低温可注射丙烯酸树脂骨水泥及其制备方法与流程

本发明涉及医用生物材料领域，具体涉及低温可注射丙烯酸树脂骨水泥及其制备方法。

背景技术：

骨质疏松症是中老年人群最常见的骨骼疾病之一。我国骨质疏松患者人数已接近1亿，并且有至少2.1亿人骨量低于正常值，是骨质疏松患者数量和潜在数量最多的国家。国际骨质疏松基金会发表的一组数据显示，全球每3秒钟就会发生一起骨质疏松性骨折，1/3的女性和1/5的男性会在50岁后遭遇一次骨折，20％的髋部骨折患者会在骨折后的6个月内死亡，一半的病人生活不能自理。而向受损伤的骨骼或椎骨中注射骨水泥，是目前治疗骨质疏松较简便而又有效的方法。

聚甲基丙烯酸甲酯(Polymethyl Methacrylate，PMMA)不仅可以作为骨替代材料用于填充骨质缺损，如作为椎体后凸成形术(Kyphoplasty，KP)的填充材料；也可以用于增强内植入物的把持力，如注入螺钉或者假体周围达到稳定内固定物的作用。PMMA优点在于用于骨替代物，其生物相容性好，力学强度高；而作为把持力增强物，它不仅可以大幅度增加轴向的抗拔出力，也可以增加抗剪切力和扭转力，这是其他材料所不具备的，故PMMA是目前临床最常用的骨水泥。

然而在临床实际应用中，PMMA最突出的缺点就是聚合过程中大量放热，其最高温度超过人体组织可以耐受范围，从而造成其周围组织的坏死。非生理性的热效应会带来很多的不足，并最终导致治疗的失败：(1)关节置换手术时，造成周围骨组织坏死，使的PMMA无法与骨结构形成一个稳定的绞锁结构，PMMA和故结构之间存在微动，产生大量PMMA颗粒，长期累积会形成无菌性松动；(2)KP手术时，造成椎体内松质骨坏死，PMMA周围出现一个环形坏死带，此区域的力学强度差，不仅易造成骨折复位后的再次坍塌，且同一椎体再骨折的发生率也会相应增高；(3)KP灾难性的并发症就是PMMA进入椎管损伤神经，而损伤的致病因素除了力学挤压外，热灼伤起重要作用；(4)在骨折手术使用骨水泥加固时，会造成皮质骨外表面的骨膜坏死，无法形成外骨痂，最终造成骨折延迟愈合或者不愈合。故目前临床上迫切需要解决PMMA固化过程放热温度高造成的热坏死问题。

近年来，部分学者对降低骨水泥聚合温度的进行了一些研究。例如，德国专利3245956A1公开了一种基于液体单体和粉状聚合丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯，催化剂和促进剂的骨水泥，该骨水泥液剂中添加了一种不参与聚合反应的表面活性液体，可以有效降低骨水泥聚合时释放的热量，但最终产物引入了表面活性液体，限制了临床应用；中国专利104784753A公开了一种具有降低热坏死效应的复合骨水泥，该骨水泥粉剂中添加了一种相变微胶囊材料(PCM)，可以降低固化时的最高温度，使其明显低于临床应用要求，虽然能够减少热坏死，但最终产物发生了变化，临床应用还有待进一步验证。

技术实现要素：

鉴于现有技术的上述缺陷，本发明的目的在于提供一种放热温度明显降低、单体残留量低的低温可注射丙烯酸树脂骨水泥。为实现这一目的，本发明的低温可注射丙烯酸树脂骨水泥的固相中添加了粒径范围为500-2000μm的组分B，降低了固相的总比表面积，在固相总量一定时，骨水泥固化过程中，固-液界面的总反应量减少，因此本发明骨水泥在固化过程中，放热温度明显降低，可以有效改善临床使用过程中对组织产生的热灼伤、热坏死问题；另外，在固相总量一定时，因所需总反应量减少，液相比例也比目前临床产品低，故固化后的单体残留量降低，可降低因单体残留引起并发症的风险，提高了骨水泥的生物相容性。

