本发明涉及药物制剂领域，更具体地，本发明涉及一种胸腺五肽药物组合物及其冻干粉针的制备方法。
背景技术：
：胸腺五肽是胸腺分泌物的一种胸腺生成素Ⅱ的有效部分。由精氨酸、赖氨酸、天门冬氨酸、缬氨酸、酪氨酸5种氨基酸组成。胸腺五肽的作用之一是诱导T细胞分化。它可选择性地诱导Thy-1-的前胸腺细胞转化为Thy-1+的T细胞。其T细胞分化作用由胞内cAMP水平升高介导。胸腺五肽的另一基本作用是对成熟外周血T细胞的特异受体结合，使胞内cAMP水平上升，从而诱发一系列胞内反应，这也是它免疫调节功能的基础。胸腺五肽的抗感染力和治疗作用与它增进TC细胞活性相关。在抗感染免疫中适量胸腺五肽可明显增加干扰素的产生。诱导和促进T细胞分化成熟；调节T淋巴细胞亚群比例使CD4/CD8趋于正常；增强巨噬细胞吞噬功能；增强红细胞免疫功能；提高自然杀伤细胞的活力；提高白介素-2的产生水平与受体表达水平；增强外周血单核细胞γ干扰素的产生；增强血清中SOD活性。胸腺五肽临床上可用于恶性肿瘤病人经放化疗后，免疫功能损伤者；乙型肝炎的治疗；重大外科手术及严重感染；自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎，红斑狼疮；Ⅱ型糖尿病、更年期综合征；年老体衰免疫功能低下者。由于胸腺五肽Arg-Lys-Asp-Val-Tyr结构中，Asp肽键的稳定性较差，易水解为二肽和三肽，将其制备成粉针注射剂是这一问题的有效解决方法。目前上市的胸腺五肽基本上都是冻干粉针，但稳定性差异较大。本发明研究发现了一种胸腺五肽药物组合物的制备方法，该组合物可以制备成粉针剂，具有质量高、稳定性好，易制备，更适合工业化生产的优点。。技术实现要素：本发明的目的是提供一种稳定性良好的胸腺五肽药物组合物的制备方法。上述目的是通过以下技术方案实现的。本发明所提供的胸腺五肽药物组合物，由胸腺五肽、海藻糖、pH调节剂组成。上述的胸腺五肽药物组合物，其中各组分的重量份数比为：海藻糖：胸腺五肽：水=（0.5-10）:1:(50-100)；pH调节范围6.0-7.0。更优的，上述的胸腺五肽药物组合物，其中各组分的重量份数比为：海藻糖：胸腺五肽：水=（1-5）:1：(50-100)；pH调节范围6.0-7.0。上述胸腺五肽药物组合物，经冷冻干燥可制成胸腺五肽药物组合物粉针剂。一种胸腺五肽药物组合物粉针剂，相对于10重量份的胸腺五肽，海藻糖的量为5-100份，作为该组合物的骨架剂和稳定剂。一种胸腺五肽药物组合物粉针剂，相对于10重量份胸腺五肽，海藻糖的量为10-50份。上述胸腺五肽药物组合物粉针剂的制备方法，包括如下步骤：（1）称取海藻糖，加入注射用水，搅拌使完全溶解；（2）称取胸腺五肽，加入上述溶液，搅拌使完全溶解；（3）用pH调节剂调节上述混合溶液pH；（4）稀释药液至配制总量；（5）用0.22µm滤膜或滤芯过滤上述溶液；（6）过滤后的溶液进行灌装、半压塞、冷冻干燥、真空状态下全压塞、轧盖，得冻干粉针剂。上述胸腺五肽药物组合物配制过程中，所用注射用水为新鲜注射用水，温度为10℃~20℃。上述胸腺五肽药物组合物配制过程中，所用海藻糖，浓度为0.5%~10%（W/V），优选1%~5%（W/V），使组合物更稳定。上述胸腺五肽药物组合物配制过程中，所用pH调节剂为25%乳酸溶液，所用量为该组合物粉针剂加注射用水溶解并稀释到每1ml中含胸腺五肽10mg的溶液时，溶液的pH值在6.0-7.0范围内。本发明对胸腺五肽药物组合物配制过程中注射用水温度进行了控制，可以减少配制过程中胸腺五肽的降解，增加其水溶液的稳定性；选用海藻糖作为冻干保护剂和骨架剂，海藻糖为非还原性双糖，分子量小，对生物分子结构有很好的保护作用，确保冻干过程的稳定性；pH调节剂优选25%乳酸溶液，酸性弱，可以降低胸腺五肽的降解，减少有关物质的生产。以上几点保证了该发明所研制的胸腺五肽药物组合物粉针剂的较好质量和稳定性。具体实施方式：通过下面的实施例可以对本发明进行详细的说明。实施例1一种胸腺五肽药物组合物粉针剂的制备方法，配制比例为海藻糖：胸腺五肽：水=1:1:100，具体步骤如下：（1）称取海藻糖5g，加注射用水至400ml，搅拌使完全溶解；（2）称量胸腺五肽5g，加入上述溶液；（3）用25%乳酸溶液调节上述溶液pH至6.2；（4）加注射用水至500ml；（5）用0.22µm滤膜或滤芯过滤上述溶液；（6）过滤后的溶液进行灌装、半压塞、冷冻干燥、真空状态下全压塞、轧盖，得冻干粉针剂。实施例2一种胸腺五肽药物组合物粉针剂的制备方法，配制比例为海藻糖：胸腺五肽：水=0.5:1:100，具体步骤如下：（1）称取海藻糖5g，加注射用水至800ml，搅拌使完全溶解；（2）称量胸腺五肽10g，加入上述溶液；（3）用25%乳酸溶液调节上述溶液pH至6.4；（4）加注射用水至1L；（5）用0.22µm滤膜或滤芯过滤上述溶液；（6）过滤后的溶液进行灌装、半压塞、冷冻干燥、真空状态下全压塞、轧盖，得冻干粉针剂。