施例95
烯丙基-丙基-[2-三氟甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基甲基]-胺，流程7(KK)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.5分钟，MS[M+H]＝421。
中间体43用于制备实施例96-138。
实施例96 嘧啶-3-基甲基]-环丙基甲基-丙基-胺，流程7(KK)
在0℃及氩气气氛中，往适合的醇(0.092mg，0.25mmol)的苯(20mL)溶液中加入亚硫酰氯(0.15g，1.28mmol)。搅拌所得反应混合物1小时，在旋转式汽化器中除去溶剂。痕量的亚硫酰氯通过与二氯甲烷一起共蒸发3次除去。将剩余物溶解在二氯甲烷(50mL)中，并在室温下往所得溶液中加入N-丙基-环丙基甲胺(0.058g，0.512mmol)和二异丙基乙胺(0.099g，0.768mmol)。搅拌所得反应混合物过夜。浓缩溶剂，将剩余物溶解在甲醇(2mL)中，经反相制备HPLC进行纯化，使用水、甲醇和三氟乙酸得到产物(0.084g，0.15mmol，70％)的无色油状物。
LC/MStR＝1.4分钟[M+H]455.1H NMR(CD3OD)δ7.20(s，1H)，7.11(s，1H)，4.58(m，2H)，4.19(m，2H)，3.68(m，1H)，3.59(m，1H)，3.23(m，4H)，2.39(m，2H)，2.33(s，3H)，2.23(s，3H)，1.79(m，2H)，1.22(m，1H)，1.01(t，J＝7.3Hz，3H0，0.83(m，2H)，0.50(m，2H).
实施例97
8-(2-氯-4，6-甲基-苯基)-3-吗啉-4-基甲基-2-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-α]嘧啶，流程7(KK)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.3分钟[M+H]429。
实施例98
8-(2-氯-4，6-二甲基-苯基)-3-硫代吗琳-4-基甲基-2-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-α]嘧啶，流程7(KK)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.3分钟[M+H]445。
实施例99
8-(2-氯-4，6-二甲基-苯基)-3-哌啶-1-基甲基-2-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-α]嘧啶，流程7(KK)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.4分钟[M+H]427.
实施例100
8-(2-氯-4，6-二甲基-苯基)-3-(2-甲基-哌啶-1-基甲基)-2-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-α]嘧啶，流程7(KK)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.4分钟[M+H]441。
实施例101
8-(2-氯-4，6-二甲基-苯基)-3-(3-甲基-哌啶-1-基甲基)-2-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-α]嘧啶，流程7(KK)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.4分钟[M+H]441。
实施例102
8-(2-氯-4，6-二甲基-苯基)-3-(4-甲基-哌啶-1-基甲基)-2-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-α]嘧啶，流程7(KK)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.4分钟[M+H]441。
实施例103
二烯丙基-[8-(2-氯-4，6-二甲基-苯基)-2-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基甲基]-胺，流程7(KK)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.4分钟[M+H]439。
实施例104
丁基-[8-(2-氯-4，6-二甲基-苯基)-2-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基甲基]-甲基-胺，流程7(KK)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.4分钟[M+H]429。
实施例105
苄基-丁基-[8-(2-氯-4，6-二甲基-苯基)-2-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基甲基]-胺，流程7(KK)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.6分钟[M+H]506。
实施例106 嘧啶-3-基甲基]-乙基-(2-甲基-烯丙基)-胺，流程7(KK)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.4分钟，[M+H]441。
实施例107
苄基-[8-(2-氯-4，6-二甲基-苯基)-2-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基甲基]-甲基-胺，流程7(KK)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.5分钟[M+H]463。
实施例108
丁基-[8-(2-氯-4，6-二甲基-苯基)-2-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基甲基]-乙基-胺，流程7(KK)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.4分钟[M+]443。
实施例109 嘧啶-3-基甲基]-二丙基-胺 流程7(KK)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.4分钟[M+H]443.
实施例110 嘧啶-3-基甲基]-(2-甲氢基-乙基)-丙基-胺，流程7(KK)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.4分钟[M+H]459。
实施例111 嘧啶-3-基甲基]-环丁基甲基-丙基-胺，流程7(KK)
按照上述实施例的方法进行制备。LC/MStR＝1.5分钟，[M+H]470。
实施例112 嘧啶-3-基甲基]-环丁基甲基-(2，2，2-三氟-乙基)-胺，流程7(KK)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.9分钟，[M+H]509。
实施例113 嘧啶-3-基甲基]-环丙基甲基-乙基-胺，流程7(KK)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.4分钟[M+H]441。
实施例114 嘧啶-3-基甲基]-丙基-(2，2，2-三氟-乙基)-胺，流程7(KK)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.8分钟[M+H]483。
实施例115 嘧啶-3-基甲基]-环丙基甲基-(2，2，3，3，3-五氟丙基)-胺，流程7(KK)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.9分钟，[M+H]545。
实施例116 嘧啶-3-基甲基]丙基-(3，3，3-三氟-丙基)-胺，流程7(KK)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.7分钟[M+H]497。
实施例117 嘧啶-3-基甲基]-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙基-胺，流程7(KK)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.9分钟[M+H]533。
实施例118 嘧啶-3-基甲基]-苯乙基-(3，3，3-三氟-丙基)-胺，流程7(KK)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.9分钟[M+H]560。
实施例119 嘧啶-3-基甲基]-苯乙基-(2，2，2-三氟-乙基)-胺，流程7(KK)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.9分钟[M+H]545。
实施例120 嘧啶-3-基甲基]-乙基-苯乙基-胺，流程7(KK)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.6分钟[M+H]491。
实施例121 嘧啶-3-基甲基]-苯乙基-丙基-胺，流程7(KK)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.6分钟[M+H]505。
实施例122 嘧啶-3-基甲基]-(2-环丙基-乙基)-(3，3，3-三氟丙基)-胺，流程7(KK)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.8分钟，[M+H]523。
实施例123 嘧啶-3-基甲基]-(2-环丙基-乙基)-乙基-胺，流程7(KK)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.5分钟，[M+H]455。
实施例124 嘧啶-3-基甲基]-(2-环丙基-乙基)-丙基-胺，流程7(KK)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.5分钟，[M+H]469。
实施例125
苄基-[8-(2-氯-4，6-二甲基-苯基)-2-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基甲基]-(3，3，3-三氟-丙基)-胺，流程7(KK)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.8分钟，[M+H]545。
实施例126 嘧啶-3-基甲基]-(2-环丙基-乙基)-(2，2，2-三氟乙基)-胺，流程7(KK)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.8分钟，[M+H]509。
实施例127 嘧啶-3-基甲基]-(4-氟-苄基)-(3，3，3-三氟-丙基)-胺，流程7(KK)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.8分钟，[M+H]563。
实施例128
(4-氯-苄基)-[8-(2-氯-4，6-二甲基-苯基)-2-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基甲基]-(3，3，3-三氟-丙基)-胺，流程7(KK)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.8分钟，[M+H]580。
实施例129
(4-氯-苄基)-[8-(2-氯-4，6-二甲基-苯基)-2-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基甲基]-丙基-胺，流程7(KK)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.7分钟，[M+H]526。
实施例130
苄基-[8-(2-氯-4，6-二甲基-苯基)-2-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基甲基]-丙基-胺，流程7(KK)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.5分钟，[M+H]491。
实施例131
烯丙基-[8-(2-氯-4，6-二甲基-苯基)-2-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-α]嘧啶-3-基甲基]-丙基-胺，流程7(KK)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.4分钟，[M+H]441。
实施例132 嘧啶-3-基甲基]-(4-氟-苄基)-丙基-胺，流程7(KK)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.6分钟，[M+H]509。
实施例133 嘧啶-3-基甲基]-(3-氟-苄基)-(3，3，3-三氟-丙基)-胺，流程7(KK)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.8分钟，[M+H]563。
实施例134 嘧啶-3-基甲基]-(3-氟-苄基)-丙基-胺，流程7(KK)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.6分钟，[M+H]509。
实施例135 嘧啶-3-基甲基]-环丙基甲基-(2，2，2-三氟乙基)-胺，流程7(KK)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.8分钟，[M+H]495。
实施例136 嘧啶-3-基甲基]-(4-硝基-苄基)-丙基-胺，流程7(KK)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.7分钟，[M+H]536。
实施例137 嘧啶-3-基甲基]-环丁基甲基-乙基-胺，流程7(KK)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.4分钟，[M+H]455。
实施例138
3-(2-苄基-吡咯烷-1-基甲基)-8-(2-氯-4，6-二甲基-苯基)-2-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-α]嘧啶，流程7(KK)
LC/MStR＝1.5分钟，[M+H]503。
以下中间体45-94可用于合成实施例139-282。
中间体45
(4-氟-2-硝基-苯基)-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺1，流程1(B)
将2，4，6-三甲基苯胺(42.1mL，300mmol)、2，5-二氟-硝基苯(16.3mL，150mmol)和无水氟化钾(10.5g，180mmol)的混合物加热并在180℃下搅拌60小时。冷却后，将所述混合物在二氯甲烷(170mL)和水(150mL)间分配。将水层用二氯甲烷(60mL)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤。真空除去溶剂，剩余物经硅胶层析纯化，以40％二氯甲烷/己烷洗脱得到题述化合物的红色固体(36.92g，产率100％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.00(s，1H)，7.93(dd，J＝9.1，3.0Hz，1H)，7.12-7.05(m，1H)，6.99(s，2H)，6.37(dd，J＝9.4，4.7Hz，1H)，2.33(s，3H)，2.14(s，6H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ154.6，151.4，141.8，137.6，136.3，132.6，129.6，124.9(d，J＝23.8Hz)，116.5(d，J＝7.0Hz)，111.75(d，J＝26.2Hz).
中间体46
(2-硝基-苯基)-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺3，流程1(B)
按以上实施例方法进行制备。层析使用二氯甲烷/己烷(30％)为洗脱液，从无水乙醇重结晶得到题述化合物的橙色针状晶体(15.4g，产率40％)。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ9.13(br s，1H)，8.23(d，J＝8.4Hz，1H)，7.28(t，J＝7.2Hz，1H)，7.00(s，2H)，6.70(t，J＝7.2Hz，1H)，6.39(d，J＝8.4Hz，1H)，2.35(s，3H)， 2.16(s，6H).
中间体47
(2-溴-4-异丙基-苯基)-(2-硝基-苯基)-胺，流程1(B)
按以上实施例方法进行制备。层析使用二氯甲烷/己烷(20％)为洗脱液，真空蒸馏除去未反应的2-溴-4-异丙基苯胺得到题述化合物的红色固体(12g，产率24％)。
1H NMR(CDC13，300MHz)δ9.41(br s，1H)，8.21(dd，J＝8.6，1.6Hz，1H)，7.54(d，J＝2.0Hz，1H)，7.38-7.33(m，2H)，7.20(dd，J＝8.1，2.0Hz，1H)，7.08(dd，J＝8.6，1.0Hz，1H)，6.81(t，J＝7.0Hz，1H)，2.92(七重峰，J＝7.0Hz，1H)，1.27(d，J＝6.9Hz，6H).
中间体48
(2，4-二氯-苯基)-(2-硝基-苯基)-胺，流程1(B)
按以上实施例方法进行制备。层析使用二氯甲烷/己烷(10％和20％)为洗脱液，从95％乙醇重结晶得到题述化合物的红色针状晶体(8.5g，产率20％)。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ9.39(s，1H)，8.22(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.51(d，J＝2.3Hz，1H)，7.45-7.38(m，2H)，7.27(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，7.13(dd，J＝8.6，1.0Hz，1H)，6.88(td，J＝7.8，1.2Hz，1H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ141.0，135.7，135.1，134.6，130.5，130.3，129.3，127.9，126.8，124.8，118.9，116.2.
中间体49
(3-硝基-吡啶-2-基)-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺，流程1(B)
将2-氯-3-硝基-吡啶(24.05g，152mmol)、2，4，6-三甲基苯胺(60ml，427mmol)和Cs2CO3(59.4g，182.4mmol)的混合物在100℃下加热24小时。快速层析使用1)二氯甲烷/己烷(1∶4)和2)二氯甲烷为洗脱液，接着从95％乙醇中重结晶，得到的题述化合物为橙黄色晶体(17.0g，产率44％)。
1H NMR(CDCl3，5MHz)δ9.38(s，1H)，8.51(d，J＝5.8Hz，1H)，8.38(s，1H)，7.00(s，2H)，6.73(s，1H)，2.34(s，3H)，2.18(s，6H；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ156.2，152.1，137.2，135.7，135.4，132.3，129.1，128.3，112.8，21.1，18.5.
中间体50
(2-氯-4，6-甲基苯基)-(3-硝基-吡啶-2-基)-胺，流程1(B)
将2-氯-3-硝基-吡啶(55.8g，352mmol)、2-氯-4，6-三甲基苯胺(110g，704mmol)和KF(28.6g，493mmol)在190℃下加热40小时。冷却至室温后，将所述混合物用二氯甲烷和1N NaOH萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，随后用硫酸镁干燥。真空除去溶剂，将剩余物真空蒸馏以除去未反应的2-氯-4，6-三甲基苯胺。将所得的棕色固体进行快速层析，使用1)二氯甲烷/己烷(1∶1)和2)二氯甲烷为洗脱液，接着从95％乙醇中重结晶，得到的题述化合物为黄色晶体(9.8g，产率10％)。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ9.39(br s，1H)，8.51(dd，J＝8.3，1.8Hz，1H)，8.37(dd，J＝4.5，1.7Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.04(s，1H)，6.78(dd，J＝8.3，4.5Hz，1H)，2.33(s，3H)，2.21(s，3H).
中间体51
4-氟-N1-(2，4，6-三甲基-苯基)-苯-1，2-二胺，流程1(C)
在室温及氮气气氛下，将披钯碳(10％)(0.54g)加入到装在500mL圆底烧瓶中的(4-氟-2-硝基苯基)-(2，4，6-三甲基-苯基)-胺(5.32g，19.4mmol)的乙酸乙酯(40mL)溶液中。室温下将所述烧瓶高真空排空(＜2mm Hg)并用氢气置换6次，随后将其与充满氢气的气囊连接。在室温及在1大气压力的氢气下将所述反应混合物搅拌4.0小时后，移去气囊，并使氮气通过所述反应混合物鼓泡10分钟。将所述反应混合物经celite柱过滤，真空除去溶剂得到题述化合物的红色固体(4.74g，产率100％)。经LC/MS测定，该化合物的纯度为98％。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ6.93(s，2H)，6.52(dd，J＝9.8，2.7Hz，1H)，6.32(td，J＝8.6，2.7HZ，1H)，6.22(dd，J＝8.7，5.7Hz，1H)，2.32(s，3H)，2.12(s，6H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ159.8，156.7，138.2(d，J＝10.5Hz)，137.6，133.5，132.3，129.5，117.3(d，J＝9.5Hz)，105.1(d，J＝22Hz)，102.9(d，J＝25.5Hz)，20.8，18.0；质谱245.14(MH+)
中间体52
N-(2，4，6-三甲基-苯基)-苯-1，2-二胺，流程1(C)
按以上实施例方法进行制备。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ6.92(s，2H)，6.88(d，J＝7.5Hz，1H)，6.78-6.70(m，2H)，6.25(d，J＝7.2Hz，1H)，4.95(brs，2H)，2.31(s，3H)，2.13(s，6H)；质谱227.15(MH+)
中间体53
N-(2，4-二氯-苯基)-苯-1，2-二胺，流程1(C)
按以上实施例方法进行制备。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.31-7.00(m，4H，6.89-6.79(m，2H，6.52(d，J＝8.8Hz，1H)，5.74(s，1H)，4.27(br s，2H)；质谱253.12(MH+)
中间体54
N2-(2，4，6-三甲基-苯基)-吡啶-2，3-二胺，流程1(C)
按以上实施例方法进行制备。质谱228.16(MH+)。
中间体55
N-(2-溴-4-异丙基-苯基)-苯-1，2-二胺2，流程1(C)
室温下，往(2-溴-4-异丙基-苯基)-(2-硝基-苯基)-胺(8.2g，24.5mmol)在四氢呋喃(35mL)和水(35mL)的溶液中加入NH4OH(33.6mL)及Na2S2O4(21.3g，122.5mmol)。在室温下搅拌5小时后，加入水(70mL)，并用乙酸乙酯(175mL)萃取所得混合物。分离后，水层用氯化钠饱和，并用乙酸乙酯(3×60mL)萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠、水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到题述化合物的红色粘稠液体(5.3g，产率71％)。经LC/MS测定，该化合物的纯度为95％，产物未经进一步纯化直接用于下一步骤中。
质谱307.08(MH+)。
中间体56
N2-(2-氯-4，6-二甲基-苯基)-吡啶-2，3-二胺，流程1(C)
按以上实施例方法进行制备。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.71(dd，J＝5.0，1.5Hz，1H)，7.11(s，1H)，6.97(dd，J＝7.5，1.6Hz，1H)，6.96(s，1H)，6.67(dd，J＝7.5，5.0Hz，1H)，5.89(br s，1H)，3.53(br s，2H)，2.29(s，3H)，2.13(s，3H)；Mass spec.228.16(MH+)
中间体57
5-氟-1-(2，4，6-三甲基-苯基)-1H-苯并咪唑-2-胺3，流程1(D)
在0℃及氮气气氛下，将溴化氰(2.67g，25.2mmol)的无水乙醇溶液(10mL)加入到4-氟-N1-(2，4，6-三甲基-苯基)-苯-1，2-胺(4.74g，19.4mmol)的无水乙醇溶液(20mL)中。将所得反应混合物温热至室温下10分钟，随后在155℃下加热40分钟，同时在氮气流动下以除去乙醇。冷却至室温后，将所得的固体物用二氯甲烷(70mL)溶解并转移至分液漏斗中，依次用1N氢氧化钠(2×35mL)、水和盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，真空除去溶剂得到题述化合物的红色固体(5.11g，产率98％)。经LC/MS测定，该化合物的纯度为95％。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.12(dd，J＝9.7，2.4Hz，1H)，7.06(s，2H)，6.69(td，J＝9.1，2.4Hz，1H)，6.56(dd，J＝8.5，4.7Hz，1H)，2.38(s，3H)，1.98(s，6H)；13CNMR(CDCl3，75MHz)δ161.0，157.9，154.2，143.3，139.9，137.4，129.8，128.8，107.8(d，J＝10.2Hz)，106.9(d，J＝25.3Hz)，103.1(d，J＝25.2Hz)21.1，17.5；质谱270.17(MH+).