本发明的另一个目的在于提供一种最终产物与目前临床产品一致的低温可注射丙烯酸树脂骨水泥。为实现这一目的，本发明的低温可注射丙烯酸树脂骨水泥包括固相和液相，所述固相包括组分A和组分B，所述组分B是由所述组分A和所述液相混合制备而成，因此本发明骨水泥固化后没有引入新的产物，保证临床使用安全性，可直接用于临床。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：

一种低温可注射丙烯酸树脂骨水泥，所述低温可注射丙烯酸树脂骨水泥包括固相和液相，所述固相和液相的固液比为0.25-0.5mL/g，以质量百分比计，所述固相包括25-80wt％的组分A和20-75wt％的组分B，其中所述组分A包括59.5-99.5wt％的粉末状丙烯酸酯类聚合物和0.5-2wt％的过氧化物引发剂，以容量百分比计，所述液相包括95-99.9vol％的丙烯酸酯类单体和0.1-5vol％的促进剂，所述组分B是由所述组分A和所述液相以固液比0.25-0.8mL/g混合制备而成的颗粒。

优选的，所述组分A还包括10-40wt％的显影剂，所述显影剂选自硫酸钡、氧化锆或硫酸锶，所述显影剂的平均粒径是1-50μm；所述液相还包括20-150ppm的阻聚剂，所述阻聚剂选自氢醌或氢醌单甲醚。

优选的，所述粉末状丙烯酸酯类聚合物选自聚甲基丙烯酸甲酯、苯乙烯-甲基丙烯酸甲酯共聚物或丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物中的一种或多种，所述粉末状丙烯酸酯类聚合物的粒径范围为20-200μm。

优选的，所述过氧化物引发剂包括过氧化苯甲酰、过氧化苯甲酰叔丁酯或过氧化甲乙酮，所述丙烯酸酯类单体包括甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸甲酯或甲基丙烯酸丁酯，所述促进剂包括N-N-二甲基对甲苯胺。

优选的，所述组分B颗粒的粒径范围为500-2000μm。

本发明解决其技术问题所采用的另一个技术方案是：

上述低温可注射丙烯酸树脂骨水泥的制备方法，包括下列步骤：

(1)组分A的制备

a.采用悬浮聚合法制备粉末状丙烯酸酯类聚合物：先制备丙烯酸酯类聚合物悬浊液，再将悬浊液清洗并干燥，筛分后得到粉末状丙烯酸酯类聚合物；

b.以质量百分比计，将59.5-99.5wt％步骤a制得的粉末状丙烯酸酯类聚合物和0.5-2wt％的过氧化物引发剂混合均匀后得到组分A；

(2)液相的制备

c.以容量百分比计，将95-99.9vol％的丙烯酸酯类单体和0.1-5vol％的促进剂混合均匀后得到液相；

(3)组分B的制备

d.在步骤b制得的组分A中加入步骤c制得的液相，并混合均匀，其中所述组分A和液相的固液比为0.25-0.8mL/g，固化后粉碎筛分得到组分B颗粒；

(4)低温可注射丙烯酸树脂骨水泥的制备

e.以质量百分比计，将25-80wt％步骤b制得的组分A和20-75wt％步骤d制得的组分B混合均匀后得到固相；

f.在步骤e制得的固相中加入步骤c制得的液相，所述固相和液相的固液比为0.25-0.5mL/g，搅拌后得到所述低温可注射丙烯酸树脂骨水泥。

优选的，在步骤b中加入10-40wt％显影剂，在步骤c中加入20-150ppm阻聚剂，所述显影剂选自硫酸钡、氧化锆或硫酸锶，所述显影剂的粒径范围为1-50μm，所述阻聚剂选自氢醌或氢醌单甲醚。

