穿孔的组织基质的制作方法

本申请要求2015年9月11日提交的美国临时专利申请62/217,353的优先权，所述临时专利申请以引用的方式整体并入本文。

本公开总体上涉及无细胞组织基质产品，其包括在某些位置处具有穿孔或孔的组织基质产品。

目前外科医生使用无细胞组织基质产品，诸如由corporation(branchburg,nj)生产的真皮无细胞基质和strattice^tm，用于治疗各种不同的结构缺陷。例如，此类产品可以用于腹壁修复(例如，复杂的疝修复)、乳房再造、整形外科和神经外科应用。

此类组织基质产品通常被提供为可替换、增强或改变现有组织的柔性片材。然而，对于一些应用，可能需要在片材中包括孔或开口，例如以允许流体更快速地流过片材或提供用于固定外科锚定件(诸如缝合线、夹具或钉)的部位。

因此，本申请提供了具有预成形的孔或穿孔的组织基质产品。孔或穿孔以提供所需功能而不会牺牲其他特性(诸如强度和缝合线保持性)的构型来提供。

根据某些实施方案，提供一种组织基质产品。所述产品可以包括包含组织基质的柔性片材，其中所述柔性片材包括穿过所述组织基质的一组孔，其中所述孔以由五个孔的重复图案组成的模式来形成。

在其他实施方案中，提供了一种包含柔性片材的组织基质，所述柔性片材包含组织基质。所述柔性片材包括一组穿过组织基质的10个与80个之间的孔，其中所述柔性片材包括具有10cm与30cm之间的宽度和10cm与30cm之间的长度的矩形形状，并且所述孔具有约1.5mm与2.5mm之间的最大尺寸，并且其中所述孔以一定模式来布置，使得在沿着所述片材的任何方向上测量的单轴拉伸强度是没有所述组的孔的片材的单轴拉伸强度的至少60％。

在其他实施方案中，提供了一种包括柔性片材的组织基质，所述柔性片材包含组织基质。所述柔性片材包括一组穿过组织基质的10个与80个之间的孔，其中所述柔性片材包括具有10cm与30cm之间的宽度和10cm与30cm之间的长度的矩形形状，并且所述孔具有约1.5mm与2.5mm之间的最大尺寸，并且其中所述孔以一定模式来布置，使得跨组织基质的顶部或底部表面倾斜绘制的直线可以穿过不超过三个孔。

还提供了包括所公开的产品的治疗方法。

附图简述

现在将参考示例性实施方案，将其实施例在附图中加以说明。在任何可能的情况下，整个附图中将使用相同参考数字来指代相同或相似部分。附图未必按比例绘制。

图1示出了使用本申请的组织基质产品治疗腹壁的方法。

图2a示出了根据某些实施方案的包括孔或穿孔的组织基质产品。

图2b示出了根据某些实施方案的具有突出显示的各种特征的图2a的组织基质产品。

图2c示出了根据某些实施方案的具有突出显示的各种特征的图2a的组织基质产品。

图3示出了根据某些实施方案的包括孔或穿孔的组织基质产品。

图4示出了根据某些实施方案的包括孔或穿孔的组织基质产品。

图5示出了根据某些实施方案的用于创建孔或穿孔模式的图案。

示例性实施方案的描述

现将详细参考所公开的设备和方法的各种实施方案，其实例在附图中进行说明。在任何可能的情况下，整个附图中将使用相同参考数字来指代相同或相似部分。

在本申请中，除非另外明确陈述，否则单数的使用包括复数。在本申请中，除非另外陈述，否则使用“或”意指“和/或”。此外，术语“包括(including)”以及其他形式，诸如“包括(includes)”及“包括(included)”的使用不是限制性的。本文所述的任何范围将被理解为包括端点和端点之间的所有值。

本文所用的章节标题仅出于组织目的，并且不应解释为限制所述主题。本申请中引用的所有文献或文献的部分，包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍及论文，均出于任何目的以引用的方式明确整体并入本文。

本公开总体上涉及用于外科手术的设备以及与此类设备相关的系统和方法。所述设备可以用于组织增强、受损组织的修复或再生和/或组织缺陷的校正。同样地，本文论述的设备和方法可以适用于广泛的外科应用，例如像腹壁修复、手术后并发症的预防性治疗(例如，以预防疝气、开裂或其他术后腹部并发症)、疝气治疗(例如任何腹部或内脏疝气，诸如食管裂孔疝、腹股沟疝气、造口旁疝气或中线腹疝气)。本文公开的设备还可以用于治疗其他组织部位(包括例如乳房、结缔组织(肌腱、韧带或筋膜))，并且帮助任何结构缺陷校正或预防。