中间体58
1-(2，4，6-三甲基-苯基)-1H-苯并咪唑-2-胺，流程1(D)
按以上实施例方法进行制备。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.46(d，J＝8.1Hz，1H)，7.16(td，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.06(s，2H)，7.01(td，J＝7.2，0.6Hz，1H)，6.71(dd，J＝7.8，0.6Hz，1H)，2.38(s，3H)，1.98(s，6H)；质谱252.09(MH+)
中间体59
1-(2，4-二氯-苯基)-1H-苯并咪唑-2-胺，流程1(D)
按以上实施例方法进行制备。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.67(d，J＝1.5Hz，1H)，7.49-7.41(m，2H)，7.23-7.16(m，2H，7.04(t，J＝7.7Hz，1H)，6.77(d，J＝7.9Hz，1H)；质谱278.08(MH+)
中间体60
1-(2-溴-4-异丙基-苯基)-1H-苯并咪唑-2-胺，流程1(D)
按以上实施例方法进行制备。
质谱330.08(MH+)。
中间体61
3-(2，4，6-三甲基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺，流程1(D)
在0℃下，往N2-(2，4，6-三甲基-苯基)-吡啶-2，3-二胺(3.05g，13.4mmol)、NaHCO3(2.03g，24.1mmol)在乙醇(40mL)的混合物中加入BrCN(2.55g，24.1mmol)的乙醇(6mL)溶液。将所得混合物在0℃下搅拌1小时，在室温下搅拌8小时，接着在80℃下搅拌8小时。真空除去乙醇，将剩余物溶于二氯甲烷(100mL)中并转移至分液漏斗中。所述混合物依次用1N NaOH、水和盐水洗涤，随后将有机层用硫酸钠干燥。除去溶剂后得到棕色固体物。经LC-MS检测，该固体物为所需产物和未反应原料的混合物，比例为4∶1(所需产物占较大比例)。
质谱253.17(MH+)。
中间体62
3-(2-氯-4，6-二甲基-苯基)-3H咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺，流程1(D)
按以上实施例方法进行制备。质谱273.20(MH+)。
中间体63
溴化3-乙氧基羰基甲基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-2-氨基-5-氟苯并咪唑鎓4流程1(E)
室温下将溴乙酸乙酯(2.3mL，20.9mmol)加入到5-氟-1-(2，4，6-三甲基-苯基)-1H-苯并咪唑-2-胺(5.11g，19.0mmol)的丙酮(100mL)溶液中。将所得混合物加热回流14小时。冷却至室温后，真空除去丙酮。将所得固体物转移至过滤漏斗，用乙醚洗涤(2×15mL)得到题述化合物的粉红色固体物(7.42g，90％)。将所得固体物未经进一步纯化，直接用于下一步骤中。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.44(s，2H)，7.11(s，2H)，7.11-6.96(m，2H)，6.78(dd，J＝8.6，4.1Hz，1H)，5.69(s，2H，4.28(qd，J＝7.1，1.0Hz，2F)，2.38(s，3H)，2.02(s，6H)，1.32(td，J＝7.1，1.2Hz，3H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ165.8，162.0，158.7，151.1，142.3，136.9，130.7，126.2，124.7，112.4(d，J＝25.0Hz)，111.2(d，J＝9.4Hz)，98.7(d，J＝29.2Hz)，63.0，46.8，21.3，17.4，14.1.
中间体64
溴化3-乙氧基羰基甲基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-2-氨基苯并咪唑鎓，流程1(E)
按以上实施例方法进行制备。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.21(s，2H)，7.37(dd，J＝7.5，1.2Hz，1H)，7.32-7.28(m，2H)，7.12(s，2H)，6.86(d，J＝7.8Hz，1H)，5.71(s，2H)，4.29(q，J＝7.2Hz，2H)，2.40(s，3H)，2.03(s，6H)，1.33(t，J＝7.5Hz，3H).
中间体65
溴化3-乙氧基羰基甲基-1-(2，4-二氯苯基)-2-氨基苯并咪唑鎓，流程1(E)
按以上实施例方法进行制备。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.16(s，2H)，7.68(d，J＝1.9Hz，1H)，7.60-7.55(m，2H)，7.34-7.19(m，3H)，6.83(d，J＝7.8Hz，1H)，5.55(s，2H)，4.26(q，J＝7.6Hz，2H)，1.30(t，J＝7.8Hz，3H).
中间体66
溴化2-氨基-3-(2-溴-4-异丙基-苯基)-1-乙氧基羰基甲基-3H-苯并咪唑-1-鎓，流程1(E)
按以上实施例方法进行制备。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.48(s，2H)，7.72(s，1H)，7.47(s，2H)，7.39-7.24(m，3H)，6.91(d，J＝7.8Hz，1H)，5.66(s，2H)，4.30(q，J＝7.1Hz，2H)，3.03(七重峰，J＝6.9Hz，1H)，1.32(d，J＝6.9Hz，6H)，1.30(t，J＝7.1Hz，3H).
中间体67
溴化2-氨基-1-乙氧基羰基甲基-3-(2，4，6-三甲基-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-鎓，流程1(E)
按以上实施例方法进行制备。质谱339.21(M-HBr+H)+。
中间体68
溴化2-氨基-3-(2-氯-4，6-二甲基-苯基)-1-乙氧基羰基甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-鎓，流程1(E)
按以上实施例方法进行制备。质谱359.20(M-HBr+H)+。
中间体69
5-氟-2-甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-8H-1，3a，8-三氮杂环戊二烯并[α]茚-3-甲酸乙酯4，流程1(F)
将溴化3-乙氧基羰基甲基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-2-氨基-5-氟苯并咪唑鎓(2.0g，4.59mmol)、乙酸钠(0.94g，11.4mmol)和乙酸酐(14.0mL)的混合物在160℃下加热20小时。冷却后，将所述混合物倒入到装有冰的烧瓶中。在搅拌下，往上述混合物中加入过量(少量多次加入)的碳酸氢钠，将所得混合物在室温下搅拌6小时。随后将所述混合物用二氯甲烷(2×70mL)萃取。将有机萃取液用水洗涤，用无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂，所得剩余物经层析纯化，使用乙酸乙酯/己烷(1∶9)洗脱得到题述化合物的白色固体(1.33g，产率76％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.39(d，J＝9.3Hz，1H)，7.03(s，2H)，6.98(dd，J＝9.0，2.2Hz，1H)，6.81(dd，J＝8.8，4.5Hz，1H)，4.47(q，J＝7.1Hz，2H)，2.63(s，3H)，2.35(s，3H)，1.95(s，6H)，1.48(t，J＝7.1Hz，3H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ161.1，159.6，156.4，153.1，149.3，139.7，136.9，129.9(d，J＝228Hz)，129.7，125.8(d，J＝13.6Hz)，112.9，111.1(d，J＝25.0Hz)，110.4(d，J＝9.5Hz)，103.2(d，J＝30Hz)，60.3，21.1，17.7，16.6，14.7；
质谱380.21(MH+)。
中间体70
2-乙基-5-氟-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-8H-1，3a，8-三氮杂环戊二烯并[α]茚-3-甲酸乙酯，流程1(F)
按以上实施例方法进行制备。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.38(dd，J＝9.4，2.4Hz，1H)，7.03(s，2H，7.01-6.95(m，1H)，6.80(dd，J＝8.8，4.5Hz，1H)，4.47(q，J＝7.1Hz，2H)，3.01(q，J＝7.6Hz，2H)，2.35(s，3H)，1.95(s，6H)，1.47(t，J＝7.1Hz，3H)，1.27(t，J＝7.6Hz，3H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ161.0，159.6，159.0，156.4，149.7，139.7，136.9，130.0(d，J＝227Hz)，129.8，125.7(d，J＝14.0Hz)，112.8，111.1(d，J＝24.9Hz)，110.4(d，J＝9.6Hz)，103.3(d，J＝29.6Hz)，60.3，23.7，21.1，17.7，14.6，14.4；
质谱394.19(MH+)。
中间体71
2-甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-8H-1，3a，8-三氮杂-杂环戊二烯并[α]茚-3-甲酸乙酯，流程1(F)
按以上实施例方法进行制备。
1H MR(CDCl3，300MHz)δ8.43-8.40(m，1H)，7.12-7.06(m，2H)，6.85(s，2H，6.73-6.70(m，1H)，4.29(q，J＝7.2Hz，2H，2.46(s，3H)，2.17(s，3H)，1.77(s，6)，1.29(t，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ161.1，152.6，148.4，139.5，136.9，135.0，129.6，128.5，125.8，123.7，121.3115.3，113.0，110.1，60.1，21.1，17.6，16.6，14.6；质谱362.10(MH+)
中间体72
2-乙基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-8H-1，3a，8-三氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-甲酸乙酯，流程1(F)
按以上实施例方法进行制备。
1H NMR(CDCl3，300MHz) 8.61-8.58(m，1H)，7.30-7.23(m，2H，7.03(s，2H，6.91-6.88(m，1H)，4.48(q，J＝7.1Hz，3H)，3.03(q，J＝7.5Hz，2H，2.36(s，3H)，1.96(s，6H)，1.48(t，J＝7.2Hz，3H)，1.28(t，J＝7.4Hz)；质谱376.23(MH+)
中间体73
2-三氟甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-8H-1，3a，8-三氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-甲酸乙酯，流程1(F)
按以上实施例方法进行制备，但在密封的高压气体贮罐(170℃，60小时)中进行。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ8.76-8.73(m，1H)，7.43-7.34(m，2H)，7.08(s，2H)，7.01-6.98(m，1H)，4.54(q，J＝7.12Hz，2H)，2.39(s，3H)，1.99(s，6H)，1.50(t，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ159.1，147.0，139.9，139.1(q，J＝39.0Hz)，136.9，135.7，129.7，128.0，125.4，125.0，121.9，120.9(q，J＝268Hz)，116.4，110.6，61.4，21.0，17.6，14.0；质谱416.09(MH+)
中间体74
8-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-8H-1，3a，8-三氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-甲酸乙酯，流程1(F)
按以上实施例方法进行制备。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.59-8.56(m，1H)，7.64(d，J＝2.0Hz，1H)，7.53(d，J＝8.5Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，7.31-7.24(m，2H)，7.02-6.99(m，1H)，4.44(q，J＝7.0Hz，2H)，2.62(s，3H)，1.45(t，J＝7.1Hz，3H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ161.0，152.3，148.4，136.2，135.0，133.9，131.1，131.0，130.5，128.8，126.1，123.9，122.1，115.5，113.5，110.6，60.3，16.6，14.6；质谱388.10(MH+).
中间体75
8-(2，4-二氯-苯基)-2-三氟甲基-8H-1，3a，8-三氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-甲酸乙酯，流程1(F)
按以上实施例方法进行制备，但在密封的高压气体贮罐(170℃，60小时)中进行。
1HNMR(CDCl3，500MHz)δ8.69(d，J＝8.2Hz，1H)，7.68(d，J＝2.2Hz，1H)，7.54(d，J＝8.4Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，7.43-7.37(m，2H)，7.09(d，J＝8.2Hz，1H)，4.51(q，J＝7.2Hz，2H)，1.47(t，J＝7.2Hz，3H)；质谱442.05(MH+).
中间体76
8-(2-溴-4-异丙基-苯基)-2-三氟甲基-8H-1，3a，8-三氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-甲酸乙酯，流程1(F)
按以上实施例方法进行制备，但在密封的高压气体贮罐(170℃，60小时)中进行。
质谱494.10(MH+)。
中间体77
2-甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-8H-1，3a，7，8-四氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-甲酸乙酯，流程1(F)
按照上述实施例的方法进行制备。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.77(dd，J＝8.1，1.2Hz，1H)，8.29(dd，J＝4.9，1.2Hz，1H)，7.23(dd，J＝8.1，5.0Hz，1H)，7.04(s，2H)，4.48(q，J＝7.1Hz，2H)，2.65(s，3H)，2.34(s，3H)，1.98(s，6H)，1.49(t，J＝7.1Hz，3H).质谱363.22(MH+).
中间体78
2-乙基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-8H-1，3a，7，8-四氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-甲酸乙酯，流程1(F)
按以上实施例方法进行制备。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.78(dd，J＝8.1，1.4Hz，1H)，8.28(dd，J＝5.0，1.4Hz，1H)，7.23(dd，J＝8.1，5.0Hz，1H)，7.04(s，2)，4.49(q，J＝7.1Hz，2H)，3.01(q，J＝7.5Hz，2H)，2.34(s，3H)，1.98(s，6H)，1.47(t，J＝7.1HZ，3H)，1.28(t，J＝7.5Hz，3H).质谱377.20(MH+).
中间体79
2-三氟甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-8H-1，3a，7，8-四氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-甲酸乙酯，流程1(F)
按以上实施例方法进行制备，但在密封的高压气体贮罐(170℃，60小时)中进行。
1HNMR(CDCl3，500MHz)δ8.93(dd，J＝8.1，1.4Hz，1H)，8.41(dd，J＝4.9，1.4Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.1，4.9HZ，1H)，7.06(s，2H)，4.51(q，J＝7.1Hz，2H)，2.36(s，3H)，1.98(s，6)，1.47(t，J＝7.1Hz，3H).质谱417.20(MH+).
中间体80
8-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-8H-1，3a，7，8-四氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-甲酸乙酯，流程1(F)
按以上实施例方法进行制备。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.78(dd，J＝8.1，1.4Hz，1H)，8.29(dd，J＝5.0，1.5Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.25(dd，J＝8.1，5.0Hz，1H)，7.14(s，1H)，4.48(q，J＝7.2Hz，2H)，2.65(s，3H)，2.38(s，3H)，2.12(s，3H)，1.48(t，J＝7.2Hz，3H).质谱383.16(MH+)。
中间体81 茚-3-基]-甲醇，流程2(I)
在0℃下，往三氟甲基-三甲基苯基-8H-1，3a，8-三氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-甲酸乙酯(2.51g，6.05mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液中加入1.0M LiAlH4的乙醚溶液(18.2mL，18.2mmol)。0℃下搅拌所得的透明溶液1小时，随后通过依次加入水(0.69mL)、15％氢氧化钠水溶液(0.69mL)和水(2.1mL)猝灭反应物。将混合物温热至室温，经celite柱过滤。真空除去溶剂后，得到题述化合物的灰白色固体(2.26g，产率100％)，产物经LC-MS和1H NMR检测为纯物质。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.97(dd，J＝7.2，1.8Hz，1H)，7.32-7.29(m，2H，7.03(s，2H)，6.92(dd，J＝7.2，2.0Hz，1H)，5.14(s，2H)，2.35(s，3H)，1.98(s，6H)；质谱374.23(MH+).
中间体82 茚-3-基]-甲醇，流程2(I)
在0℃下，往8-(2，4-二氯-苯基)-2-三氟甲基-8H-1，3a，8-三氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-甲酸乙酯(490mg，1.11mmol)的二氯甲烷溶液(20mL)中加入DIBAL-H的甲苯溶液(5.55mL，5.55mmol)。在0℃下搅拌75分钟后，将所述反应混合物冷却至-78℃，滴加入甲醇(2.2mL)，随后加入经过研磨的Na2SO4-10H2O(15.2g)和celite(2.6mL)。将所得的混合物温热至室温下4小时。过滤后，真空除去溶剂得到题述化合物的灰白色固体物(443mg，产率100％)。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.00-7.93(m，1H)，7.65(d，J＝2.2Hz，1H0，7.57(d，J＝7.4Hz，1H)，7.46(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，7.37-7.33(m，2H)，7.08-7.05(m，1H)；
质谱400.02(MH+)。
中间体83 茚-3-基]-甲醇，流程2(I)
如上(DIBAL-H还原)所示实施例的方法进行制备，产率100％，产物未经进一步纯化直接用于下一步骤。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.96(d，J＝8.9Hz，1H)，7.65(d，J＝1.8Hz，1H)，7.46(d，J＝8.1Hz，1H)，7.36-7.31(m，2H)，7.17(d，J＝7.3Hz，1H)，7.08(d，J＝9.0Hz，1H)，5.12(s，2H)，2.97(七重峰，J＝6.9Hz，1H)，2.36(s，1H)，1.30(d，J＝6.9Hz，6H)；质谱454.07(MH+)。
中间体84 茚-3-基]-甲醇，流程2(I)
如上(DIBAL-H还原)所示实施例的方法进行制备。质谱321.20(MH+)。
中间体85 茚-3-基]-甲醇，流程2(I)
如上(DIBAL-H还原)所示实施例的方法进行制备。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.22(dd，J＝5.1，1.4Hz，1H)，8.04(dd，J＝7.9Hz，1H)，7.16(dd，J＝7.9，5.1Hz，1H)，7.03(s，2)，4.95(d，J＝4.6Hz，2H)，2.68(q，J＝7.5Hz，2H)，2.36(s，3H)，2.02(s，6H)，1.25(t，J＝7.5Hz，3H)；质谱335.25(MH+)。
中间体86 茚-3-基]-甲醇，流程2(I)
如上(DIBAL-H还原)所示实施例的方法进行制备。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.34(dd，J＝5.0，1.4Hz，1H)，8.23(dd，J＝8.0，1.4Hz，1H)，7.24(dd，J＝8.0，5.0Hz，1H)，7.04(s，2)，5.11(s，2H，2.33(s，3H)，2.01(s，6H)；质谱375.20(MH+)。
中间体87 茚-3-基]-甲醇，流程2(I)
如上(DIBAL-H还原)所示实施例的方法进行制备。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.23(dd，J＝5.1，1.3Hz，1H)，8.04n(dd，J＝7.9，1.4Hz，1H)，7.24(s，1H)，7.17(dd，J＝7.9，5.1Hz，1H)，7.11(s，1H)，4.93(s，2H)，2.36)s，3H)，2.31(s，3H)，2.14(s，3H)；质谱341.15(MM+)。
中间体88
3-氯甲基-2-三氟甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-8H-1，3a，8-三氮杂-环戊二烯并[α]茚5，流程2(J)
将装有(三氟甲基-三甲基苯基-8H-1，3a，8-三氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-基)-甲醇(1.1g，2.95mmo1)和SOCl2(3.5mL)的密封管在80℃下加热1小时。真空除去SOCl2后，得到题述化合物的浅棕色粘稠液体(1.15g，产率100％)，经1H NMR检验为纯物质。
1H NMR(CDCl3，500MHz)d 7.94-7.92(m，1H)，7.39-7.37(m，2H)，7.05(s，2H)，7.00-6.98(m，1H)，5.18(s，2H)，2.37(s，3H)，1.99(s，6H)；质谱388.30[M-Cl+OMe+H]+.