优选的，所述过氧化物引发剂包括过氧化苯甲酰、过氧化苯甲酰叔丁酯或过氧化甲乙酮，所述丙烯酸酯类单体包括甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸甲酯或甲基丙烯酸丁酯，所述促进剂包括N-N-二甲基对甲苯胺。

优选的，所述粉末状丙烯酸酯类聚合物的粒径范围为20-200μm，所述组分B颗粒的粒径范围为500-2000μm。

优选的，所述粉末状丙烯酸酯类聚合物选自聚甲基丙烯酸甲酯、苯乙烯-甲基丙烯酸甲酯共聚物或丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物中的一种或多种。

同现有技术相比，本发明的优点与进步如下：

1.本发明的低温可注射丙烯酸树脂骨水泥，所述固相包括组分A和组分B，所述组分B颗粒的粒径范围为500-2000μm，固相中加入组分B后，降低了固相的总比表面积，在固相总量一定时，骨水泥固化过程中，固-液界面的总反应量减少，因此骨水泥在固化过程中，放热温度大幅降低，可以有效改善临床使用过程中对组织产生的热灼伤、热坏死问题；另外，在固相总量一定时，液相比例也比目前临床产品低，故固化后的单体残留量降低，可降低因单体残留引起并发症的风险，提高骨水泥的生物相容性。

2.本发明的低温可注射丙烯酸树脂骨水泥包括固相和液相，所述固相包括组分A和组分B，所述组分B是由所述组分A和所述液相混合制备而成，因此本发明骨水泥固化后没有引入新的产物，保证临床使用安全性，可直接用于临床。

3.本发明的低温可注射丙烯酸树脂骨水泥，所述组分B颗粒的粒径范围为500-2000μm，即固相的最大粒径不超过2000μm，在混合搅拌后，仍具有良好的流动性和可注射性，并且凝固时间、力学性能与目前临床产品相近，方便临床操作和使用。

附图说明

图1为本发明实施例1中配方2制备的骨水泥的放热温度曲线；

图2为本发明实施例1中五种配方制备的骨水泥和Spineplex骨水泥的最高放热温度对比图；

图3为本发明实施例1中五种配方制备的骨水泥和Spineplex骨水泥的凝固时间对比图；

图4为本发明实施例1中五种配方制备的骨水泥和Spineplex骨水泥的抗压强度对比图；

图5为本发明实施例1中五种配方制备的骨水泥和Simplex P骨水泥的单体残留量对比图；

图6为本发明实施例2中骨水泥固化后的SEM图。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下参照附图并举实施例对本发明进行详细说明。

本发明中，所述粉末状丙烯酸酯类聚合物采用悬浮聚合法制备，包括以下几个步骤：

在转速为100-200r/min的条件下，将5g聚乙烯醇加入到500mL纯化水中，待聚乙烯醇完全溶解后，加入1-3g过氧化物引发剂和100-300mL丙烯酸酯类聚合物的单体，升温至50℃，保温30-60min，继续升温至70℃，保温1-3h，再升温至90℃，保温30-60min，将所得悬浊液超声清洗并干燥，过筛后得到粒径范围为20-200μm的粉末状丙烯酸酯类聚合物。

实施例1

低温可注射丙烯酸树脂骨水泥的制备方法，包括以下几个步骤：

(1)组分A的制备

a.采用悬浮聚合法分别制备粒径范围为60-120μm的聚甲基丙烯酸甲酯和粒径范围为80-150μm的苯乙烯-甲基丙烯酸甲酯共聚物；

b.以质量百分比计，将50wt％步骤a制得的聚甲基丙烯酸甲酯、25wt％步骤a制得的苯乙烯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、0.8wt％的过氧化苯甲酰叔丁酯和24.2wt％的粒径范围为30-50μm的硫酸钡混合均匀后得到组分A；