本文论述的设备和相关方法可以包括生物材料的柔性片材，诸如无细胞组织基质。此类组织基质材料用于多种外科应用，并且已经成为用于治疗或预防与创伤、术后并发症和/或由于衰老、疾病、先天性或获得性缺陷或者医源性问题引起的结构缺陷相关联的许多问题的重要工具。

对于一些外科手术，可能需要在组织基质中包括孔或开口。例如，在一些情况下，需要将引流管放置在手术部位附近以允许流体排出，例如来防止形成血清肿或其他流体积聚。然而，从植入式组织基质的相对侧排出流体可以通过提供穿过基质的孔或流体通道来改进，使得位于一侧的引流设备将从设备的两侧收集流体。

此外，适当设计的孔或开口可以用于固定组织基质。例如，一些组织基质材料被设计成坚固并且可能相对较厚。因此，使用常规手段(诸如缝合线、钉或夹具)将此类设备固定到周围组织上有时可能具有挑战性和/或耗时。因此，需要具有可以用于使用缝合线或其他手段固定的预成形孔的组织基质。

另一方面，组织基质中的孔或开口应配置成预防其他材料特性的不可接受的变化。例如，组织基质的柔性片材中的一组孔的尺寸、形状和位置必须被设定成使得所述组织基质不会经历重要机械性能(诸如拉伸强度、弹性、爆裂强度和/或缝合线保留强度)的不可接受的退化。因此，本申请提供了改进的组织基质产品，其包括特别配置成提供上述优点而不引起其他材料特性的不可接受的改变的一组孔或穿孔。如本文所用，“孔”和“穿孔”可互换使用，并且总体上将指从一侧穿过柔性片材到另一侧的任何开口。

根据某些实施方案，本申请提供用于外科手术的组织产品。组织产品可以包括包含组织基质的柔性片材10(图2a-c)，其中柔性片材包括穿过组织基质10的一组孔20。孔20可以以明确设计的模式设置在片材上。在一个实施方案中，使用重复图案30来设置孔(图2b)。

如本文所用，“图案”将被理解为是指任何可重复的孔的模式。此外，只要满足本文论述的一个或所有目标，图案就不需要精确重复，而是可以变化(例如，通过改变孔的尺寸或孔的间距)。

根据其他实施方案，本申请提供包括柔性片材10的组织产品，柔性片材10包含组织基质和一组孔20。与不具有所述组的孔20的片材相比，孔20被设定尺寸和并定位在组织基质10的柔性片材上以维持片材所需的拉伸强度。

根据其他实施方案，本申请提供包括柔性片材10的组织产品，柔性片材10包含组织基质和一组孔20。所述组的孔被定位成使得沿着片材的倾斜轴线对齐的孔的数量被最小化或保持在一定水平以下。例如，在一个实施方案中，孔20以一定模式来布置，使得跨组织基质的顶部或底部表面倾斜绘制的直线80、81(图2c)可以穿过不超过三个孔20。

本文公开的设备可以用于治疗多种不同的解剖部位。例如，图1示出了使用本申请的组织基质产品10治疗腹壁的方法。下文更详细地描述治疗方法，但是总体上，设备10可以用于治疗腹壁150的部分，同时使用一组孔20以允许流体流动通过设备或提供用于使用缝合线或其他固定手段进行固定的部位。此外，如下文所论述的，设备10可以植入多种不同的位置以支撑各种解剖结构和/或治疗多种不同的病状。

图2a-2c示出了根据某些实施方案的包括孔或穿孔的示例性组织基质产品10。图2a-2c中每个示出的产品10是相同的，但包括不同的参考标号和标记以便于论述产品10的各种特征。

将组织基质产品10作为材料的柔性片材的二维视图示出。因此，应理解，柔性片材将具有长度40和宽度50以及厚度(未示出)。长度40、宽度50和厚度可以基于所需的手术适应症来选择，例如以提供足够的表面积(根据长度40和宽度50来测量)和结构稳定性(例如基于强度、拉伸特性、缝合线保留、爆裂强度等)。对于真皮组织基质材料，厚度可以变化，但可以在例如0.75mm至4mm、0.75mm至1.25mm或1.05mm至1.55mm之间。

用于生产本文所述的产品10的组织基质可以包括多种不同的材料。例如，可以选择无细胞组织基质或其他组织产品以允许组织向内生长和重塑以帮助正常在植入基质的部位处发现的组织的再生。例如，当植入到皮下组织、筋膜、乳房组织或其他组织之上或之内时，可选择无细胞组织基质以允许组织再生而没有过度的纤维化或瘢痕形成。在某些实施方案中，所述设备可以由分别为人和猪无细胞真皮基质的或strattice^tm(corporation,branchburg,nj)形成。可替代地，可以使用其他合适的无细胞组织基质。例如，可以使用如badylak等描述的多种生物支架材料或任何其他类似的材料。badylak等,“extracellularmatrixasabiologicalscaffoldmaterial:structureandfunction,”actabiomaterialia(2008),doi:10.1016/j.actbio.2008.09.013。本文所述的设备可以由多种不同的人或动物组织产生，所述组织包括人、猪、绵羊、牛或其他动物组织。