实施例3一种胸腺五肽药物组合物粉针剂的制备方法，配制比例为海藻糖：胸腺五肽：水=10:1:100，具体步骤如下：（1）称取海藻糖100g，加注射用水至800ml，搅拌使完全溶解；（2）称量胸腺五肽10g，加入上述溶液；（3）用25%乳酸溶液调节上述溶液pH至6.6；（4）加注射用水至1L；（5）用0.22µm滤膜或滤芯过滤上述溶液；（6）过滤后的溶液进行灌装、半压塞、冷冻干燥、真空状态下全压塞、轧盖，得冻干粉针剂。实施例4一种胸腺五肽药物组合物粉针剂的制备方法，配制比例为海藻糖：胸腺五肽：水=0.5:1:50，具体步骤如下：（1）称取海藻糖5g，加注射用水至400ml，搅拌使完全；（2）称量胸腺五肽10g，加入上述溶液；（3）用25%乳酸溶液调节上述溶液pH至6.8；（4）加注射用水至500ml；（5）用0.22µm滤膜或滤芯过滤上述溶液；（6）过滤后的溶液进行灌装、半压塞、冷冻干燥、真空状态下全压塞、轧盖，得冻干粉针剂。实施例5一种胸腺五肽药物组合物粉针剂的制备方法，配制比例为海藻糖：胸腺五肽：水=10:1:50，具体步骤如下：（1）称取海藻糖100g，加注射用水至400ml，搅拌使完全；（2）称量胸腺五肽10g，加入上述溶液；（3）用25%乳酸溶液调节上述溶液pH至6.8；（4）加注射用水至500ml；（5）用0.22µm滤膜或滤芯过滤上述溶液；（6）过滤后的溶液进行灌装、半压塞、冷冻干燥、真空状态下全压塞、轧盖，得冻干粉针剂。实施例6本发明制备的胸腺五肽药物组合物粉针剂稳定性考察试验为验证本发明制备的胸腺五肽药物组合物粉针剂的质量和稳定性，对本发明的胸腺五肽药物组合物粉针剂产品进行了稳定性考察。取本发明实施例1产品，进行加速和长期稳定性试验，置于温度40℃，湿度75%条件下进行加速稳定性考察，分别于0、1、2、3、6个月取样检测相关项目；置于温度25℃，湿度60%条件下进行长期稳定性考察，分别于0、3、6、9、12、18、24个月取样检测相关项目，检验结果见表1和表2。表1加速稳定性试验结果月份性状溶液澄清度与颜色可见异物酸碱度水分（%）有关物质（%）含量（%）0白色冻干块状物澄清无色符合规定6.21.00.299.41白色冻干块状物澄清无色符合规定6.21.00.299.02白色冻干块状物澄清无色符合规定6.21.00.497.73白色冻干块状物澄清无色符合规定6.31.10.697.56白色冻干块状物澄清无色符合规定6.31.10.897.3表2长期稳定性试验结果月份性状溶液澄清度与颜色可见异物酸碱度水分（%）有关物质（%）含量（%）0白色冻干块状物澄清无色符合规定6.21.00.299.43白色冻干块状物澄清无色符合规定6.21.00.299.26白色冻干块状物澄清无色符合规定6.21.10.499.09白色冻干块状物澄清无色符合规定6.31.10.498.712白色冻干块状物澄清无色符合规定6.31.10.598.518白色冻干块状物澄清无色符合规定6.31.10.698.224白色冻干块状物澄清无色符合规定6.41.30.797.8取本发明实施例2产品，进行加速和长期稳定性试验，置于温度40℃，湿度75%条件下进行加速稳定性考察，分别于0、1、2、3、6个月取样检测相关项目；置于温度25℃，湿度60%条件下进行长期稳定性考察，分别于0、3、6、9、12、18、24、36个月取样检测相关项目，检验结果见表3和表4。表3加速稳定性试验结果月份性状溶液澄清度与颜色可见异物酸碱度水分（%）有关物质（%）含量（%）0白色冻干块状物澄清无色符合规定6.41.00.299.21白色冻干块状物澄清无色符合规定6.41.00.398.62白色冻干块状物澄清无色符合规定6.51.10.597.93白色冻干块状物澄清无色符合规定6.51.10.696.86白色冻干块状物澄清无色符合规定6.61.10.996.3表4长期稳定性试验结果月份性状溶液澄清度与颜色可见异物酸碱度水分（%）有关物质（%）含量（%）0白色冻干块状物澄清无色符合规定6.41.00.299.23白色冻干块状物澄清无色符合规定6.41.10.298.86白色冻干块状物澄清无色符合规定6.51.10.398.39白色冻干块状物澄清无色符合规定6.41.10.597.912白色冻干块状物澄清无色符合规定6.51.20.797.518白色冻干块状物澄清无色符合规定6.61.20.796.724白色冻干块状物澄清无色符合规定6.61.20.896.6由表1-表4加速6个月和长期24个月稳定性数据可见：（1）本发明制备的胸腺五肽药物组合物粉针剂的各检查项数据均符合标准要求，表明本发明研制的胸腺五肽药物组合物粉针剂稳定性好；（2）水分低、有关物质少，说明本发明研制的胸腺五肽药物组合物粉针剂质量高。综上，本发明成功研制了一种胸腺五肽药物组合物粉针剂，且具备质量高、稳定性良好、工艺简便等优点。当前第1页1 2 3