中间体89
3-氯甲基-8-(2，4-二氯-苯基)-2-三氟甲基-8H-1，3a，8-三氮杂-环戊二烯并[α]茚，流程2(J)
按照如上(直接使用SOCl2，80℃，30分钟)所示的实施例进行制备。质谱414.08[M-Cl+OMe+H]+。
中间体90
8-(2-溴-4-异丙基-苯基)-3-氯甲基-2-三氟甲基-8H-1，3a，8-三氮杂-环戊二烯并[α]茚，流程2(J)
按照如上(直接使用SOCl2，80℃，30分钟)所示的实施例进行制备。
质谱466.10[M-Cl+OMe+H]+。
中间体91
3-氯甲基-2-甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-8H-1，3a，7，8-四氮杂-环戊二烯并[α]茚6，流程2(J)
在0℃下将亚硫酰氯(0.164mL，2.25mmol)加入到[2-甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-8H-1，3a，7，8-四氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-基]-甲醇(0.36g，1.12mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中。2小时后，除去溶剂得到题述化合物的棕色油状物(产率100％)。
质谱335.24(M-Cl+OMe+H)+。
中间体92
3-氯甲基-2-乙基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-8H-1，3a，7，8-四氮杂-环戊二烯并[α]茚，流程2(J)
按照如上(直接使用SOCl2，CH2Cl2，0℃，2小时)所示的实施例进行制备。
质谱349.22(M-Cl+OMe+H)+。
中间体93
3-氯甲基-2-三氟甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-8H-1，3a，7，8-四氮杂-环戊二烯并[α]茚，流程2(J)
按照如上(直接使用SOCl2，CH2Cl2，0℃，2小时)所示的实施例进行制备。
质谱389.20(M-Cl+OMe+H)+。
中间体94
8-(2-氯-4，6-二甲基-苯基)-3-氯甲基-2-甲基-8H-1，3a，7，8-四氮杂-环戊二烯并[α]茚，流程2(J)
按照如上(直接使用SOCl2，CH2Cl2，0℃，2小时)所示的实施例进行制备。
质谱355.16(M-Cl+OMe+H)+。
使用以下条件进行实施例139-141和143-149。LC/MS的运行条件如下柱，YMC ODS S7 3.0×50mm；运行时间，3分钟。实施例142中LC/MS的运行条件如下柱，YMC Cl8 S5 4.6×50mm；运行时间，4分钟。
实施例139
N-环丙基甲基-N-丙基-5-氟-2-甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-8H-1，3a，8-三氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-甲酰胺7流程1(G)
0℃下将三甲基铝的庚烷溶液(2.0M，1.4mL，2.8mmol)加入到N-环丙基甲基-N-丙基胺(0.40mL，2.8mmol)的苯溶液(3mL)中。将所得混合物温热至室温，在该温度下搅拌1.5小时，随后加入到搅拌着的5-氟-2-甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-8H-1，3a，8-三氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-甲酸乙酯(0.13g，0.35mmol)的苯溶液(2.0mL)中。将所得混合物回流12小时。冷却至0℃，往上述混合物中滴加入1N氢氧化钠(15mL)。将所述混合物用二氮甲烷(30mL)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂，所得剩余物经层析纯化，使用乙酸乙酯/己烷(3∶7)为洗脱液得到题述化合物的灰白色固体(0.156g，产率100％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.60(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，6.99(s，2H)，6.92(td，J＝9.0，2.5Hz，1H)，6.75(dd，J＝8.8，4.4Hz，1H)，3.66(t，J＝7.1Hz，2H)，3.46(d，J＝6.9Hz，2H)，2.35(s，3H)，2.32(s，3H)，1.92(s，6H)，1.71-1.63(m，2H)，1.11-1.05(m，1H)，0.88(t，J＝7.2Hz，3H)，0.57-0.53(m，2H)，0.19-0.16(m，2H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ163.6，159.4，156.3，148.9，143.3，139.4，137.0，131.6，129.7，128.7，124.8(d，J＝13Hz)，114.2，110.6(d，J＝25Hz)，101.2(d，J＝29Hz)，51.3，48.6，21.1，21.0，17.8，15.7，11.3，10.1，3.8.LC/MStR＝1.95分钟，447.22(MH+).
实施例140
N-环丙基甲基-N-丙基-2-甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-8H-1，3a，8-三氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-甲酰胺，流程1(G)
按以上实施例方法进行制备。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.86-7.82(m，1H)，7.23-7.19(m，2H)，7.02(s，2H)，6，89-6.86(m，1H)，3.69(t，J＝7.0Hz，2H)，3.49(d，J＝6.9Hz，2H)，2.39(s，3H)，2.35(s，3H)，1.98(s，6H)，1.74-1.65(m，2H)，1.16-1.06(m，1H)，0.90(t，J＝72Hz，3H)，0.59-0.53(m，2H)，0.23-0.20(m，2)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ163.7，147.9，139.2，137.0，135.2，129.5，128.8，124.8，123.3，121.0，114.2，113.1，110.2，60.3，51.1，21.0，17.7，15.4，11.2，10.1，3.8；LC/MStR＝1.95分钟，429.13(MH+).
实施例141
N-环丙基甲基-N-丙基-2-乙基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-8H-1，3a，8-三氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-甲酰胺，流程1(G)
按以上实施例方法进行制备。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.81-7.76(m，1H)，7.23-7.16(m，2H)，7.02(s，2H) 6.87-6.84(m，1H)，3.68(t，J＝6.6Hz，2H)，3.49(d，J＝6.7Hz，2H，2.70(q，J＝7.4Hz，2H，2.35(s，3H)，1.98(s，6H)，1.73-1.63(m，2H)，1.28(t，J＝7.4Hz，3H)，1.15-1.05(m，1H)，0.89(t，J＝7.3Hz，3H)，0.57-0.54(m，2H)，0.25-0.20(m，2H)；LC/MStR＝1.95分钟，443.23 (MH+).
实施例142
N-环丙基甲基-N-丙基-2-三氟甲基-8-(2，4，6-三甲基苯基)-8H-1，3a，8-三氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-甲酰胺，流程1(G)
按以上实施例方法进行制备。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.72-7.66(m，1H)，7.32-7.20(m，2)，7.02(s，2H)，6.91(d，J＝7.8Hz，1H)，3.80-3.26(m，4H)，2.33(s，3H)，1.97(s，6H，1.82-1.53(m，2H)，1.33-1.20(m，1H)，1.04(t，J＝7.2Hz，3H)，0.95-0.83(m，2H)，0.74-0.59(m，2H；LC/MStR＝2.86分钟，483.30(MH+).
实施例143
N-环丙基甲基-N-丙基-8-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-8H-1，3a，8-三氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-甲酰胺，流程1(G)
按以上实施例方法进行制备。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.82-7.79(m，1H)，7.65(d，J＝2.2Hz，1H)，7.53(d，J＝8.5Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，7.25-7.22(m，2H)，7.02-6.99(m，1H)，3.68(t，J＝7.0Hz，2H)，3.48(d，J＝6.8Hz，2H)，2.38(s，3H)，1.75-1.63(m，2H，1.13-1.07(m，1H)，0.90(t，J＝7.8Hz，3H)，0.59-0.53(m，2H)0.22-0.19(m，2H)；LC/MStR＝1.88分钟，455.11(MH+).
实施例144
N-环丙基甲基-N-丙基-2-乙基-5-氟-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-8H-1，3a，8-三氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-甲酰胺，流程1(G)
按以上实施例方法进行制备。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.58(dd，J＝8.6，2.5Hz，1H)，7.02(s，2H，6.95(t，J＝9.6Hz，1H)，6.79-6.76(m，1H)，3.6S(t，J＝6.9Hz，2H，3.49(d，J＝6.8Hz，2H)，2.70(q，J＝7.3Hz，2H，2.35(s，3H)，1.98(s，6H)，1.73-1.63(m，2H)，1.28(t，J＝7.4Hz，3H)，1.15-1.10(m，1H)，0.92(t，J＝7.3Hz，3H)，0.59-0.54(m 2H)，0.22-0.19(m，2H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ163.7，159.4，156.2，148.9，139.4，137.0，131.6，129.7，128.8，124.7(d，J＝9.0Hz)，113.0，110.5(d，J＝11.4Hz)，110.3，101.0，51.4，48.7，22.8，21.1，17.8，13.8，11.3，10.1，3.8；LC/MStR＝2.05分钟，461.26(MH+).
实施例145
环丙基甲基-[5-氟-2-甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-8H-1，3a，8-三氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-基甲基]-丙基-胺8，流程1(H)
0℃下将还原Al的甲苯溶液(3.3M，0.25mL，0.8mmol)滴加到N-环丙基甲基-N-丙基-2-甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-8H-1，3a，8-三氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-甲酰胺(73mg，0.16mmol)的甲苯溶液(2mL)中。室温下搅拌24小时后，将所述反应混合物冷却至0℃，滴加入1N氢氧化钠(10mL)。将上述混合物用二氯甲烷(30mL)萃取，有机萃取液用水洗涤，用无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂，将剩余物层析纯化，以乙酸乙酯/己烷为洗脱液，得到题述化合物的白色固体(59.4mg，产率86％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.87(dd，J＝9.1，2.2Hz，1H)，7.00(s，2H)，6.88(td，J＝-9.0，2.5Hz，1H)，6.70(dd，J＝8.8，4.5Hz，1H)，3.89(s，2H)，2.52(t，J＝7.3Hz，2H)，2.46(d，J＝6.6Hz，2H)，2.34(s，3H)，2.29(s，3H)，1.97(s，6H)，1.49-1.42(m，2H)，1.05-1.00(m，1H)，0.74(t，J＝7.3Hz，3H)，0.56-0.51(m，2H)，0.16-0.14(m，2H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ159.3，156.2，148.3，139.0，138.8，137.2，130.5(d，J＝179.5Hz)，129.6，125.4(d，J＝13.0Hz)115.8，109.6，109.3(d，J＝25.8Hz)，101.3(d，J＝29.2Hz)，59.0，55.3，48.8，21.1，19.7，17.7，13.8，12.0，8.7，4.3；LC/MStR＝1.57分钟，433.22(MH+).
实施例146
环丙基甲基-[2-甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-8H-1，3a，8-三氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-基甲基]-丙基-胺，流程1.(H)
按以上实施例方法进行制备。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.05-7.99(m，1H)，7.18-7.12(m，2H)，6.94(s，2H)，6.80-6.74(m，1H)，3.96(s，2H)，2.52(t，J＝6.8Hz，2H)，2.44(d，J＝6.9Hz，2H)，2.36(s，3H)，2.30(s，3H)，1.98(s，6H)，1.50-1.44(m，2H)，1.05-0.98(m，1H)，0.77(t，J＝7.2Hz，3H)，0.55-0.50(m，2H)，0.16-0.12(m 2H)；LC/MStR＝1.39分钟，415.23(MH+).
实施例147
环丙基甲基-[2-乙基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-8H-1，3a，8-三氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-基甲基]-丙基-胺，流程1(H)
按以上实施例方法进行制备。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.05-8.01(m，1H)，7.19-7.12(m，2H)，7.11(s，2H，6.82-6.79(m，1H)，3.93(s，2H)，2.65(q，J＝7.5Hz，2H，2.55(t，J＝7.4Hz，2H)，2.48(d，J＝6.6Hz，2H，2.35(s，3H)，1.98(s，6H)，1.49-1.42(m，2H)，1.23(t，J＝7.5Hz，3H)，1.08-0.98(m，1H)，0.74(t，J＝7.3Hz，3H)，0.53-0.49(m，2H)，0.13-0.10(m，2H)；LC/MStR＝1.71分钟，429.25(MH+).
实施例148
环丙基甲基-丙基-(三氟甲基-三甲基苯基-8H-1，3a，8-三氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-基甲基]-丙基-胺，流程1(H)
按以上实施例方法进行制备。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.37-7.33(m，1H)，7.27-7.24(m，1H)，7.16(d，J＝7.4Hz，1H)，7.04(s，2H)，6.97-6.94(m，1H)，4.95(s，2H)，3.27-3.16(m，4H，2.22(S，3H)，1.96(s，6H)，1.87-1.79(m，2H)，1.23-1.20(m，1H)，0.97(t，J＝7.2Hz，3H)，0.84-0.80(m，2H)，0.46-0.43(m，2H)；LC/MStR＝1.57分钟，469.31(MH+).
实施例149
环丙基甲基-[2-乙基-5-氟-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-8H-1，3a，8-三氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-基甲基]-丙基-胺，流程1(H)
按以上实施例方法进行制备。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.89(dd，J＝9.1，2.5Hz，1H)，7.00(s，2H)，6.87(td，J＝9.1，2.6Hz，1H)，6.69(dd，J＝8.8，4.5Hz，1H)，3.90(s，2H)，2.63(q，J＝7.5Hz，2H)，2.53(t，J＝7.3Hz，2H，2.47(d，J＝6.6Hz，2H)，2.34(s，3H)，1.97(s，6H)，1.48-1.41(m，2H)，1.23(t，J＝7.5Hz，3H)，1.05-0.95(m，1H)，0.74(t，J＝7.3Hz，3H)，0.56-0.52(m，2H)，0.15-0.12(m，2H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ159.3，156.1，148.4，145.1，139.0，137.2，130.6(d，J＝174Hz)，129.6，125.5(d，J＝13.3Hz)，115.0，109.6，109.2(d，J＝24.8Hz)，101.4(d，J＝29.2Hz)，59.1，55.4，48.8，21.4，21.1，19.8，17.8，15.2，12.0，8.8，4.3；LC/MStR＝1.78min，447.27(MH+).