如上所述，产品10可以包括一组孔20，其尺寸和位置可以被设定成提供多种所需的特性。如图2a所示，产品10包括总共三十个孔，但是可以使用如下文进一步论述的孔的数量范围。此外，如图2a所示，孔20可以被定位成使得形成周边区域60，其中不存在孔20。周边区域60的尺寸可以被设定成允许缝合线或其他连接设备穿过的区域和/或提供用于固定到组织(诸如筋膜)的非穿孔部分。合适的尺寸可包括1.5-3cm、2-2.5cm、约2cm、1.5-2.5cm或其间的值。可以使用更大或更小的周边区域60。

为了提供所需的功能特性，所述组的孔20可以以专门的模式来定位。例如，在一个实施方案中，使用重复图案30来定位所述组的孔20。可以选择图案30以允许形成所需数量的孔20，而没有某些材料特性(诸如强度或弹性)的不可接受的变化。

图2b、图3、图4和图5中示出了合适的图案30。如图所示，图案30可以包括五个孔20。在一个实施方案中，图案30具有矩形形状，其中孔31定位于矩形的每个隅角处并且一个孔32定位于矩形的中心处。此外，如图5所示，矩形形状可以具有合适尺寸的范围，包括宽度35和长度34(所述长度是沿矩形的边缘从隅角孔31到中心孔32测量的距离33的两倍)。在各种实施方案中，宽度可以在约2与4cm之间或在约2.5与3.5cm之间；长度在约3与5cm之间、约3.5与4.5cm之间；以及距离33在约1.5与2.5cm之间。在一个实施方案中，宽度约为3cm并且长度34约为4cm，但宽度和长度可以变化(例如，以相同的比例缩放或根据本文所述的目标另外改变)。

图案30可以以多种模式跨组织基质10的片材进行分布。例如，如图所示，图案30可以以多个列1、2、3和行11、12和13来布置。列1、2、3和行的数量可基于产品10的尺寸和所需的孔20的特定数量进行变化。例如，图2b的设备包括三列，但是合适的设备可包括1列与10列之间或其间的任何特定数量。此外，每列或每行不需要包括图案的全部五个孔。例如，如图2b所示，在一些位置(例如，第1列、第11行和第13行)处的图案具有图案30的四个孔，并且在第2列的顶部和底部的图案仅具有三个孔(孔23和22不是图案30的部分并且在下文论述)。

可以选择每个列1、2、3与行11、12、13之间的距离以产生所需的孔间距。例如，在一个实施方案中，选择两列之间的距离和图案30的尺寸以提供减少沿着片材的各个方向的孔20的线性对齐的间隔模式。这样做，产品10的机械强度得以保持。

值得注意的是，如图2b所示，两列孔之间的距离(lr)不同于图案30的底部隅角处的孔31之间的距离(lm)。这种距离的变化导致两个不同列1、2的图案30不再对齐，使得图案不是简单地重复，并且孔的对齐沿着倾斜轴线(81、83—图2c)减小。

本文所述的产品10可以具有多种形状和尺寸。例如，图2a-2c、图3和图4中所示的组织基质的柔性片材中的每一个都是矩形的，这提供了用于腹壁手术的简单形状。此外，矩形形状可以根据特定患者的需求或外科医生的偏好进行修整或再成形。然而，应理解，可以使用其他形状，包括圆形、椭圆形、正方形、三角形、双凸形或不对称形状。

孔20中的每一个的尺寸和形状也可以改变。然而，总体上孔20的尺寸和形状被设定为保持组织基质10的片材的机械特性，同时允许流体流动或缝合线或其他锚定件穿过孔。例如，孔的尺寸可以设定成使得它们具有在约1.5mm与2.5mm之间、在约1.6与2.4mm之间、在1.7与2.3mm之间、在1.8与2.2mm之间、在1.9和2.1mm之间、约2mm或前述范围内的任何值的最大尺寸。

此外，孔20的形状可以被设定成保持片材的机械特性。例如，为了防止由于穿过孔20的缝合线的拉伸力引起的过度的力或者由于拉伸所导致的高应力点，每个孔可以具有修圆边界(例如，椭圆形、圆形、修圆但不对称)。在一个实施方案中，所有孔20为圆形的，并且具有在约1.5mm与2.5mm之间、在约1.6与2.4mm之间、在1.7与2.3mm之间、在1.8与2.2mm之间、在1.9和2.1mm之间、约2mm或前述范围内的任何值的直径。