(2)液相的制备

c.以容量百分比计，将99vol％的丙烯酸甲酯和1vol％的N-N-二甲基对甲苯胺混合均匀，再加入20ppm氢醌后得到液相；

(3)组分B的制备

d.在步骤b制得的组分A中加入步骤c制得的液相，并混合均匀，其中所述组分A和液相的固液比为0.38mL/g，固化后粉碎筛分得到粒径范围为800-1300μm组分B颗粒；

(4)低温可注射丙烯酸树脂骨水泥的制备

e.以质量百分比计，将25-80wt％步骤b制得的组分A和20-75wt％步骤d制得的组分B混合均匀后得到固相；

f.在步骤e制得的固相中加入步骤c制得的液相，所述固相和液相的固液比为0.25-0.5mL/g，搅拌后得到所述低温可注射丙烯酸树脂骨水泥。

步骤e和f选用以下五种配方：

按实施例1制备方法制备组分A、组分B和液相，然后按上述5种配方制备固相和液相，在23±1℃条件下混合搅拌1-3min，参照《YY0459-2003外科植入物丙烯酸类树脂骨水泥》进行放热温度、凝固时间及抗压强度测试，并选择目前临床产品Spineplex骨水泥作为对照组进行对比。待骨水泥固化后，采用气相色谱法来检测骨水泥的单体残留量，并与临床产品Simplex P骨水泥进行比较。

图1为本发明实施例1中配方2制备的骨水泥的放热温度曲线，也是本发明骨水泥典型的放热温度曲线图，实验结果显示，本发明的低温可注射丙烯酸树脂骨水泥最高放热温度为53.4℃，凝固时间为12min15s。

图2为本发明实施例1中五种配方制备的骨水泥和Spineplex骨水泥的最高放热温度对比图，实验结果显示，本发明的低温可注射丙烯酸树脂骨水泥最高放热温度在60℃以下，而对照组的最高放热温度为80℃左右，实验结果表明，本发明的低温可注射丙烯酸树脂骨水泥在固化过程中放热温度显著降低，可有效改善临床使用过程对组织产生的热灼烧、热坏死问题，提高骨水泥在临床使用过程中的安全性。

图3为本发明实施例1中五种配方制备的骨水泥和Spineplex骨水泥的凝固时间对比图，实验结果显示，本发明的低温可注射丙烯酸树脂骨水泥凝固时间分布在11-15min，对照组的凝固时间为14±0.5min，实验结果表明，本发明的低温可注射丙烯酸树脂骨水泥的凝固时间与Spineplex骨水泥基本一致，可满足临床医生操作。

图4为本发明实施例1中五种配方制备的骨水泥和Spineplex骨水泥的抗压强度对比图，实验结果显示，本发明的低温可注射丙烯酸树脂骨水泥固化后的抗压强度分布在69-80MPa，对照组的抗压强的为73±2MPa，实验结果表明，本发明的低温可注射丙烯酸树脂骨水泥的抗压强度与Spineplex骨水泥无明显差异，可提供足够的力学支撑，保证产品植入后的生物力学稳定性。

图5为本发明实施1中五种配方制备的骨水泥和Simplex P骨水泥的单体残留量对比图，实验结果显示，本发明的低温可注射丙烯酸树脂骨水泥的单体残留量为3％左右，Simplex P骨水泥的单体残留量为4.3±0.05wt％，实验结果表明，本发明的低温可注射丙烯酸树脂骨水泥的单体残留量低于Simplex P骨水泥，可降低因单体残留引起并发症的风险，提高骨水泥的生物相容性。

实施例2

低温可注射丙烯酸树脂骨水泥的制备方法，包括以下几个步骤：

(1)组分A的制备

a.采用悬浮聚合法分别制备粒径范围为20-100μm的聚甲基丙烯酸甲酯和粒径范围为100-200μm的苯乙烯-甲基丙烯酸甲酯共聚物；

b.以质量百分比计，将30wt％步骤a制得的聚甲基丙烯酸甲酯、29.5wt％步骤a制得的苯乙烯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、2wt％的过氧化苯甲酰叔丁酯和38.5wt％的粒径范围为1-20μm的硫酸钡混合均匀后得到组分A；