用于合成实施例150-282的通用方法
(对于实施例150-252，LC/MS的运行使用以下条件柱，YMC S54.6×50mm；运行时间，4分钟)。
将胺的盐酸盐或游离胺(0.65mmol，5当量)加入到经烘箱干燥的11mL管瓶中。加入无水乙腈(1mL)和无水i-Pr2NEt(对于胺-HCl盐为0.16mL，0.91mmol，7当量或对于游离胺为43μL，0.26mmol，2当量)，室温下搅拌所述混合物1小时，接着加入氯甲基化合物(0.13mmol)的MeCN(1mL)溶液。室温下搅拌所得混合物24小时，如果使用含三氟甲基的胺盐酸盐，则在80℃下加热16小时。除去真空溶剂和过量的i-Pr2Net后，将剩余物溶解在二甲基甲酰胺或乙腈(2mL)中，加入CF3CO2H(30μL)。将所述混合物(在大多数情况下为透明溶液)过滤至制备HPLC管瓶中，由制备HPLC得到题述化合物。
实施例150
环丙基甲基-(2，2，2-三氟-乙基)-[2-三氟甲基-8-(2，4，6-三甲基苯基-8H-1，3a，8-三氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-基甲基]-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝2.99分钟，509.23(MH+)。
实施例151
双-环丙基甲基-[2-三氟甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-8H-1，3a，8-三氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-基甲基]-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝2.15分钟，481.28(MH+)。
实施例152
环丙基甲基-[2-三氟甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-8H)1，3a，8三氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-基甲基]-(3，3，3-三氟-丙基)-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝2.86分钟，523.24(MH+)。
实施例148
环丙基甲基-丙基-[2-三氟甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-8H-1，3a，8-三氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-基甲基]-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.57分钟，469.26(MH+)。
实施例153
环丁基甲基-丙基-[2-三氟甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-8H-1，3a，8-三氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-基甲基]-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝2.28分钟，483.29(MH+)。
实施例154
环丙基甲基-乙基-[2-三氟甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-8H-1，3a，8-三氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-基甲基]-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝2.06分钟，455.24(MH+)。
实施例155
环丙基甲基-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-[2-三氟甲基-8-(2，4，6三甲基-苯基)-8H-1，3a，8-三氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-基甲基]-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝3.06分钟，559.22(MH+)。
实施例156
环丁基甲基-(2，2，2-三氟-乙基)-[2-三氟甲基-8-(2，4，6-三甲基苯基)-8H-1，3a，8-三氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-基甲基]-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝3.08分钟，523.23(MH+)。
实施例157
丙基-[2-三氟甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-8H-1，3a，8-三氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-基甲基]-(3，3，3-三氟-丙基)-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝2.87分钟，511.23(MH+)。
实施例158
(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙基-[2-三氟甲基-8-(2，4，6-三甲基苯基)-8H-1，3a，8-三氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-基甲基]-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝3.06分钟，547.22(MH+)。
实施例159
丙基-(2，2，2-三氟-乙基)-[2-三氟甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-8H-1，3a，8-三氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-基甲基]-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝2.98分钟，497.23(MH+)。
实施例160
二烯丙基-[2-三氟甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-8H-1，3a，8-三氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-基甲基]-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝2.26分钟，453.27。
实施例161
苯乙基-丙基-[2-三氟甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-8H-1，3a，8-三氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-基甲基]-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝2.42分钟，519.44(MH+)。
实施例162
(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-(2，2，2-三氟-乙基)-[2-三氟甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-8H-1，3a，8-三氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-基甲基]-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝2.87分钟，551.18(MH+)。
实施例163
乙基-苯乙基-[2-三氟甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-8H-1，3a，8-三氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-基甲基]-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝2.31分钟，505.43(MH+)。
实施例164
(2-环丙基-乙基)-丙基-[2-三氟甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-8H-1，3a，8-三氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-基甲基]-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝2.25分钟，483.30(MH+)。
实施例165
苄基-[2-三氟甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-8H-1，3a，8-三氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-基甲基]-(3，3，3-三氟-丙基)-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝3.06分钟，559.24(MH+)。
实施例166
(2-环丙基-乙基)-[2-三氟甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-8H-1，3a，8-三氮杂-环戊二烯并[a]茚-3-基甲基]-(3，3，3-三氟-丙基)-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝2.99分钟，537.25(MH+)。
实施例167
苄基-甲基-[2-三氟甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-8H-1，3a，8-三氮杂-环戊二烯并[a]茚-3-基甲基]-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝2.24分钟，477.25(MH+)。
实施例168
苯乙基-[2-三氟甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-8H-1，3a，8-三氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-基甲基]-(3.3，3-三氟-丙基)-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝3.10分钟，585.12(MH+)。
实施例169
(2-环丙基-乙基)-(2，2，2-三氟-乙基)-[2-三氟甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-8H-1，3a，8-三氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-基甲基]-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝3.04分钟，523.24(MH+)。
实施例170
丁基-乙基-[2-三氟甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-8H-1，3a，8-三氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-基甲基]-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝2.14分钟，457.26(MH+)。
实施例171
苯乙基-(2，2，2-三氟-乙基)-[2-三氟甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-8H-1，3a，8-三氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-基甲基]-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝3.06分钟，559.24(MH+)。
实施例172
(2-环丙基-乙基)-乙基-[2-三氟甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-8H-1，3a，8-三氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-基甲基]-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝2.17分钟，469.29(MH+)。
实施例173
苄基-乙基-[2-三氟甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-8H-1，3a，8-三氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-基甲基]-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝2.70分钟，491.26(MH+)。
实施例174
乙基-苯乙基-[2-三氟甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-8H-1，3a，8-三氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-基甲基]-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝3.02分钟，505.43(MH+)。
实施例175
苄基-丙基-[2-三氟甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-8H-1，3a，8-三氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-基甲基]-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝2.46分钟，505.26(MH+)。
实施例176
苄基-丁基-[2-三氟甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-8H-1，3a，8-三氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-基甲基]-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝2.57分钟，519.27(MH+)。
实施例177
双-环丙基甲基-[8-(2，4-二氯-苯基)-2-三氟甲基-8H-1，3a，8-三氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-基甲基]-胺，流程2(H)
按照制备上述实施例的方法进行制备。LC/MStR＝2.08分钟，507.15(MH+)。
实施例178
环丙基甲基-[8-(2，4-二氯-苯基)-2-三氟甲基-8H-1，3a，8-三氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-基甲基]-丙基-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝2.07分钟，495.17(MH+)。
实施例179
环丙基甲基-[8-(2，4-二氯-苯基)-2-三氟甲基-8H-1，3a，8-三氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-基甲基]-(2，2，2-三氟-乙基)-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝2.92分钟，535.09(MH+)。
实施例180
环丙基甲基-[8-(2，4-二氮-苯基)-2-三氟甲基-8H-1，3a，8-三氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-基甲基]-(3，3，3-三氟-丙基)-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝2.76分钟，549.11(MH+)。
实施例181
环丙基甲基-[8-(2，4-二氯-苯基)-2-三氟甲基-8H-1，3a，8-三氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-基甲基]-乙基-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.98分钟，481.13(MH+)。
实施例182 茚-3-基甲基]-苯乙基-丙基-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝2.39分钟，545.17(MH+)。
实施例183
环丙基甲基-[8-(2，4-二氯-苯基)-2-三氟甲基-8H-1，3a，8-三氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-基甲基]-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝2.99分钟，585.09(MH+)。
实施例184
二烯丙基-[8-(2，4-二氯-苯基)-2-三氟甲基-8H-1，3a，8-三氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-基甲基]-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝2.17分钟，479.14(MH+)。
实施例185
环丁基甲基-[8-(2，4-二氯-苯基)-2-三氟甲基-8H-1，3a，8-三氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-基甲基]-(2，2，2-三氟-乙基)-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝3.00分钟，549.12(MH+)。
实施例186
环丁基甲基-[8-(2，4-二氯-苯基)-2-三氟甲基-8H-1，3a，8-三氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-基甲基]-丙基-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝2.18分钟，509.16(MH+)。
实施例187 茚-3-基甲基]-双-环丙基甲基-胺，流程2(H)
按照制备上述实施例的方法进行制备。LC/MStR＝2.29分钟，559.28(MH+)。
实施例188 茚-3-基甲基]-环丙基甲基-(2，2，2-三氟-乙基)-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝3.04分钟，589.22(MH+)。
实施例189 茚-3-基甲基]-环丙基甲基-(3，3，3-三氟-丙基)-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝2.87分钟，603.24(MH+)。
实施例190 茚-3-基甲基]-环丙基甲基-乙基-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝2.32分钟，535.26(MH+)。
实施例191 茚-3-基甲基]-环丙基甲基-(2，2，3，3，3-五氟丙基)-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝3.07分钟，639.22(MH+)。
实施例192
二烯丙基-[8-(2-溴-4-异丙基-苯基)-2-三氟甲基-8H-1，3a，8-三氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-基甲基]-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝2.39分钟，533.24(MH+)。
实施例193 茚-3-基甲基]-苯乙基-丙基-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝2.53分钟，599.30(MH+)。
实施例194 茚-3-基甲基]-环丁基甲基-(2，2，2-三氟-乙基)-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝3.09分钟，603.25(MH+)。
实施例195 茚-3-基甲基]-环丁基甲基-丙基-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝2.38分钟，563.29(MH+)。
实施例196 茚-3-基甲基]-乙基-苯乙基-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝2.42分钟，585.27(MH+)。
实施例197 茚-3-基甲基]-丙基-(3，3，3-三氟-丙基)-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝2.88分钟，591.24(MH+)。
实施例198
烯丙基-[8-(2-溴-4-异丙基-苯基)-2-三氟甲基-8H-1，3a，8-三氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-基甲基]-丙基-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝2.29分钟，535.26(MH+)。
实施例199 茚-3-基甲基]-(4-氟-苄基)-(3，3，3-三氟-丙基)-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝3.05分钟，657.22(MH+)。
实施例200 茚-3-基甲基]-丙基-(2，2，2-三氟-乙基)-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝3.00分钟，577.23(MH+)。
实施例201 茚-3-基甲基]-苯乙基-(2，2，2-三氟-乙基)-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝3.08分钟，639.24(MH+)。
实施例202
苄基-[8-(2-溴-4-异丙基-苯基)-2-三氟甲基-8H-1，3a，8-三氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-基甲基]-(3，3，3-三氟-丙基)-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝3.06分钟，639.23(MH+)。
实施例203 茚-3-基甲基]-丁基-乙基-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝2.27分钟，537.27(MH+)。
实施例204 茚-3-基甲基]-(2-环丙基-乙基)-(2，2，2-三氟-乙基)胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝3.07分钟，603.24(MH+)。
实施例205 茚-3-基甲基]-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙基-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝3.06分钟，627.22(MH+)。
实施例206 茚-3-基甲基]-二丙基-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝2.36分钟，537.20(MH+)。
实施例207 茚-3-基甲基]-(2-环丙基-乙基)-乙基-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝3.52分钟，549.29(MH+)。
实施例208
苄基-[8-(2-溴-4-异丙基-苯基)-2-三氟甲基-8H-1，3a，8-三氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-基甲基]-乙基-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝2.43分钟，571.26(MH+)。
实施例209
苄基-[8-(2-溴-4-异丙基-苯基)-2-三氟甲基-8H-1，3a，8-三氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-基甲基]-丙基-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝2.47分钟，585.27(MH+)。
实施例210
环丙基甲基-(2，2，2-三氟-乙基)-[2-三氟甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-8H-1，3a，7，8-四氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-基甲基]-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝2.86分钟，510.23(MH+)。
实施例211
环丙基甲基-丙基-[2-三氟甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-8H-1，3a，7，8-四氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-基甲基]-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝2.00分钟，470.26(MH+)。
实施例212
环丙基甲基-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-[2-三氟甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-8H-1，3a，7，8-四氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-基甲基]-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝2.94分钟，560.21(MH+)。
实施例213
环丙基甲基-[2-三氟甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-8H-1，3a，7，8-四氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-基甲基]-(3，3，3-三氟-丙基)-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝2.79分钟，524.24(MH+)。
实施例214
双-环丙基甲基-[2-三氟甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-8H-1，3a，7，8-四氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-基甲基]-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝2.01分钟，482.27(MH+)。
实施例215
环丁基甲基-丙基-[2-三氟甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-8H-1，3a，7，8-四氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-基甲基]-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝2.18分钟，484.28(MH+)。
实施例216
环丁基甲基-(2，2，2-三氟-乙基)-[2-三氟甲基-8-(2，4，6-三甲基苯基)-8H-1，3a，7，8-四氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-基甲基]-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝2.96分钟，524.24(MH+)。
实施例217
苯乙基-丙基-[2-三氟甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-8H-13a，7，8-四氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-基甲基]-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝2.45分钟，520.27(MH+)。
实施例218
乙基-苯乙基-[2-三氟甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-8H-1，3a，7，8-四氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-基甲基]-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝2.27分钟，506.26(MH+)。
实施例219
二烯丙基-[2-三氟甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-8H-1，3a，7，8-四氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-基甲基]-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝2.15分钟，454.24(MH+)。
实施例220
烯丙基-丙基-[2-三氟甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-8H-1，3a，7，8-四氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-基甲基]-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝2.03分钟，456.25(MH+)。
实施例221
(4)丙基-[2-三氟甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-8H-1，3a，7，8-四氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-基甲基]-(3，3，3-三氟-丙基)-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝2.79分钟，质谱512.24(MH+)。
实施例222
丙基-(2，2，2-三氟-乙基)-[2-三氟甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-8H-1，3a，7，8-四氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-基甲基]-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝2.84分钟，498.22(MH+)。
实施例223
环丙基甲基-乙基-[2-三氟甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-8H-1，3a，7，8-四氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-基甲基]-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.90分钟，456.25(MH+)。
实施例224
(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙基-[2-三氟甲基-8-(2，4，6-三甲基苯基)-8H-1，3a，7，8-四氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-基甲基]-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝2.94分钟，548.21(MH+)。
实施例225
(2-环丙基-乙基)-[2-三氟甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-8H-1，3a，7，8-四氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-基甲基]-(3，3，3-三氟-丙基)-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝2.93分钟，538.26(MH+)。
实施例226
苯乙基-[2-三氟甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-8H-1，3a，7，8-四氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-基甲基]-(3，3，3-三氟-丙基)-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝2.99分钟，574.25(MH+)。
实施例227
苄基-[2-三氟甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-8H，3a，7，8-四氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-基甲基]-(3，3，3-三氟-丙基)-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝2.94分钟，560.23(MH+)。
实施例228
苄基-甲基-[2-三氟甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-8H-1，3a，7，8-四氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-基甲基]-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝2.08分钟，478.23(MH+)。
实施例229
(2-环丙基-乙基)-乙基-[2-三氟甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-8H-1，3a，7，8-四氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-基甲基]-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝2.06分钟，470.27(MH+)。
实施例230
(2-环丙基-乙基)-丙基-[2-三氟甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-8H-1，3a，7，8-四氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-基甲基]-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝2.17分钟，484.28(MH+)。
实施例231
丁基-乙基-[2-三氟甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-8H-1，3a，7，8-四氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-基甲基]-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝2.01分钟，458.26(MH+)。
实施例232
(2-环丙基-乙基)-(2，2，2-三氟-乙基)-[2-三氟甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-8H-1，3a，7，8-四氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-基甲基]-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝2.94分钟，524.25(MH+)。
实施例233
苄基-乙基-[2-三氟甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-8H-1，3a，7，8-四氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-基甲基]-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝2.16分钟，492.25(MH+)。
实施例234
苯乙基-(2，2，2-三氟-乙基)-[2-三氟甲基-8-(2，4，6-三甲基苯基)-8H-1，3a，7，8-四氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-基甲基]-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝2.96分钟，560.25(MH+)。
实施例235
苄基-丁基-[2-三氟甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-8H-1，3a，7，8-四氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-基甲基]-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝2.56分钟，520.27(MH+)。
实施例236
苄基-丙基-[2-三氟甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-8H-1，3a，7，8-四氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-基甲基]-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝2.40分钟，506.26(MH+)。
实施例237
乙基-[2-甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-8H-1，3a，7，8-四氮杂环戊二烯并[α]茚-3-基甲基]-苯乙基-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.95分钟，452.28(MH+)。
实施例238
环丁基甲基-[2-甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-8H-1，3a，7，8-四氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-基甲基]-丙基-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.84分钟，430.30(MH+)。
实施例239
三烯丙基-[2-甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-8H-1，3a，7，8-四氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-基甲基]-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.66分钟，400.27(MH+)。
实施例240
环丙基甲基-[2-甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-8H-1，3a，7，8-四氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-基甲基]-丙基-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.68分钟，416.29(MH+)。
实施例241
双-环丙基甲基-[2-甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-8H-1，3a，7，8-四氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-基甲基]-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.84分钟，428.29(MH+)。
实施例242
烯丙基-[2-甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-8H-1，3a，7，8-四氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-基甲基]-丙基-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.65分钟，402.28(MH+)。
实施例243
(2-环丙基-乙基)-[2-甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-8H-1，3a，7，8-四氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-基甲基]-丙基-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.84分钟，430.31(MH+)。
实施例244
环丙基甲基-乙基-[2-甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-8H-1，3a，7，8-四氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-基甲基]-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.60分钟，402.28(MH+)。
实施例245
环丁基甲基-[2-乙基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-8H-1，3a，7，8-四氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-基甲基]-丙基-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.95分钟，444.33(MH+)。
实施例246
双-环丙基甲基-[2-乙基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-8H-1，3a，7，8-四氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-基甲基]-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.82分钟，442.31(MH+)。
实施例247
环丙基甲基-[2-乙基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-8H-1，3a，7，8-四氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-基甲基]-丙基-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.68分钟，430.31(MH+)。
实施例248
乙基-[2-乙基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-8H-1，3a，7，8-四氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-基甲基]-苯乙基-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝2.05分钟，466.30(MH+)。
实施例249
烯丙基-[2-乙基-8-(24，6-三甲基-苯基)-8H-1，3a，7，8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-3-基甲基]-丙基-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.78分钟，416.29(MH+)。
实施例250
环丙基甲基-乙基-[2-乙基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-8H-1，3a，7，8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-3-基甲基]-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.70分钟，416.31(MH+)。
实施例251
二烯丙基-[2-乙基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-8H-1，3a，7，8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-3-基甲基]-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.79分钟，414.28(MH+)。
实施例252
(2-环丙基-乙基)-[2-乙基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-8H-1，3a，7，8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-3-基甲基]-丙基-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.95分钟，444.33(MH+)。
在实施例253-282中，LC/MS的运行条件如下柱，YMC ODC S73.0×50mm；运行时间，3分钟。
实施例253 茚-3-基甲基]-苯乙基-丙基-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.64分钟，486.27(MH+)。
实施例254 茚-3-基甲基]-环丁基甲基-丙基-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.54分钟，450.30(MH+)。
实施例255 茚-3-基甲基]-乙基-苯乙基-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.60分钟，472.24(MH+)。
实施例256
8-(2-氯-4，6-二甲基-苯基)-2-甲基-3-(3-苯基-吡咯烷-1-基甲基)-8H1，3a，7，8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.60分钟，470.20(MH+)。
实施例257 茚-3-基甲基]-环丙基甲基-丙基-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.47分钟，436.26(MH+)。
实施例258
烯丙基-[8-(2-氯-4，6-二甲基-苯基)-2-甲基-8H-1，3a，7，8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-3-基甲基]-丙基-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.46分钟，质谱422.30(MH+)。
实施例259 茚-3-基甲基]-(2-环丙基-乙基)-丙基-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.55分钟，450.30(MH+)。
实施例260 茚-3-基甲基]-二丙基-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.45分钟，424.24(MH+)。
实施例261 茚-3-基甲基]-环丁基甲基-乙基-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.51分钟，436.30(MH+)。
实施例262
二丁基-[8-(2-氯-4，6-二甲基-苯基)-2-甲基-8H-1，3a，7，8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-3-基甲基]-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.60分钟，452.29(MH+)。
实施例263
苄基-[8-(2-氯-4，6-二甲基-苯基)-2-甲基-8H-1，3a，7，8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-3-基甲基]-丙基-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.59分钟，472.32(MH+)。
实施例264
二烯丙基-[8-(2-氟-4，6-二甲基-苯基)-2-甲基-8H-1，3a，7，8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-3-基甲基]-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.45分钟，420.25(MH+)。
实施例265 茚-3-基甲基]-环丙基甲基-乙基-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.43分钟，422.22(MH+)。
实施例266
丁基-[8-(2-氯-4，6-二甲基-苯基)-2-甲基-8H-1，3a，7，8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚-3-基甲基]-乙基-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.48分钟，424.30(MH+)。
实施例267
3-(2-苄基-吡咯烷-1-基甲基)-8-(2-氯-4，6-二甲基-苯基)-2-甲基-8H-1，3a，7，8-四氮杂-环戊二烯并[α]茚，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.62分钟，484.26(MH+)。
实施例268 茚-3-基甲基]-(2-环丙基-乙基)-乙基-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.51分钟，436.32(MH+)。
实施例269 茚-3-基甲基]-二乙基-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.36分钟，396.25(MH+)。
实施例270 茚-3-基甲基]-甲基-(2-吡啶-3-基-乙基)-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.31分钟，459.26(MH+)。
实施例271
8-(2-氯-4，6-二甲基-苯基)-2-甲基-3-(2-苯基-吡咯烷-1-基甲基)-8H-1，3a，7，8-四氮杂-环戊二烯并[α]茚，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.57分钟，470.24(MH+)。
实施例272
3-(3-苄基-吡咯烷-1-基甲基)-8-(2-氯-4，6-二甲基-苯基)-2-甲基-8H-1，3a，7，8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.64分钟，484.24(MH+)。
实施例273
8-(2-氯-4，6-二甲基-苯基)-2-甲基-3-(3-苯乙基-吡咯烷-1-基甲基)-8H-1，3a，7，8-四氮杂-环戊二烯并[α]茚，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.71分钟，498.27(MH+)。
实施例274 茚-3-基甲基]-甲基-吡啶-4-基甲基-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.51分钟，445.22(MH+)。
实施例275
8-(2-氯-4，6-二甲基-苯基)-2-甲基-3-(2-苯乙基-吡咯烷-1-基甲基)-8H-1，3a，7，8-四氮杂-环戊二烯并[α]茚，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.66分钟，498.27(MH+)。
实施例276
8-(2-氯-4，6-二甲基-苯基)-2-甲基-3-吗琳-4-基甲基-8H-1，3a，7，8-四氮杂-环戊二烯并[a]茚，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.35分钟，410.25(MH+)。
实施例277 茚-3-基甲基]-甲基-吡啶-3-基甲基-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.34分钟，445.22(MH+)。
实施例278 茚-3-基甲基]-甲基-(2-吡啶-2-基-乙基)-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.37分钟，459.20(MH+)。
实施例279 茚-3-基甲基]-(1-乙基-丙基)-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.44分钟，410.30(MH+)。
实施例280 茚-3-基甲基]-甲基-(2-吡啶-4-基-乙基)-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.30分钟，459.26(MH+)。
实施例281 茚-3-基甲基]-双-(2-甲氧基-乙基)-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.46分钟，456.27(MH+)。
实施例282 茚-3-基甲基]-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基)-胺，流程2(H)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.44分钟，442.27(MH+)。
以下中间体95-112可用于合成实施例283-300。
中间体95
2-溴-5-甲基-3-[(2，4，6-三甲基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-3H-咪唑-4-甲酸乙酯，流程5(V)
往2-溴-5-甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯(1.00g，4.291mmol)和2-溴-N-(2，4，6-三甲基-苯基)-乙酰胺(1.209g，4.720mmol)在甲苯(16mL)和丙酮(8mL)混合物中的溶液中加入二氮杂二环十一碳烯(0.71mL，4.720mmol)。室温下搅拌所得的溶液24小时。加入甲醇(10mL)以溶解所形成的沉淀，接着加入硅胶(25g)。减压除去溶剂直至干燥，将剩余物加入到填充了硅胶的柱中。经柱层析(己烷-乙酸乙酯4∶1至1∶2)分离出产物。产率0.736g(42％)。
1H NMR(dMSO d-6，500MHz)δ9.52(s，1H)，6.86(s，2H)，5.15(br s，2H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，2.38(s，3H)，2.21(s，3H)，2.11(s，6H)，1.30(t，J＝7.1Hz，3H)；LC/MStR＝1.46分钟，MS[M+H]＝408.