在一些情况下，选择孔的尺寸、孔的位置和组织基质10的其他机械特性以保持组织基质10的单轴拉伸强度。例如，产品可以被配置成使得单轴拉伸强度(如沿着平行于组织基质10的长度的轴线测量的)相对于不具有孔20的片材的单轴拉伸强度为至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少85％、或至少90％或者其间的任何值。

孔的尺寸和形状以及其他片材特性(例如厚度)可以被配置成提供孔，如果缝合线或其他固定设备穿过孔，所述孔将保持缝合线保留强度。例如，可以将每个孔20的缝合线保留强度配置成使得其为没有孔20的相同组织基质的区域的缝合线保持强度的至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少99％或大约100％。

可以使用简单的技术来测量缝合线保留。具体地，可以使缝合线或缝合线类似物(例如钢丝)穿过组织形成环，并且可以施加张力直到材料撕裂。撕裂组织所需的力(牛顿)的量是缝合线保留强度。缝合线保留强度可以通过使缝合线穿过孔20中的一个来测量，以测量在使用孔时的缝合线保留。

在各种实施方案中，孔20被定位成最小化或控制沿各个方向线性对齐的孔的数量。例如，在某些实施方案中，孔20被定位成使得沿着柔性片材10的倾斜轴线81、83线性对齐的孔的数量保持在一定值以下。

如本文所用，“倾斜轴线”将被理解为是指沿着柔性片材的方向，其平行于片材的平坦顶部或底部表面(当柔性片材铺设在平坦表面上时)但不平行于沿着长度40定向的轴线90或沿着柔性片材10的宽度50定向的轴线91。

在一些实施方案中，可以沿倾斜轴线线性对齐的孔的数量为两个或更少、三个或更少、四个或更少或者五个或更少。

除了以特定模式提供的孔20之外，还可以包括一个或多个附加孔22、23。例如，如图2b所示，一个孔22位于片材的底部25处，并且另一个孔23位于片材的顶部24处。提供孔22、23以使外科医生识别片材的顶部24和底部25位于何处(即，识别片材的取向，使得外科医生识别片材在植入腹壁时应如何对齐)。具体地，使用图2a-2c中所示的模式，应植入片材10使得孔22、23总体上沿着上-下(头-尾)方向与解剖轴线对齐。然而，将理解，可以移动孔以针对不同手术适应症来识别不同解剖学方向。

图2a-2b示出了具有孔20的组织基质10的柔性片材的一个实施方案。然而，其中所示的片材10可以以其他方式修改。例如，图3和4示出了包括孔或穿孔但具有不同尺寸和不同的孔数量的组织基质产品10’、10”。应理解，产品的尺寸和孔的数量可以基于患者的尺寸、待治疗的病状或由外科医生确定的其他因素来调整。

所示设备10、10’、10”中的孔20的特定数量可以变化。例如，片材可以包括穿过组织基质的10与80个之间的孔、20与40个之间的孔、20与50个之间的孔、10与30个之间的孔、14与64个之间的孔或其间的其他值。此外，片材可以是矩形的，并且具有10cm与30cm之间、10cm与25cm之间、20cm与25cm之间或其间的任何范围的宽度。另外，设备10、10’、10”可以具有10cm与30cm之间、15cm与30cm之间或20cm与25cm之间的长度。

本文所述的产品总体上参考无细胞组织基质进行描述，但应理解组织基质可以在植入之前或之后用外源细胞或其他治疗组分预处理。因此，所述设备可以包括基本上已去除了所有天然细胞材料的组织基质产品，但是所述组织基质产品包括外源性细胞来源，诸如干细胞、成纤维细胞、血小板、血细胞或其他细胞来源。

本文所述的设备可以用于多种不同的外科手术中，包括用于治疗腹壁问题的手术。例如，图1示出了设备10在腹壁内的多种不同位置处的植入。尽管本领域技术人员将认识到某个手术可能仅需要图1的设备10中的一个，但是可能所示植入位置(以及其他位置)中的每一个都是合乎需要的，这取决于正在执行的特定手术。所示的植入位置将被外科医生识别，并且可以包括覆盖物170、嵌入物171、肌肉后172、腹膜前173或腹膜内174，但是可以使用其他部位。

在一些实施方案中，设备10还可以被植入到引流设备200(诸如引流管)附近，所述引流设备200可包括延伸到植入设备附近的手术位置220的管。

此外，设备10可以在开放式腹腔镜手术期间或使用任何合适的手术方式来植入。孔20可以用于接收缝合线、夹具、钉或其他固定设备，所述固定设备便于将所述设备和/或周围组织定位并固定在适当位置。

可以以多种方式形成孔20。例如，在一个实施方案中，使用具有选择以包括细长的尖锐延伸部的切割模具的机器压机来产生孔。尖锐延伸部可以以所需模式来设置以切割或刺穿孔20，同时还包括刀或切割模具以切割设备10的周边。可替代地，可以手动或使用合适的切割工具单独切割孔。