(2)液相的制备

c.以容量百分比计，将95vol％的甲基丙烯酸丁酯和5vol％的N-N-二甲基对甲苯胺混合均匀，再加入80ppm氢醌单甲醚后得到液相；

(3)组分B的制备

d.在步骤b制得的组分A中加入步骤c制得的液相，并混合均匀，其中所述组分A和液相的固液比为0.5mL/g，固化后粉碎筛分得到粒径范围为1500-2000μm的组分B颗粒；

(4)低温可注射丙烯酸树脂骨水泥的制备

e.以质量百分比计，将45wt％步骤b制得的组分A和55wt％步骤d制得的组分B混合均匀后得到固相；

f.在步骤e制得的固相中加入步骤c制得的液相，所述固相和液相的固液比为0.5mL/g，搅拌后得到所述低温可注射丙烯酸树脂骨水泥。

按实施例2制备方法制备骨水泥并进行性能测试，测得结果显示，搅拌1min后骨水泥流动性良好，最高放热温度为55.2℃，凝固时间为13min25s，平均抗压强度为73.5MPa，单体残留量为2.95％。待骨水泥固化后，通过SEM观察骨水泥的表面形貌。

图6为本发明实施2中骨水泥固化后的SEM图，可看出表面存在部分白色颗粒并且分布均匀，表明本发明骨水泥成分均一、性能比较稳定。

实施例3

低温可注射丙烯酸树脂骨水泥的制备方法，包括以下几个步骤：

组分A的制备

a.采用悬浮聚合法分别制备粒径范围为20-80μm的聚甲基丙烯酸甲酯和粒径范围为80-150μm的丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物；

b.以质量百分比计，将45wt％步骤a制得的聚甲基丙烯酸甲酯、44wt％步骤a制得的丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、1wt％的过氧化苯甲酰叔丁酯和10wt％的粒径范围为10-30μm的氧化锆混合均匀后得到组分A；

(2)液相的制备

c.以容量百分比计，将98vol％的丙烯酸甲酯和2vol％的N-N-二甲基对甲苯胺混合均匀，再加入60ppm氢醌后得到液相；

(3)组分B的制备

d.在步骤b制得的组分A中加入步骤c制得的液相，并混合均匀，其中所述组分A和液相的固液比为0.6mL/g，固化后粉碎筛分得到粒径范围为1000-1500μm组分B颗粒；

(4)低温可注射丙烯酸树脂骨水泥的制备

e.以质量百分比计，将42wt％步骤b制得的组分A和58wt％步骤d制得的组分B混合均匀后得到固相；

f.在步骤e制得的固相中加入步骤c制得的液相，所述固相和液相的固液比为0.4mL/g，搅拌后得到所述低温可注射丙烯酸树脂骨水泥。

按实施例3制备方法制备骨水泥并进行性能测试，测得结果显示，搅拌1.5min后骨水泥流动性良好，最高放热温度为53.8℃，凝固时间为12min50s，平均抗压强度为79MPa，单体残留量为3.2％。

实施例4

低温可注射丙烯酸树脂骨水泥的制备方法，包括以下几个步骤：

(1)组分A的制备

a.采用悬浮聚合法制备粒径范围为20-100μm的聚甲基丙烯酸甲酯；

b.以质量百分比计，将99.5wt％步骤a制得的聚甲基丙烯酸甲酯和0.5wt％的过氧化苯甲酰混合均匀后得到组分A；

(2)液相的制备

c.以容量百分比计，将99.9vol％的甲基丙烯酸甲酯和0.1vol％的N-N-二甲基对甲苯胺混合均匀，再加入50ppm氧醌混合均匀后得到液相；

(3)组分B的制备

d.在步骤b制得的组分A中加入步骤c制得的液相，并混合均匀，其中所述组分A和液相的固液比为0.25mL/g，固化后粉碎筛分得到粒径范围为500-1000μm的组分B颗粒；