中间体96
2-甲基-6-氧代-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-6，7-二氢-5h-咪唑并[1，2-a]咪唑-3-甲酸乙酯，流程5(W)
将2-溴-5-甲基-3-[(2，4，6-三甲基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-3H-咪唑-4-甲酸乙酯(17.4mg，0.038mmol)和碳酸银(11.6mg，0.042mmol)在环丁砜(0.5mL)中的悬浮液在150℃下加热4小时。将所得的反应混合物冷却至室温，经短的celite柱过滤。最后经反相制备HPLC进行纯化得到所需产物的白色固体。产率12.2mg(73％)。
1H NMR(DMSO d-6，500MHz)δ7.04(s，2H，4.99(s，2H)，4.26(q，J＝7.2Hz，2H)，2.34(s，3H)，2.30(s，3H)，2.06(s，6H)，1.31(t，J＝7.2Hz，3H)；LC/MStR＝1.75分钟，[M+H]＝328
中间体97
6-氯-2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-7H-咪唑并[1，2-a]咪唑-3-甲酸乙酯，流程6(AA)
将三氟乙酸3-乙氧基羰基-2-甲基-6-氧代-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-α]咪唑鎓(22.2mg，0.050mmol)在磷酰氯(1mL)中的溶液在150℃下加热48小时。减压除去过量的磷酰氯，将剩余物溶解在饱和的碳酸氢钠水溶液(20mL)中，并用乙酸乙酯萃取(5×20mL)。将合并的有机萃取液用MgSO4干燥。减压除去溶剂，抽真空干燥粗产物过夜。产率-23.3mg(99％)。LC/MStR＝1.93分钟，MS[M+H]＝346。
中间体98
2-溴-5-乙基-3-[(2，4，6-三甲基苯基氨基甲酰基)甲基]-3H-咪唑-4-甲酸乙酯，流程5(V)
按照上述方法制备中间体95。MSm/e 422(M+H)+。
中间体99
2-乙基-6-氧代-7-(2，4，6-三甲基苯基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]咪唑-3-甲酸乙酯，流程5(W)
按照上述方法制备中间体96。MSm/e 342(M+H)+。
中间体100
6-氯-2-乙基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-甲酸乙酯，流程6(AA)
按照上述方法制备中间体97。MSm/e 360(M+H)+。
中间体101
2-溴-3-[(2-氯-4，6-二甲基苯基氨基甲酰基)-甲基]-5-乙基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯，流程5(V)
按照上述方法制备中间体95。MSm/e 442(M+H)+。
中间体102
7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-乙基-6-氧代-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-甲酸乙酯，流程5(W)
按照上述方法制备中间体96。MSm/e 362(M+H)+。
中间体103
6-氯-7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-乙基-7H-咪唑并[1，2-a]咪唑-3-甲酸乙酯，流程6(AA)
按照上述方法制备中间体97。MSm/e 380(M+H)+。
中间体104
2-溴-5-乙基-3-[(2，4，6-三氯苯基氨基甲酰基)-甲基]-3H-咪唑-4-甲酸乙酯，流程5(V)
按照上述方法制备中间体95。MSm/e 482(M+H)+。
中间体105
2-乙基-6-氧代-7-(2，4，6-三氯苯基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-甲酸乙酯，流程5(W)
按照上述方法制备中间体96。MSm/e 402(M+H)+。
中间体106
6-氯-2-乙基-7-(2，4，6-三氯苯基)-7H-咪唑并[1，2-a]咪唑-3-甲酸乙酯，流程6(AA)
按照上述方法制备中间体97。MSm/e 420(M+H)+。
中间体107
2-溴-5-乙基-3-[(2-溴-4-异丙基苯基氨基甲酰基)-甲基]-3H-咪唑-4-甲酸乙酯，流程5(V)
按照上述方法制备中间体95。MSm/e 500(M+H)+。
中间体108
2-乙基-6-氧代-7-(2-溴-4-异丙基苯基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]咪唑-3-甲酸乙酯，流程5(W)
按照上述方法制备中间体96。MSm/e 420(M+H)+。
中间体109
6-氯-2-乙基-7-(2-溴-4-异丙基苯基)-7H-咪唑并[1，2-a]咪唑-3-甲酸乙酯，流程6(AA)
按照上述方法制备中间体97。MSm/e 438(M+H)+。
中间体110
2-溴-3-[(2，4-二氯苯基氨基甲酰基)-甲基]-5-乙基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯，流程5(V)
按照上述方法制备中间体95。MSm/e 448(M+H)+。
中间体111
7-(2，4-二氯苯基)-2-乙基-6-氧代-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]咪唑-3-甲酸乙酯，流程5(W)
按照上述方法制备中间体96。MSm/e 368(M+H)+。
中间体112
6-氯-7-(2，4-二氯苯基)-2-乙基-7H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-甲酸乙酯，流程6(AA)
按照上述方法制备中间体97。MSm/e 386(M+H)+。
实施例283
N-环丙基甲基-N-丙基-6-氯-2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-7H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-甲酰胺，流程6(BB)
0℃下往N-环丙基甲基丙胺(0.22mL，1.530mmol)的甲苯(1.5mL)溶液中加入2.0M三甲基铝的甲苯(0.77mL，1.530mmol)溶液。将所得的透明溶液温热至室温，搅拌1小时。0℃下经插管加入6-氯-2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-7H-咪唑并[1，2-a]咪唑-3-甲酸乙酯(32.2mg，0.098mmol)的甲苯溶液(1.0mL)。将所述反应混合物在80℃下加热2小时。0℃下小心加入罗谢尔盐(2.0mL)溶液，剧烈搅拌所得混合物30分钟。粗产物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液用硫酸镁干燥。减压除去溶剂，所得粗产物经反相制备HPLC纯化。产率21.3mg(42％)。
1H NMR(CD3CN，500MHz)δ7.69(s，1H)，7.16(s，2H)，3.59(t，J＝7.3Hz，2H)，3.39(d，J＝6.9Hz，2H)，2.39(s，3H)，2.37(s，3H)，2.05(s，6H)，1.68(六重峰J＝7.3Hz，2H)，1.11(m，1H)，0.90(t，J＝7.3Hz，3H)，0.60(m，2H)，0.23(m，2H)；LC/MStR＝1.71分钟，MS[M+H]＝413.
实施例284 咪唑-3-基甲基]-环丙基甲基-丙基-胺，流程6(DD)
往3-(环丙基甲基-丙基-氨基甲酰基)-2-甲基-6-氧代-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-6，7-氢-5H-咪唑并[1，2-α]咪唑(31.7mg，0.077mmol)的甲苯溶液(3mL)中加入65％的还原Al的甲苯溶液(0.12mL，0.384mmol)。室温下搅拌所得反应混合物14小时。0℃下小心加入罗谢尔盐(2.0mL)溶液，剧烈搅拌所得混合物30分钟。粗产物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，所得粗产物经反相制备HPLC纯化。产率25.2mg(64％)。
1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.09(s，1H)，7.19(s，2H)，4.75(s，2H，3.31(t，J＝6.5Hz，2H，3.24(d，J＝7.2Hz，2H)，2.44(s，3H)，2.39(s，3H)，2.06(s，6H)，1.24(m，3H)，1.05(t，J＝7.4Hz，3H)，0.85-0.82(m，2H)，0.50(m，2H)；LC/MStR＝1.43min.，MS[M+H]＝399.
实施例285
N-环丙基甲基-N-丙基-6-氯-2-乙基-7-(2-溴-4-异丙基苯基)-7H-咪唑并[1，2-a]咪唑-3-甲酰胺，流程6(BB)
按照制备实施例283的方法进行制备。IR(薄膜法)1615cm-1。
1H NMR(CDCl3)δ7.57(d，J＝2.0Hz，1H)，7.36(d，J＝8.1Hz，1H)，7.29(dd，J＝8.1，2.0Hz，1H)，7.22(s，1H)，3.60(t，J＝7.1Hz，2H)，3.39(d，J＝7.1Hz，2H，2.95(m，1H)，2.66(q，J＝7.6Hz，2H)，1.64(m，2H，1.55(s，3H)，1.40(s，3H)，1.23(t，J＝7.1Hz，3H)，0.88(t，J＝7.1Hz，3H)，0.54(m，2H)，0.17(m，2H).MSm/e 505(M+H)+.
实施例286
N-环丙基甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)-6-氯-2-乙基-7-(2，4-二氯苯基)-7H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-甲酰胺，流程6(BB)
按照制备实施例283的方法进行制备。IR(薄膜法)1630cm-1。
1H NMR(CDCl3)δ7.60(m，1H)，7.42(m，2H)，7.27(s，1H)，4.41(q，J＝9.1Hz，2H，3.52(d，J＝6.6Hz，2H)，2.66(q，J＝7.6Hz，2H)，1.23(t，J＝7.6Hz，3H)，0.94(m，1H)，0.60(m，2H)，0.16(m，2H).MSm/e 493(M+H)+.
实施例287
N，N-二丙基-6-氯-2-乙基-7-(2，4-二氯苯基)-7H-咪唑1，2-α]咪唑-3-甲酰胺，流程6(BB)
按照制备实施例283的方法进行制备。IR(薄膜法)1615cm-1。
1H NMR(CDCl3)δ7.59(m，1H)，7.41(m，2H)，7.24(s，1H)，3.47(t，J＝7.1Hz，4H)，2.65(q，J＝7.6Hz，2H)，1.62(m，4H)，1.24(t，J＝7.6Hz，3H)，0.87(t，J＝7.1Hz，6H).MSm/e 441(M+H)+。
实施例288
3-[(N，N-二丙基氨基)甲基]-6-氯-2-乙基-7-(2，4-二氯苯基)-7H-咪唑并[1，2-α]咪唑，流程6(DD)
按照制备实施例284的方法进行制备。1H NMR(DMSO-d6)δ7.98(m，1H)，7.89(m，1H)，7.70(m，2H)，4.52(s，2H)，3.00(q，J＝7.6Hz，4H)，2.55(q，J＝7.6Hz，2H)，1.68(m，4H)，1.12(t，J＝7.6Hz，3H)，0.89(t，J＝7.6Hz，6H).MSm/e 427(M+H)+.
实施例289
3-[(N-环丙基甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)氨基)甲基]-6-氯-2-乙基-7-(2，4-二氯苯基)-7H-咪唑并[1，2-α]咪唑，流程6(DD))
按照制备实施例284的方法进行制备。
1H NMR(CDCl3)δ7.62(d，J＝2.0Hz，1H)，7.53(d，J＝8.6Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，7.42(s，1H)，3.97(s，2H，3.26(q，J＝9.6Hz，2H)，2.69(q，J＝7.6Hz，2H，2.57(q，J＝6.6Hz，1H)，2.47(q，J＝7.1Hz，1H)，1.26(t，J＝7.6Hz，3H)，0.86(m，1H)，0.59(m，2H)，0.12(m，2H).MSm/e479(M+H)+.
实施例290
N-环丙基甲基-N-丙基-6-氯-2-乙基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-甲酰胺，流程6(BB)
按照制备实施例283的方法进行制备。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.2δ(s，1H)，6.98(s，2H，3.60(t，J＝7.1Hz，2H，3.39(d，J＝7.1Hz，2)，2.65(q，J＝7.6Hz，2H)，2.32(s，3H)，2.01(s，6H)，1.64(m，3H)，1.22(t，J＝7.6Hz，3H)，0.88(m，3H)，0.54(m，2H)，0.16(q，J＝4.6，6.1Hz，2H).MSm/e427(M+H)+.
实施例291
N-丁基-N-乙基-6-氯-2-乙基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-甲酰胺，流程6(BB)
按照制备实施例283的方法进行制备。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.26(s，1H)，6.98(s，2H)，3.53(m，4H，2.65(q，J＝7.1Hz，2H，2.32(s，3H)，2.01(s，6H)，1.58(m，4H)，1.25(m，6H，0.87(t，J＝7.1Hz，3H).MSm/e415(M+H)+.
实施例292
N，N-二丙基-6-氯-2-乙基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-甲酰胺，流程6(BB)
按照制备实施例283的方法进行制备。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.29(s，1H)，7.02(s，2H)，3.50(t，J＝7.1Hz，4H，2.69(q，J＝7.1，7.6Hz，2H)，2.36(s，3H)，2.05(s，6H)，1.64(m，4H)，1.26(t，J＝7.6Hz，3H)，0.91(重叠d，J＝7.1，7.6Hz，6H).MSm/e415(M+H)+.
实施例293
N，N-二乙基-6-氯-2-乙基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-甲酰胺，流程6(BB)
按照制备实施例283的方法进行制备。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.28(s，1H)，6.98(s，2H)，3.56(q，J＝7.1Hz，4H)，2.65(q，J＝7.6Hz，2H，2.32(s，3H)，2.01(s，6H)，1.21(m，9H).MSm/e387 (M+H)+。
实施例294
3-[(N-丁基-N-乙基氨基)甲基]-6-氯-2-乙基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-咪唑并[1，2-α]咪唑，流程6(DD)
按照制备实施例284的方法进行制备。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.99(s，1H)，7.11(s，2H)，4.54(d，J＝4.6Hz，2H)，3.09(m，4H)，2.59(q，J＝7.58Hz，2H)，2.33(s，3H)，1.93(s，6H)，1.61(m，2H)，1.29(m，6H)，1.13(t，J＝7.6Hz，3H)，0.89(dd，J＝7.1，7.6Hz，3H).MSm/e401(M+H)+.
实施例295
N，N-二烯丙基-6-氯-2-乙基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-甲酰胺，流程6(BB)
按照制备实施例283的方法进行制备。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.20(s，1H)，6.93(s，2H)，5.77(m，2H)，5.17(m，4H)，4.07(d，J＝6.1Hz，4H)，2.62(dd，J＝7.1，7.6Hz，2H)，2.27(s，3H)，1.96(s，6H)，1.17(t，J＝7.6Hz，3H).MSm/e411(M+H)+.
实施例296
N-环丙基甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)-6-氯-2-乙基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-甲酰胺，流程6(BB)
按照制备实施例283的方法进行制备。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.27(s，1H)，6.99(s，2H)，4.41(q，J＝9.1Hz，2H，3.53(d，J＝7.1Hz，2H，2.66(q，J＝7.6Hz，2H)，2.33(s，3H)，2.01(s，6H)，1.22(t，J＝7.6Hz，3H)，0.93(m，1H)，0.59(m，2H)，0.15(dd，J＝4.6，6.1Hz，2H).MSm/e467(M+H)+。
实施例297
N-乙基-N-(吡啶-4-基)甲基-6-氯-2-乙基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-甲酰胺，流程6(BB)
按照制备实施例283的方法进行制备。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.58(m，2H)，7.32(s，1H)，7.22(d，J＝6.1Hz，2H)，6.98(s，2H)，4.74(s，2H)，3.54(dd，J＝7.1，7.6Hz，2H)，2.68(dd，J＝7.1，7.6Hz，2H)，2.32(s，3H)，2.01(s，6H).1.21(m，6H).MSm/e450(M+H)+。
实施例298
N-环丙基甲基-N-乙基-6-氯-2-乙基-7-(2，4，6-三甲基苯基-7H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-甲酰胺，流程6(BB)
按照制备实施例283的方法进行制备。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.27(s，1H)，6.97(s，2H)，3.69(q，J＝7.1Hz，2H)，3.40(d，J＝6.6Hz，2H)，2.65(dd，J＝7.1，7.6Hz，2H)，2.32(s，3H)，2.01(s，6)，1.22(t，J＝7.1Hz，6H)，1.03(m，1H)，0.55(m，2H)，0.18(dd，J＝5.1，5.6Hz，2H).MSm/e413(M+H)+.
实施例299
2-[N-环丙基甲基-N-乙基氨基)甲基]-6-氯-2-乙基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-咪唑并[1，2-α]咪唑，流程6(DD)
按照制备实施例284的方法进行制备。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.92(s，1H)，7.02(s，2H)，4.46(s，2H)，3.34(s，2H)，3.10(d，J＝7.1Hz，2H)，2.74(m，2H)，2.34(s，3H)，1.97(s，6H)，1.41(t，J＝7.1Hz，3H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H)，1.13(m，1H)，0.86(m，2H)，0.46(m，2H).MSm/e399(M+H)+.
实施例300
1-[6-氯-2-乙基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-羰基]-3，5-二甲基哌啶，流程6(BB)
按照制备实施例283的方法进行制备。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.18(s，1H)，6.90(s，2H)，4.12(m，2H)，2.57(q，J＝7.6Hz，2H)，2.36(t，J＝11.6，12.6Hz，2H)，2.25(s，3H)，1.94(s，6H)，1.70(m，4)，1.14 (t，J＝7.1，7.6Hz，3H)，0.84(d，J＝6.6Hz，4H)，0.78(m，2H).MSm/e427(M+H)+。
中间体95和96用于合成实施例301。
实施例301
N-环丙基甲基-N-丙基-2-甲基-6-氧代-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-甲酰胺，流程7(LL)
0℃下，往N-环丙基甲基丙胺(0.22mL，1.530mmol)的甲苯(1.5mL)溶液中加入2.0M三甲基铝的甲苯溶液(0.77mL，1.530mmol)。将所得的透明溶液温热至室温并搅拌1小时。0℃下经插管加入6-氯-2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-7H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-甲酸乙酯(20.0mg，0.058mmol)的甲苯溶液(1.5mL)。80℃下加热所述反应混合物2小时。0℃下小心加入罗谢尔盐(2.0mL)溶液，剧烈搅拌所得混合物30分钟。粗产物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液用硫酸镁干燥。减压除去溶剂，所得粗产物经反相制备HPLC纯化。产率-3.6mg(12％)。
1H NR(CD3CN，500MHz)δ7.07(s，2H)，4.73(s，2H)，3.57(t，J＝7.1Hz，2H)，3.37(d，J＝6.9Hz，2H)，2.35(s，3H)，2.19(s，3H)，2.14(s，6H)，1.65(sextet，J＝7.3Hz，2H)，1.08(m，1H)，0.90(t，J＝7.4Hz，3H)，0.56(m，2H)，0.21(m，2H)；LC/MStR＝1.67分钟，MS[M+H]＝395.
以下中间体113-115可用于合成实施例302和303。
中间体113
2-溴-5-三氟甲基-3-[(2，4，6-三甲基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-3H-咪唑-4-甲酸乙酯，流程5(V)
往2-溴-5-三氟甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯(3.00g，10.45mmol)和2-溴-N-(2，4，6-三甲基-苯基)-乙酰胺(2.94g，11.50mmol)在甲苯(16mL)和丙酮(8mL)混合物中的溶液中加入DBU(1.72mL，11.50mmol)。室温下搅拌所得溶液5天。加入甲醇(10mL)溶解形成的沉淀，接着加入硅胶(25g)。减压除去溶剂直至干燥，剩余物加入到硅胶填充的柱中。经柱层析(己烷-乙酸乙酯4∶1)分离出产物。产率4.25g(88％)。LC/MStR＝1.62分钟，MS[M+H]＝462。
中间体114
2-溴-5-三氟甲基-3-[(2，4，6-三甲基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-3H-咪唑-4-甲酸乙酯，流程5(W)
将2-溴-5-三氟甲基-3-[(2，4，6-三甲基-苯基氨基甲酰基)甲基]-3H-咪唑-4-甲酸乙酯(20.12g，0.044mmol)和三氟乙酸银11.87g，0.046mol)在环丁砜(200mL)中的悬浮液在150℃下加热6小时。将所得的反应混合物冷却至室温，经短的celite柱过滤。最后经反相制备HPLC纯化得到所需产物的黄色固体。产率5.24g(24％)。LC/MStR＝1.89分钟，MS[M+H]＝382。
中间体115
6-氯-2-三氟甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-7H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-甲酸乙酯，流程6(AA)
将6-氧代-2-三氟甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-6，7-二氢-5H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-甲酸乙酯(3.04g，6.137mol)的磷酰氯(70mL)溶液在150℃下加热72小时。减压除去过量的磷酰氯，将剩余物溶解在饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)中，用乙酸乙酯(5×50mL)萃取。将合并的有机萃取液用硫酸镁干燥。减压除去溶剂，抽真空干燥粗产物。产率1.192g(38％)。LC/MStR＝2.17分钟，MS[M+H]＝400。
实施例302
N-环丙基甲基-N-丙基-6-氯-2-三氟甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-7H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-甲酰胺，流程6(BB)
0℃下往N-环丙基甲基丙胺(0.22mL，1.530mmol)的甲苯(1.5mL)溶液中加入2.0M三甲基铝的甲苯(0.77mL，1.530mmol)溶液。将所得的透明溶液温热至室温并搅拌1小时。0℃下经插管加入6-氯-2-三氟甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-7H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-甲酸乙酯(37.7mg，0.094mmol)的甲苯(1.0mL)溶液。80℃下加热所述反应混合物2小时。0℃下小心加入罗谢尔盐(2.0mL)溶液，剧烈搅拌所得混合物30分钟。粗产物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液用硫酸镁干燥。减压除去溶剂，所得粗产物经反相制备HPLC纯化。产率39.5mg(90％)。LC/MStR＝1.93分钟，MS[M+H]＝467。
实施例303 咪唑-3-基甲基]-环丙基甲基-丙基-胺，流程6(DD)
往N-环丙基甲基-N-丙基-6-氯-2-三氟甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-7H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-甲酰胺(27.2mg，0.058mmol)的甲苯(3mL)溶液中加入65％的还原性Al的甲苯(0.10mL，0.320mmol)溶液。室温下搅拌所得的反应混合物14小时。0℃下小心加入罗谢尔盐(2.0mL)溶液，剧烈搅拌所得混合物30分钟。粗产物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，所得粗产物经反相制备HPLC纯化。产率12.8mg(39％)。LC/MStR＝1.77分钟，MS[M+H]＝453。
以下中间体116和117可用于合成实施例303-347。
中间体116 咪唑-3-基]-甲醇，流程6(CC)
0℃下往6-氯-2-三氟甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-7H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-甲酸乙酯(978.3mg，1.904mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液中加入1.0M氢化锂铝的四氢呋喃(5.71mL，5.71mmol)溶液。0℃下搅拌所得的溶液10分钟。加入丙酮(5mL)，并将所得溶液经插管加入到剧烈搅拌着的冰冷却的罗谢尔盐(100mL)溶液中。将所得产物用乙酸乙酯(5×50mL)萃取，将合并的有机萃取液用无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂，将粗制混合物经短硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯＝4∶1)得到所需产物(614.8mg，90％)，该产物经LC-MS纯化。LC/MStR＝1.25分钟，MS[M+H]＝358。
中间体117
2-氯-5-氯甲基-6-三氟甲基-1-(2，4，6-三甲基-苯基)-1H-咪唑并[1，2-α]咪唑
在0℃下将[6-氯-2-三氟甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-7H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-基]-甲醇(614.8mg，1.718mmol)和亚硫酰氯(1.25mL)的二氯甲烷溶液搅拌15分钟。真空除去亚硫酰氯和溶剂，随后在高真空下干燥剩余物，得到所需产物的黄色固体(646.3mg，100％)。LC/MStR＝1.46分钟，MS[MH-Cl+OMe]＝373。
实施例303 咪唑-3-基甲基]-环丙基甲基-丙基-胺，流程6(DD)
室温下，往胺(6.1mg，0.054mmol)和Hünig碱(0.05mL)的乙腈(0.5mL)溶液中缓慢加入2-氯-5-氯甲基-6-三氟甲基-1-(2，4，6-三甲基-苯基)-1H-咪唑并[1，2-α]咪唑(10.0mg，0.027mmol)的乙腈(0.5mL)溶液。搅拌所得的反应混合物过夜。最后经反相制备HPLC纯化得到所需产物的无色油状物。产率-9.9mg(65％)。LC/MStR＝1.77分钟，MS[M+H]＝453。
实施例304 咪唑-3-基甲基]-环丙基甲基-(2，2，2-三氟-乙基)-胺，流程6(DD)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝2.31分钟，MS[M+H]＝494。
实施例305
2-氯-5-(3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基)-6-三氟甲基-1-(2，4，6-三甲基-苯基)-1H-咪唑并[1，2-α]咪唑，流程6(DD)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.59分钟，MS[M+H]＝423。
实施例306
2-氯-5-硫代吗啉-4-基甲基-6-三氟甲基-1-(2，4，6-三甲基-苯基)-1H-咪唑并[1，2-α]咪唑，流程6(DD)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.63分钟，MS[M+H]＝443。
实施例307
苄基-[6-氯-2-三氟甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-7H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-基甲基]-甲基-胺，流程6(DD)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.73分钟，MS[M+H]＝461。
实施例308 咪唑-3-基甲基]-甲基-苯乙基-胺，流程6(DD)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.76分钟，MS[M+H]＝475。
实施例309
苄基-[6-氯-2-三氟甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-7H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-基甲基]-乙基-胺，流程6(DD)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.77分钟，MS[M+H]＝475。
实施例310
丁基-[6-氯-2-三氟甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-7H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-基甲基]-甲基-胺，流程6(DD)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.62分钟，MS[M+H]＝427。
实施例311
苄基-丁基-[6-氯-2-三氟甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-7H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-基甲基]-胺，流程6(DD)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.92分钟，MS[M+H]＝503。
实施例312 咪唑-3-基甲基]-乙基-(2-甲基-烯丙基)-胺，流程6(DD)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.70分钟，MS[M+H]＝439。
实施例313 咪唑-3-基甲基]-(4-硝基-苄基)-丙基-胺，流程6(DD)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝2.16分钟，MS[M+H]＝534。
实施例314 咪唑-3-基甲基]-呋喃-2-基甲基-甲基-胺，流程6(DD)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.67分钟，MS[M+H]＝451。
实施例315 咪唑-3-基甲基]-(3，4-二氯-苄基)-乙基-胺，流程6(DD)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝2.14分钟，MS[M+H]＝543。
实施例316
5-(2-苄基-吡咯烷-1-基甲基)-2-氯-6-三氟甲基-1-(2，4，6-三甲基-苯基)-1H-咪唑并[1，2-α]咪唑，流程6(DD)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.80分钟，MS[M+H]＝501。
实施例317
2-氯-5-(3-(苯基-吡咯烷-1-基甲基)-6-三氟甲基-1-(2，4，6-三甲基-苯基)-1H-咪唑并[1，2-α]咪唑，流程6(DD)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.78分钟，MS[M+H]＝487。
实施例318
6-氯-2-三氟甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-7H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-基甲基]-环丙基甲基-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-胺，流程6(DD)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝2.38分钟，MS[M+H]＝543。
实施例319 咪唑-3-基甲基]-环丙基甲基-乙基-胺，流程6(DD)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.64分钟，MS[M+H]＝439。
实施例320 咪唑-3-基甲基]-环丁基甲基-(2，2，2-三氟-乙基)-胺，流程6(DD)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝2.40分钟，MS[M+H]＝507。
实施例321 咪唑-3-基甲基]-丙基-(3，3，3-三氟-丙基)-胺，流程6(DD)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝2.02分钟，MS[M+H]＝495。
实施例322 咪唑-3-基甲基]-丙基-(2，2，2-三氟-乙基)-胺，流程6(DD)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝2.29分钟，MS[M+H]＝481。
实施例323 咪唑-3-基甲基]-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙基-胺，流程6(DD)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝2.38分钟，MS[M+H]＝531。
实施例324 咪唑-3-基甲基]-苯乙基-(2，2，2-三氟-乙基)-胺，流程6(DD)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝2.32分钟，MS[M+H]＝543。
实施例325 咪唑-3-基甲基]-苯乙基-丙基-胺，流程6(DD)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.85分钟，MS[M+H]＝503。
实施例326 咪唑-3-基甲基]-乙基-苯乙基-胺，流程6(DD)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.79分钟，MS[M+H]＝489。
实施例327
苄基-[6-氯-2-三氟甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-7H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-基甲基]-(3，3，3-三氟-丙基)-胺，流程6(DD)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝2.34分钟，MS[M+H]＝543。
实施例328 咪唑-3-基甲基]-(2-环丙基-乙基)-丙基-胺，流程6(DD)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.76分钟，MS[M+H]＝467。
实施例329 咪唑-3-基甲基]-(2-环丙基-乙基)-乙基-胺，流程6(DD)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.71分钟，MS[M+H]＝453。
实施例330 咪唑-3-基甲基]-(2-环丙基-乙基)-(3，3，3-三氟-丙基)-胺，流程6(DD)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝2.15分钟，MS[M+H]＝521。
实施例331 咪唑-3-基甲基]-(2-环丙基-乙基)-(2，2，2-三氟-乙基)-胺，流程6(DD)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝2.01分钟，MS[M+H]＝507。
实施例332 咪唑-3-基甲基]-(4-氟-苄基)-(2，2，2-三氟-乙基)-胺，流程6(DD)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝2.33分钟，MS[M+H]＝547。
实施例333
氯-2-三氟甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-7H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-基甲基]-(4-氟-苄基)-(3，3，3-三氟-丙基)-胺，流程6(DD)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝2.33分钟，MS[M+H]＝561。
实施例334 咪唑-3-基甲基]-(4-氟-苄基)-丙基-胺，流程6(DD)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.91分钟，MS[M+H]＝507。
实施例335 咪唑-3-基甲基]-环丁基甲基-丙基-胺，流程6(DD)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.75分钟，MS[M+H]＝467。
实施例336
(4-氯-苄基)-[6-氯-2-三氟甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-7H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-基甲基]-(3，3，3-三氟-丙基)-胺，流程6(DD)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝2.42分钟，MS[M+H]＝577。
实施例337
(4-氯-苄基)-[6-氯-2-三氟甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-7H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-基甲基]丙基-胺，流程6(DD)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝2.05分钟，MS[M+H]＝523。
实施例338
苄基-[6-氯-2-三氟甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-7H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-基甲基]-丙基-胺，流程6(DD)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.86分钟，MS[M+H]＝489。
实施例339
烯丙基-[6-氯-2-三氟甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-7H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-基甲基]-丙基-胺，流程6(DD)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.67分钟，MS[M+H]＝539。
实施例340 咪唑-3-基甲基]-(3-氟-苄基)-丙基-胺，流程6(DD)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.99分钟，MS[M+H]＝507。
实施例341 咪唑-3-基甲基]-环丁基甲基-乙基-胺，流程6(DD)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.72分钟，MS[M+H]＝453。
实施例342 咪唑-3-基甲基]-(2-甲氧基-乙基)-丙基-胺，流程6(DD)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.68分钟，MS[M+H]＝457。
实施例343 咪唑-3-基甲基]-(3-氟-苄基)-(3，3，3-三氟-丙基)-胺，流程6(DD)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝2.32分钟，MS[M+H]＝561。
实施例344 咪唑-3-基甲基]-二丙基-胺，流程6(DD)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.68分钟，MS[M+H]＝441.