(4)低温可注射丙烯酸树脂骨水泥的制备

e.以质量百分比计，将63wt％步骤b制得的组分A和37wt％步骤d制得的组分B混合均匀后得到固相；

f.在步骤e制得的固相中加入步骤c制得的液相，所述固相和液相的固液比为0.48mL/g，搅拌后得到所述低温可注射丙烯酸树脂骨水泥。

按实施例4制备方法制备骨水泥并进行性能测试，测得结果显示，搅拌1min后骨水泥流动性良好，最高放热温度为56.4℃，凝固时间为14min25s，平均抗压强度为72MPa，单体残留量为3.0％。

实施例5

低温可注射丙烯酸树脂骨水泥的制备方法，包括以下几个步骤：

(1)组分A的制备

a.采用悬浮聚合法分别制备粒径范围为60-110μm的聚甲基丙烯酸甲酯、粒径范围为80-150μm的苯乙烯-甲基丙烯酸甲酯共聚物和粒径范围为120-200μm的丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物；

b.以质量百分比计，将25wt％步骤a制得的聚甲基丙烯酸甲酯、20wt％步骤a制得的苯乙烯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、13.5wt％步骤a制得的丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、1.5wt％的过氧化甲乙酮和40wt％的粒径范围为5-30μm的硫酸锶混合均匀后得到组分A；

(2)液相的制备

c.以容量百分比计，将96vol％的丙烯酸甲酯和4vol％的N-N-二甲基对甲苯胺混合均匀，再加入150ppm氢醌单甲醚后得到液相；

(3)组分B的制备

d.在步骤b制得的组分A中加入步骤c制得的液相，并混合均匀，其中所述组分A和液相的固液比为0.8mL/g，固化后粉碎筛分得到粒径范围为900-1600μm组分B颗粒；

(4)低温可注射丙烯酸树脂骨水泥的制备

e.以质量百分比计，将50wt％步骤b制得的组分A和50wt％步骤d制得的组分B混合均匀后得到固相；

f.在步骤e制得的固相中加入步骤c制得的液相，所述固相和液相的固液比为0.43mL/g，搅拌后得到所述低温可注射丙烯酸树脂骨水泥。

按实施例5制备方法制备骨水泥并进行性能测试，测得结果显示，搅拌2mi n后骨水泥流动性良好，最高放热温度为52.4℃，凝固时间为13min45s，平均抗压强度为75MPa，单体残留量为3.1％。

本发明在骨水泥的固相中添加了粒径范围不同的由骨水泥的主要组分制备而成的组分B，通过调节固相中各组分的粒径大小，即调节固相的比表面积，进而调控固-液界面的反应量及反应速度，从而达到降低反应放热温度的目的，有效地改善了临床使用过程中对组织产生的热灼伤、热坏死问题。本领域的技术人员同样也可以利用这一原理，通过调节制备骨水泥的各组分的粒径来调节固相的比表面积，进而调控固-液界面的反应量及反应速度，或者通过调节各组分的聚合度来调控固-液界面的反应速度，来达到降低反应放热温度的目的。此外，在固相总量一定时，本发明因所需总反应量减少，液相比例也比目前临床产品低，因此固化后的单体残留量降低，可降低因单体残留引起并发症的风险，提高了骨水泥的生物相容性。更重要的是，本发明的所述组分B是由所述骨水泥的主要组分和所述液相混合制备而成，因此本发明的骨水泥固化后没有引入新的产物，保证了临床使用安全性，产品可直接用于临床。

最后应当说明的是，以上所述仅为本发明的较佳的实施例而已，并不用于限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。