实施例345
二烯丙基-[6-氯-2-三氟甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-7H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-基甲基]-胺，流程6(DD)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.70分钟，MS[M+H]＝437。
实施例346
丁基-[6-氯-2-三氟甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-7H-咪唑并[1，2-α]咪唑-3-基甲基]-乙基-胺，流程6(DD)
按以上实施例方法进行制备。LC/MStR＝1.71分钟，MS[M+H]＝441。
实施例347
3-(2-苄基-吡咯烷-1-基甲基)-2-三氟甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-α]嘧啶，流程7(KK)
LC/MStR＝1.7分钟，MS[M+H]＝483。
以下所示的胺盐酸盐为在上述许多实施例中使用的中间体
中间体118
2-环丙基乙胺盐酸盐
在氮气气氛中，将经冷却至0℃的1M硼烷的四氢呋喃(250mL，2当量)溶液加入到环丙基乙腈(10.00g，123.3mmol)中。将搅拌着的混合物加热回流12小时，冷却至0℃并小心地用甲醇(50mL)猝灭。加热回流混合物2小时，随后再次冷却至0℃，用焦碳酸叔丁酯(37.67g，1.4当量)的二氯甲烷(25mL)溶液处理。室温下搅拌所得的混合物过夜，随后蒸发。将剩余物在乙酸乙酯和水之间分配。有机相依次用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，蒸发得到粗制的Boc-保护胺。将粗产物溶解在二氯甲烷(25mL)中，用4M盐酸的二噁烷(77mL，2.5当量)溶液处理。室温下搅拌所得的混合物过夜，随后蒸发。将所得的白色固体与乙醚一起研磨，过滤收集产物，用乙醚洗涤并真空干燥(12.72g，85％)。1H-NMRδ(CDCl3)0.14(m，2H)，0.52(m，2H)，0.75(m，1H)，1.66(q，2H)，3.09(m，2H)，8.27(br，3H)。
中间体119
3，3，3-三氟乙酸N-羟基琥珀酰亚胺活性酯，流程8(MM)
0℃下将搅拌着的3，3，3-三氟乙酸(9.7mL，110mmol)和N-羟基琥珀酰亚胺(13.92g，1.1当量)的二氯甲烷(100mL)溶液用EDC盐酸盐(21.08g，1当量)处理。将所得的混合物温热至室温。搅拌过夜，随后蒸发除去溶剂，将剩余物在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并蒸发得到粗制的活性酯，该产物未经进一步纯化直接使用(22.78g，92％)。1H-NMRδ(CDCl3)2.86(s，4H)，3.51(q，2H)。
中间体120
环丙基甲基-3，3，3-三氟丙基-胺盐酸盐，流程8(OO)
0℃将搅拌着的3，3，3-三氟乙酸N-羟基琥珀酰亚胺活性酯(12.98g，57.65mmol)的二氯甲烷(80mL)溶液用环丙基甲胺(5.0mL，1当量)处理。室温下搅拌所述混合物14小时，随后蒸发。将剩余物在乙酸乙酯和水之间分配。有机相依次用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，蒸发得到粗制酰胺。将所述酰胺在高真空下干燥数小时，接着在0℃的氮气气氛下，用1M硼烷的四氢呋喃(173mL，3当量)溶液小心处理。加热回流混合物14小时，接着再冷却至0℃。非常小心地加入甲醇(50mL)以避免产生过量的泡沫，加热回流所述混合物5小时。再次冷却至0℃后，加入焦碳酸叔丁酯(17.62g，1.4当量)的二氯甲烷(25mL)溶液。室温下搅拌所得混合物过夜，接着蒸发。将剩余物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机相依次用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，蒸发得到粗制的Boc-保护的胺。将所述产物溶解在二氯甲烷(25mL)中，用4M盐酸的二噁烷(36mL，2.5当量)溶液处理。室温下搅拌所得的混合物过夜，随后蒸发。将所得的白色固体与乙醚一起研磨，过滤收集产物，用乙醚洗涤并真空干燥(10.10g，86％)。1H-NMRδ(D2O)0.36(m，2H)，0.67(m，2H)，1.07(m，1H)，2.72(m，2H)，2.99(d，2H)，3.89(t，2H)。
按类似方法制备以下物质
中间体121
2-环丙基乙基-3，3，3-三氟丙基-胺盐酸盐，流程8(OO)
1H-NMRδ(D2O)0.14(m，2H)，0.52(m，2H，0.74(m，1H)，1.61(m，2H)，2.73(m，2H)，3.20(t，2H)，3.38(t，2H)。
中间体122
正丙基-3，3，3-三氟丙基-胺盐酸盐，流程8(OO)
1H-NMRδ(D2O)0.98(t，3H)，1.71(q，2H)，2.72(m，2H)，3.06(t，2H)，3.36(t，2H)。
中间体123
苄基-3，3，3-三氟丙基-胺盐酸盐，流程8(OO)
1H-NMRδ(D2O)2.73(m，2H)，3.40(t，2H)，4.31(s，2H)，7.51(brs，5H)。
中间体124
对氟苄基-3，3，3-三氟丙基-胺盐酸盐，流程8(OO)
1H-NMRδ(D2O)2.73(m，2H)，3.38(t，2H)，4.28(s，2H)，7.23(ABq，2H)，7.51(ABq，2H)。
中间体125
对氯苄基-3，3，3-三氟丙基-胺盐酸盐，流程8(OO)
1H-NMRδ(D2O)2.72(m，2H)，3.39(t，2H，4.29(s，2H)，7.49(q，4H).
中间体126
间氟苄基-3，3，3-三氟丙基-胺盐酸盐，流程8(OO)
1H-NMRδ(D2O)2.73(m，2H)，3.41(t，2H)，4.39(s，2H)，7.30(m，3H)，7.66(m，1H)。
中间体127
2-苯基乙基-3，3，3-三氟丙基-胺盐酸盐，流程8(OO)
1H-NMRδ(D2O)2.73(m，2H)，3.07(t，2H)，3.40(m，4H)，7.42(m，5H)。
中间体128
苄基-2，2，2-三氟乙基-胺盐酸盐，流程8(OO)
0℃下将搅拌着的苄胺(5.0mL，45.77mmol)和三乙胺(6.4mL，1当量)的二氯甲烷(50mL)溶液用三氟乙酸酐(6.5mL，1当量)处理，滴加时间为10分钟。2小时后，蒸发除去溶剂，将剩余物在乙酸乙酯和2％磷酸之间分配。有机相用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。将所得的粗制酰胺在氮气气氛下冷却至0℃，用冰冷的1M硼烷-四氢呋喃络合物(137mL，3当量)处理。将反应混合物加热回流14小时，随后冷却至0℃。小心加入甲醇(50mL)，当鼓泡基本停止时，加热回流所得混合物5小时。冷却至室温后，将搅拌着的混合物用焦碳酸叔丁酯(14.00g，1.4当量)的二氯甲烷溶液(25mL)处理。室温下继续搅拌过夜后，蒸发混合物，将剩余物在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用更多的水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。将剩余物在二氯甲烷中的溶液(25mL)用4M盐酸的二噁烷溶液(69mL，1.5当量)处理，室温下搅拌所述反应物过夜。蒸发得到半固体物，将其与乙醚一起研磨。过滤收集所得的白色固体物，用乙醚洗涤并真空干燥(9.28g，90％)。1H-NMRδ(D2O)3.97(q，2H)，4.07(s，2H)，7.52(s，5H)。
按照类似的方法制备以下物质
中间体129
环丙基甲基-2，2，2-三氟乙基-胺盐酸盐，流程8(OO)
1H-NMRδ(D2O)0.39(m，2H)，0.72(q，2H)，1.08(m，1H)，3.11(d，2H，4.00(q，2H)。
中间体130
环丁基甲基-2，2，2-三氟乙基-胺盐酸盐，流程8(OO)
1H-NMRδ(D2O)1.75-2.02(m，4H)，2.12(m，2)，2.71(m，1H)，3.24(d，2H)，3.93(q，2H)。
中间体131
2-环丙基乙基-2，2，2-三氟乙基-胺盐酸盐，流程8(OO)
1H-NMRδ(D2O)0.14(m，2H，0.53(m，2H)，0.76(m，1H)，1.64(q，2H)，3.30(t，2H)，3.98(q，2H).
中间体132
正丙基-2，2，2-三氟乙基-胺盐酸盐，流程8(OO)
1H-NMRδ(D2O)1.00(t，3H)，1.76(m，2H，3.17(t，2H)，3.97(q，2H)。
中间体133
对氟苄基-2，2，2-三氟乙基-胺盐酸盐，流程8(OO)
1H-NMRδ(D2O)3.98(q，2H)，4.40(s，2H)，7.24(t，2H)，7.53(m，2H)。
中间体134
间氟苄基-2，2，2-三氟乙基-胺盐酸盐，流程8(OO)
1H-NMRδ(D2O)3.97(q，2H)，4.39(s，2H)，7.30(m，3H)，7.66(m，1H)。
中间体135
对氯苄基-2，2，2-三氟乙基-胺盐酸盐，流程8(OO)
1H-NMRδ(D2O)3.98(q，2H)，4.39(s，2H，7.50(m，4H)。
中间体136
2-苯基乙基-2，2，2-三氟乙基-胺盐酸盐，流程8(OO)
1H-NMRδ(D2O)3.10(t，2H)，3.49(t，2H)，4.00(q，2H，7.41(m，5H)。
中间体137
环丙基甲基-2，2，3，3，3-五氟丙基-胺盐酸盐，流程8(OO)
1H-NMRδ(D2O)0.41(m，2H)，0.72(m，2H)，1.21(m，1H)，3.14(d，2H，4.06(t，2H)。
中间体138
正丙基-2，2，3，3，3-五氟丙基-胺盐酸盐，流程8(OO)
1H-NMRδ(D2O)1.00(t，3H)，1.78(m，2H)，3.20(t，2H)，4.05(t，2H)。
中间体139
双-环丙基甲基-胺盐酸盐，流程8(OO)
1H-NMRδ(D2O)0.35(m，2H)，0.68(m，2H)，1.07(m，1H)，2.95(d，2H)。
中间体140
环丙基甲基-乙基-胺盐酸盐，流程8(OO)
1H-NMRδ(D2O)0.34(m，2H)，0.67(m，2H)，1.04(m，1H)，1.27(t，3H)，2.90(d，2H)，3.08(q，2H)。
中间体141
2-环丙基乙基-乙基-胺盐酸盐，流程8(OO)
1H-NMRδ(D2O)0.12(m，2H)，0.51(m，2H)，0.73(m，1H)，1.28(t，3H)，1.60(m，2H)，3.12(m，4H)。
中间体142
2-环丙基乙基-丙基-胺盐酸盐，流程8(OO)
1H-NMRδ(D2O)0.13(m，2H)，0.51(m，2H)，0.72(m，1H)，0.97(t，3H)，1.58(q，2H)，1.66(m，2H)，3.00(t，2H)，3.13(t，2H)。
中间体143
环丁基甲基-丙基-胺盐酸盐，流程8(OO)
1H-NMRδ(D2O)0.95(t，3H)，1.60-2.05(m，6H)，2.10(m，2H)，2.62(m，1H)，2.96(t，2H)，3.06(t，2H)。
中间体144
苄基-丙基-胺盐酸盐，流程8(OO)
1H-NMRδ(D2O)0.96(t，3H)，1.71(m，2H)，3.04(t，2H)，4.23(s，2H)，7.50(m，5H)。
中间体145
3-吡啶基甲基-丙基-胺盐酸盐，流程8(OO)
1H-NMRδ(D2O)0.99(t，3H)，1.73(m，2H)，3.13(t，2H)，4.51(s，2H)，8.11(t，1H)，8.67(d，1H)，8.87(d，1H)，8.95(s，1H)。
中间体146
2-吡啶基甲基-丙基-胺盐酸盐，流程8(OO)
1H NMRδ(D2O)0.97(t，3H)，1.71(m，2H)，3.14(t，2H)，4.50(s，2H)，7.81(m，2H)，8.30(m，1H)，8.56(d，1H)。
中间体147
4-吡啶基基-丙基-胺盐酸盐，流程8(OO)
1H-NMRδ(D2O)1.00(t，3H)，1.77(m，2H)，3.21(t，2H)，4.61(s，2H)，8.18(d，2H)，8.91(d，2H)。
中间体148
对氟苄基-丙基-胺盐酸盐，流程8(OO)
1H-NMRδ(D2O)0.96(t，3H)，1.73(m，2H)，3.03(t，2H)，4.22(s，2H)，7.22(t，2H)，7.51(m，2H)。
中间体149
间氟苄基-丙基-胺盐酸盐，流程8(OO)
1H-NMRδ(D2O)0.98(t，3H)，1.73(m，2H)，3.14(t，2H)，4.39(s，2H)，7.30(m，3H)，7.65(m，1H)。
中间体150
对氯苄基-丙基-胺盐酸盐，流程8(OO)
1H-NMRδ(D2O)0.96(t，3H)，1.71(m，2H)，3.03(t，2H)，4.22(s，2H)，7.47(q，4H)。
中间体151
2-苯基乙基-丙基-胺盐酸盐，流程8(OO)
1H-NMRδ(D2O)0.95(t，3H)，1.69(m，2H)，3.05(m，4H)，3.32(t，2H)，7.37(m，5H)。
中间体152
2-苯基乙基-乙基-胺盐酸盐，流程8(OO)
1H-NMRδ(D2O)1.26(t，3H)，3.11(m，4H)，3.32(t，2H)，7.41(m，5H)。
中间体153
烯丙基-丙胺盐酸盐，流程8(OO)
0℃将搅拌着的烯丙胺(10.0mL，133.3mmol)的二氯甲烷溶液(80mL)用丙酸酐(8.54mL，0.5当量)处理，滴加时间为10分钟。2小时后，蒸发除去溶剂，将剩余物在乙酸乙酯和2％磷酸之间分配。有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发。在氮气气氛下，将所得的粗制酰胺的甲苯溶液(10mL)冷却至0℃，用3.33M还原Al的甲苯溶液(7.1mL，2.5当量)处理。室温下搅拌14小时后，将所述混合物冷却至0℃，并小心地用丙酮(12mL)猝灭。将反应物温热至室温，随后用甲醇(3mL)处理，室温下再过1小时后，用焦碳酸叔丁酯(2.87g，1.4当量)的二氯甲烷溶液(5mL)处理。室温下14小时后，蒸发溶剂并将剩余物在乙酸乙酯和10％的柠檬酸水溶液之间分配。有机相用更多的水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。将剩余物的二氯甲烷溶液(5mL)用4M盐酸的二噁烷(6mL，2.5当量)处理，室温下搅拌所得反应物过夜。蒸发得到半固体物，将其与乙醚一起研磨。过滤收集所得的白色固体物，用乙醚洗涤，真空干燥(0.760g，60％)。
1H-NMRδ(D2O)0.97(t，3H)，1.70(m，2H)，3.01(t，2H)，3.66(d，2H)，5.50(t，2H)，5.91(m，1H)。
参考文献
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CRF1受体结合实验
CRF1受体拮抗剂通过占据CRF受体(一种介导身体对生理学和心理学紧张产生反应的下丘脑因子)来阻断其接近CRF。以下的放射性配体结合实验通过评价在细胞薄膜中拮抗剂与受体和CRF的结合竞争能力来检验拮抗剂与CRF1受体的结合能力。在实施例1-15中所示的本发明化合物均显示出Ki值小于75微摩尔。参见表I。
组织培养和膜的制备
IMR-32细胞在37℃下，在5％的CO2气氛下，在含MEM并补充有10％热灭活的肽牛血清、0.1mM非必需氨基酸、1mM丙酮酸钠和2mM L-谷酰胺的培养基中以单层生长。通过将细胞与2.5μM 5′-溴-2′-脱氧尿苷接触10天来使其发生转化。发生转化后，将细胞用磷酸盐缓冲的生理盐水漂洗两次，在4℃下在均化的由50mM Tris(pH7.2)、10mM MgCl2和2mM EGTA构成的缓冲液中温育10-15分钟。将细胞由平板转移至聚丙烯管(16×100mm)中，均化并在32,000xg下离心15分钟。将小颗粒通过均化再次悬浮在缓冲液中，在32,000xg下离心15分钟。将小颗粒通过均化再次悬浮在缓冲液中，在-80℃下保持直至使用时取出。
放射性配体结合实验
在25℃下，将膜(150ug/孔)与[125I]-oCRF(100pM)一起培养，在100分钟内提高受测化合物的浓度，使得总体积为200μl。实验缓冲液由50mM Tris(pH7.2)、10mM MgCl2、0.5％BSA、0.005％TritonX-100、10μg/mL抑酶肽和10μg/mL亮抑酶肽组成。通过加入冰冷却的洗涤缓冲液(50mM Tris，pH7.4和0.2％BSA)来停止实验。使用Brandel细胞收集器进行通过玻纤滤器(Whatman GF/B，预先在50mMTris，pH7.2和1％BSA中浸泡)的过滤。将滤器用10mL冰冷却的洗涤缓冲液洗涤。采用10μM oCRF确定非特异性结合。通过非线性回归，使用单点结合曲线(GraphPad Prism)计算oCRF和受测化合物的IC50值。
表I.
符号A＜10nM，B＜100nM，C＜1,000nM D＜10,000nM
权利要求
1.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物
其中
R1为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷基、氰基、卤基、C3-7环烷基、-C1-6亚烷基-C3-7环烷基、C2-6链烯基或C3-6炔基；
R2为C(D)NR3R4、D′-D″(R3)(R4)或CH2NR3R4
D′为CH2或键；
D″为C、C-OH或CH
其中
所述C通过单键或双键与R3相连；
所述C通过单键或双键与R4相连；
条件是
C不同时通过双键与R3和R4相连；
所述CH通过单键与R3和R4相连；
所述C-OH中的C通过单键与R3和R4相连；
D为O或S；
R3和R4各自独立选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-6羟烷基、-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基、-C1-3亚烷基-C1-6硫代烷基、-C2-6亚烷基-(C1-4烷氧基)2、C3-7环烷基、-C1-6亚烷基-C3-7环烷基、C2-6链烯基、C3-6炔基、-C1-6亚烷基-CN、-C1-6亚烷基-杂环和-C1-6亚烷基-芳基；
其中所述-C1-6亚烷基-芳基的芳基任选被1至3个选自以下的相同或不同的取代基取代氟基、氯基、溴基、氰基、硝基、C1-4烷基和C1-3烷氧基；
或
R3和R4与它们相连的氮一起形成5或6元杂环，所述杂环任选含一个选自N、S和O的其它杂原子；并且
所述杂环任选被一个或多个选自以下的基团取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、-C1-4亚烷基-芳基、吡啶基和卤素；
其中所述-C1-4亚烷基-芳基中的芳基任选被1至3个选自以下的相同或不同的取代基取代氟基、氯基、溴基、氰基、硝基和C1-3烷氧基；
X为C；
Y为C；
A为
其中
X1为N并且与X相连；
Y1为N并且与Y相连；
G为
其中
Y2为N、CH、CH2、C(O)、C(S)、CR5、CHR5或CE1并且与Y1相连；
J为CH、CH2、C(O)、C(S)、CR6、CHR6、键或CE2；
Z1为CH、CH2、C(O)、C(S)、CR7、CHR7或CE3并且与Z相连；
其中
R5、R6和R7各自独立选自-CN、-C1-4亚烷基(亚链烯基)-CN、卤基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C3-6炔基、C1-6卤代烷基、芳基、-C1-4亚烷基(亚链烯基)-芳基、-C1-4亚烷基(亚链烯基)-杂环、杂环、-C1-4亚烷基(亚链烯基)-氨基、-C1-4亚烷基氨基-C1-4烷基、芳基-氨基、-氨基-(C1-6烷基(链烯基))1-2、-氨基-芳基、-氨基-杂环、C1-6烷氧基、-O-芳基和-O-杂环；
E1和E2一起形成选自以下的部分C4-亚烷基(亚链烯基)、N(CH)3、CHN(CH)2、N(CH)2N、N＝NCH＝N和NCHNCH；
其中所述部分任选被以下基团取代卤素、-CN、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、取代或非取代的苯基、羟基、C1-C4烷氧基、SH、C1-C4硫代烷基、NH2、NH(C1-C4烷基)或N(C1-C4烷基)2；
E2和E3一起形成选自以下的部分C4-亚烷基(亚链烯基)、N(CH)3、CHN(CH)2、N(CH)2N、N＝NCH＝N和NCHNCH；
其中所述部分任选被以下基团取代卤素、-CN、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、取代或非取代的苯基、羟基、C1-C4烷氧基、SH、C1-C4硫代烷基、NH2、NH(C1-C4烷基)或N(C1-C4烷基)2；
E1和E3一起形成选自以下的部分C4-亚烷基(亚链烯基)、N(CH)3、CHN(CH)2、N(CH)2N、N＝NCH＝N和NCHNCH；
其中所述部分任选被以下基团取代卤素、-CN、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、取代或非取代的苯基、羟基、C1-C4烷氧基、SH、C1-C4硫代烷基、NH2、NH(C1-C4烷基)或N(C1-C4烷基)2；
Z为N-V，其中V为苯基、2-吡啶基或3-吡啶基，这些基团被2至3个选自以下的相同或不同的取代基取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-6硫代烷基、C1-4卤代烷基、卤素、N(C1-C4烷基)2和CN；并且条件是
如果Y2为N，则J为键并且Z1不为CE3；
如果Y2为CE1和Z1为CE3，则J为键；
如果Y2不为CE1和Z1不为CE3，则J不为CE2；
如果J为CE2，
则
Y2为CE1并且Z1不为CE3、CR7或CHR7；或
Z1为CE2并且Y2不为CE1、CR5或CHR5。
2.权利要求1的化合物，其中V为苯基或3-吡啶基，并且被2至3个选自以下的相同或不同的取代基取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-6硫代烷基、C1-4卤代烷基、卤素、N(C1-C4烷基)2和CN；所述取代基与所述苯基或所述3-吡啶基的2、4或6位相连。
3.权利要求1的化合物，其中V为2-吡啶基并且被2个选自以下的相同或不同的取代基取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-6硫代烷基、C1-4卤代烷基、卤素、N(C1-C4烷基)2和CN；所述取代基与所述2-吡啶基的3和5位相连。
4.权利要求1的化合物，其中R1为C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
5.权利要求1的化合物，其中R1为甲基或三氟甲基。
6.权利要求1的化合物，其中R2为C(D)NR3R4和D为O。
7.权利要求1的化合物，其中R2为CH2NR3R4。
8.权利要求1的化合物，其中R2为D′-D″(R3)(R4)，D为键和D″为C-OH。
9.权利要求1的化合物，其中R2为D′-D″(R3)(R4)，D为键和D″为C或CH。
10.权利要求1的化合物，其中R3和R4各自独立选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-6羟烷基、-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基、-C1-3亚烷基-C1-6硫代烷基、-C2-6亚烷基-(C1-4烷氧基)2、C3-7环烷基、-C1-6亚烷基-C3-7环烷基、C2-6链烯基、C3-6炔基和-C1-6亚烷基-CN。
11.权利要求1的化合物，其中R3和R4与它们相连的氮一起形成5或6元杂环。
12.权利要求1的化合物，其中V为2，4，6-三甲基苯基。
13.权利要求1的化合物，其中V为2，4-二氯苯基。
14.权利要求1的化合物，其中R5、R6和R7各自独立选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、苄基、苯基、C1-3烷基-咪唑基、C1-3烷基-吲哚基和C1-3烷基-吡啶基。
15.权利要求1的化合物，其中Y2为CH2，J为键和Z1为CH2。
16.权利要求1的化合物，其中Y2为CH，J为键和Z1为CH。
17.权利要求1的化合物，其中Y2为CR5，J为键和Z1为CH，其中所述R5为卤基。
18.权利要求1的化合物，其中Y2为CH，J为键和Z1为CR7，其中所述R7为卤基。
19.权利要求1的化合物，其中Y2为CH，J为键和Z1为CR7，其中所述R7为卤基，氰基或C1-6烷基。
20.权利要求1的化合物，其中Y2为C(O)，J为键和Z1为CH2。
21.权利要求1的化合物，其中Y2为CH2，J为键和Z1为C(O)。
22.权利要求1的化合物，其中Y2为CH2，J为CH2和Z1为CH2。
23.权利要求1的化合物，其中R1为CN或CF3，Y2为CH2，J为CH2和Z1为CH2。
24.权利要求1的化合物，其中Y2为C(O)，J为CH和Z1为CH。
25.权利要求1的化合物，其中Y2为CH，J为CH和Z1为C(O)。
26.权利要求1的化合物，其中Y2为CE1，J为键和Z1为CE3，其中E1和E3一起形成任选被卤素取代的C4-亚烷基(亚链烯基)。
27.权利要求1的化合物，其中Y2为CE1，J为键，Z1为CE3，其中E1和E3一起形成任选被卤素取代的N(CH)3、甲氧基、甲基或腈。
28.权利要求1的化合物，其中R2为CH2NR3R4、R3为乙基或丙基、R为-(CH2)2-苯基、Y2为CE1、J为键、Z1为CE3，其中E1和E3一起形成任选被卤素取代的N(CH)3、甲氧基、甲基或腈。
29.权利要求1的化合物，其中Y2为CE1，J为键，Z1为CE3，其中E1和E3一起形成任选被卤素取代的N(CH)3、CHN(CH)2、N(CH)2N、N＝NCH＝N或NCHNCH。
30.选自以下的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物环丙基甲基-(2，2，2-三氟-乙基)-[2-三氟甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]-嘧啶-3-基甲基]-胺、环丙基甲基-(2，2，2-三氟-乙基)-[2-三氟甲基-8-(2，4，6-三甲基苯基-8H-1，3a，8-三氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-基甲基]-胺、乙基-[2-甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-8H-1，3a，7，8-四氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-基甲基]-苯乙基-胺、环丁基甲基-[2-甲基-8-(2，4，6-三甲基-苯基)-8H-1，3a，7，8-四氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-基甲基]-丙基-胺、[8-(2-氯-4，6-二甲基-苯基)-2-甲基-8H-1，3a，7，8-四氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-基甲基]-苯乙基-丙基-胺、[8-(2-氯-4，6-二甲基-苯基)-2-甲基-8H-1，3a，7，8-四氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-基甲基]-环丁基甲基-丙基-胺、[8-(2-氯-4，6-二甲基-苯基)-2-甲基-8H-1，3a，7，8-四氮杂-环戊二烯并[α]茚-3-基甲基]-乙基-苯乙基-胺、8-(2-氯-4，6-二甲基-苯基)-2-甲基-3-(3-苯基-吡咯烷-1-基甲基)-8H-1，3a，7，8-四氮杂-环戊二烯并[α]茚、N，N-二丙基-6-氯-2-乙基-7-(2，4-二氯苯基)-7H-咪唑并[1，2-a]咪唑-3-甲酰胺、3-[(N，N-二丙基氨基)甲基]-6-氯-2-乙基-7-(2，4-二氯苯基)-7H-咪唑并[1，2-a]咪唑、N-环丙基甲基-N-乙基-6-氯-2-乙基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-咪唑并[1，2-a]咪唑-3-甲酰胺、3-[(N-环丙基甲基-N-乙基氨基)甲基]-6-氯-2-乙基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-7H-咪唑并[1，2-a]咪唑、6-氯-2-三氟甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-7H-咪唑并[1，2-a]咪唑-3-基甲基]-环丙基甲基-(2，2，2-三氟-乙基)-胺、6-氯-2-三氟甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-7H-咪唑并[1，2-a]咪唑-3-基甲基]-环丙基甲基-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-胺、[6-氯-2-三氟甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-7H-咪唑并[1，2-a]咪唑-3-基甲基]-环丙基甲基-乙基-胺、[6-氯-2-三氟甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-7H-咪唑并[1，2-a]咪唑-3-基甲基]-环丁基甲基-(2，2，2-三氟-乙基)-胺、[6-氯-2-三氟甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-7H-咪唑并[1，2-a]咪唑-3-基甲基]-丙基-(3，3，3-三氟-丙基)-胺、[6-氯-2-三氟甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-7H-咪唑并[1，2-a]咪唑-3-基甲基]-乙基-苯乙基-胺、[6-氯-2-三氟甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-7H-咪唑并[1，2-a]咪唑-3-基甲基]-(2-环丙基-乙基)-(3，3，3-三氟-丙基)-胺，和[6-氯-2-三氟甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-7H-咪唑并[1，2-a]咪唑-3-基甲基]-(2-环丙基-乙基)-(2，2，2-三氟-乙基)-胺。
31.一种治疗抑郁症、焦虑症、情感障碍、创伤后精神紧张性障碍、手术后精神紧张性障碍、头痛、药瘾、饮食障碍和肥胖、由于心脏病引起的突发性死亡、过敏性大肠综合征、高血压、X综合征、炎症、由压力引起的免疫抑制、不孕症、由压力引起的失眠症和其它睡眠障碍、癫痫发作、癫痫症、中风和小脑局部缺血、创伤性脑损伤、其它需要神经保护的疾病、药物或酒精脱瘾性脑综合征，和其它疾病，包括心动过速、充血心力衰竭、骨质疏松症、早产、精神社会性侏儒症、溃疡、腹泻、手术后肠梗阻以及其它疾病的方法，该方法包括给予含权利要求1的化合物的药物组合物。
32.一种式(WHH)的化合物
其中
R1为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷基、氰基、卤基、C3-7环烷基、-C1-6亚烷基-C3-7环烷基、C2-6链烯基或C3-6炔基；
R8为O-C1-4烷基、-N(CH3)(OCH3)或其它适合的离去基团；
X为C；
Y为C；
X1为N；
Y1为N；
Y2为CH2；
J为CH2或键；
Z1为CH2或C(O)；和
Z为N-V，其中V为苯基、2-吡啶基或3-吡啶基，这些基团被2至3个选自以下的相同或不同的取代基取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-6硫代烷基、C1-4卤代烷基、卤素、N(C1-C4烷基)2和CN。
33.一种制备式(WHH)的化合物的方法
其中
R1为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷基、氰基、卤基、C3-7环烷基、-C1-6亚烷基-C3-7环烷基、C2-6链烯基或C3-6炔基；
R8为O-C1-4烷基、-N(CH3)(OCH3)或其它适合的离去基团；
X为C；
Y为C；
X1为N；
Y1为N；
Y2为CH2；
J为CH2或键；
Z1为CH2或C(O)；和
Z为N-V，其中V为苯基、2-吡啶基或3-吡啶基，这些基团被2至3个选自以下的相同或不同的取代基取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-6-硫代烷基、C1-4卤代烷基、卤素、N(C1-C4烷基)2和CN；所述方法包括在适合的碱和极性非质子溶剂中，使式(UFF)的化合物
其中
Z、Z1、J和Y2与式(WHH)中的定义相同；与式(UFF′)的化合物反应
其中
R1、R8、X、Y、X1和Y1与式(WHH)中的定义相同；得到式(VGG)的化合物
其中
R1、R8、X、Y、X1、Y1、Y2、J、Z1和Z与式(WHH)中的定义相同；
并在适当的高温下使所述式(VGG)的化合物与高沸点极性非质子溶剂和适合的银盐反应。
34.一种式(Z′)的化合物
其中
R1为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷基、氰基、卤基、C3-7环烷基、-C1-6亚烷基-C3-7环烷基、C2-6链烯基或C3-6炔基；
R8为O-C1-4烷基、-N(CH3)(OCH3)或其它适合的离去基团；
X为C；
Y为C；
X1为N；
Y1为N；
Y2为CH或CR5；
R5选自-CN、-C1-4亚烷基(亚链烯基)-CN、卤基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C3-6炔基、C1-6卤代烷基、芳基、-C1-4亚烷基(亚链烯基)-芳基；-C1-4亚烷基(亚链烯基)-杂环、杂环、-C1-4亚烷基(亚链烯基)-氨基、-C1-4亚烷基-氨基-C1-4烷基、芳基-氨基、-氨基-(C1-6烷基(链烯基))1-2、-氨基-芳基、-氨基-杂环、C1-6烷氧基、-O-芳基和-O-杂环；
Z1为C(O)；和
Z为N-V，其中V为苯基、2-吡啶基或3-吡啶基，这些基团被2至3个选自以下的相同或不同的取代基取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-6硫代烷基、C1-4卤代烷基、卤素、N(C1-C4烷基)2和CN。
35.一种制备式(Z′)的化合物的方法
其中
R1为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷基、氰基、卤基、C3-7环烷基、-C1-6亚烷基-C3-7环烷基、C2-6链烯基或C3-6炔基；
R8为O-C1-4烷基、-N(CH3)(OCH3)或其它适合的离去基团；
X为C；
Y为C；
X1为N；
Y1为N；
Y2为CH或CR5；
R5选自-CN、-C1-4亚烷基(亚链烯基)-CN、卤基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C3-6炔基、C1-6卤代烷基、芳基、-C1-4亚烷基(亚链烯基)-芳基、-C1-4亚烷基(亚链烯基)-杂环、杂环、-C1-4亚烷基(亚链烯基)-氨基、-C1-4亚烷基-氨基-C1-4烷基、芳基-氨基、-氨基-(C1-6烷基(链烯基))1-2、-氨基-芳基、-氨基-杂环、C1-6烷氧基、-O-芳基和-O-杂环；
Z1为C(O)；和
Z为N-V，其中V为苯基、2-吡啶基或3-吡啶基，这些基团被2至3个选自以下的相同或不同的取代基取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-6硫代烷基、C1-4卤代烷基、卤素、N(C1-C4烷基)2和CN；所述方法包括在适合的碱和极性非质子溶剂中，使式(X′)的化合物
其中
Z、Z1和Y2与式(Z′)中的定义相同；与式(UFF′)的化合物反应
其中
R1、R8、X、Y、X1和Y1与式(Z′)中的定义相同；
得到式(Y′)的化合物
其中
R1、R8、X、Y、X1、Y1、Y2、Z1和Z与式(Z′)中的定义相同；
并在适当的高温下使所述式(Y′)的化合物与高沸点极性非质子溶剂和适合的银盐反应。
36.一种式(AA′)的化合物
其中
R1为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷基、氰基、卤基、C3-7环烷基、-C1-6亚烷基-C3-7环烷基、C2-6链烯基或C3-6炔基；
R8为O-C1-4烷基、-N(CH3)(OCH3)或其它适合的离去基团；
X为C；
Y为C；
X1为N；
Y1为N；
Y2为CH或CR5；
R5选自-CN、-C1-4亚烷基(亚链烯基)-CN、卤基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C3-6炔基、C1-6卤代烷基、芳基、-C1-4亚烷基(亚链烯基)-芳基、-C1-4亚烷基(亚链烯基)-杂环、杂环、-C1-4亚烷基(亚链烯基)-氨基、-C1-4亚烷基-氨基-C1-4烷基、芳基-氨基、-氨基-(C1-6烷基(链烯基))1-2、-氨基-芳基、-氨基-杂环、C1-6烷氧基、-O-芳基和-O-杂环；
Z1为CR7；
其中R7为氯基或溴基；和
Z为N-V，其中V为苯基、2-吡啶基或3-吡啶基，这些基团被2至3个选自以下的相同或不同的取代基取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-6硫代烷基、C1-4卤代烷基、卤素、N(C1-C4烷基)2和CN。
37.一种制备式(AA′)的化合物的方法
其中
R1为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷基、氰基、卤基、C3-7环烷基、-C1-6亚烷基-C3-7环烷基、C2-6链烯基或C3-6炔基；
R8为O-C1-4烷基、-N(CH3)(OCH3)或其它适合的离去基团；
X为C；
Y为C；
X1为N；
Y1为N；
Y2为CH或CR5；
R5选自-CN、-C1-4亚烷基(亚链烯基)-CN、卤基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C3-6炔基、C1-6卤代烷基、芳基、-C1-4亚烷基(亚链烯基)-芳基、-C1-4亚烷基(亚链烯基)-杂环、杂环、-C1-4亚烷基(亚链烯基)-氨基、-C1-4亚烷基-氨基-C1-4烷基、芳基-氨基、-氨基-(C1-6烷基(链烯基))1-2、-氨基-芳基、-氨基-杂环、C1-6烷氧基、-O-芳基和-O-杂环；
Z1为CR7；
其中R7为氯基或溴基；和
Z为N-V，其中V为苯基、2-吡啶基或3-吡啶基，这些基团被2至3个选自以下的相同或不同的取代基取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-6硫代烷基、C1-4卤代烷基、卤素、N(C1-C4烷基)2和CN；所述方法包括使式(Z′)的化合物
其中
R1、R8、X、Y、X1、Y1、Y2和Z与式(AA′)的定义相同；
和
Z1为C(O)；直接与磷酰三氯或磷酰三溴反应，或在适合的溶剂下反应，反应可在适合的碱存在下进行或可在没有碱存在下进行。
全文摘要
本发明涉及新型的式I的促肾上腺皮质激素释放因子受体(“CRF受体”)的杂环拮抗剂和含所述拮抗剂的药物组合物，所述药物组合物可用于治疗抑郁症、焦虑症、情感障碍、饮食障碍、创伤后精神紧张性障碍、头痛、药瘾、炎症、药物或酒精脱瘾性脑综合征和其它疾病，其中治疗方法可通过CRF－1受体的拮抗机理来实现。
文档编号A61P25/00GK1499972SQ0280713
公开日2004年5月26日 申请日期2002年1月11日 优先权日2001年1月26日
发明者G·M·杜波夫基克, 韩晓军, V·M·弗鲁胡拉, D·佐伊夫, B·达斯古普塔, J·A·米希内, G M 杜波夫基克, 弗鲁胡拉, 构牌账, 米希内, 练 申请人:布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司