本发明涉及包含曲唑酮和加巴喷丁的组合的药物组合物，所述组合在治疗疼痛，特别是慢性疼痛中具有协同效应。
背景技术：
：生理疼痛是一种重要的保护机制，其旨在警告来自外部环境的潜在有害刺激的危险。强烈的急性疼痛和慢性疼痛可能涉及由病理生理过程驱动的相同途径，并因此停止提供保护机制，且替代地导致与广泛疾病状态相关的衰弱症状。疼痛是许多创伤和疾病状态的特征。当经由疾病或创伤对身体组织造成实质性伤害时，伤害感受器激活的特征被改变。有许多典型的疼痛亚型：1)自发性疼痛，其可能是钝痛，灼痛或刺痛；2)对有害刺激的疼痛反应被放大(痛觉过敏)；3)通常无害的刺激(异常性疼痛(allodynia))产生疼痛。因此，由于不同的病理生理学，疼痛可以分成许多不同的范围，这些范围包括感受伤害疼痛(nociceptivepain)，炎性疼痛，慢性疼痛，神经性疼痛等。感受伤害疼痛是由组织损伤或强烈刺激引起的，可能导致损伤。神经性疼痛被定义为由神经系统中的原发病灶或功能障碍引发或导致的疼痛。炎症过程是一系列复杂的响应于组织损伤或存在异物所激活的生物化学和细胞事件，其导致肿胀和疼痛。关节炎疼痛构成了大部分炎性疼痛群体。类风湿性疾病是发达国家最常见的慢性炎症病症之一，类风湿性关节炎是致残的常见原因。其他类型的炎性疼痛包括但不限于炎性肠病(IBD)。慢性疼痛代表了平均约10-20％的成年人群患有的一系列病症。慢性疼痛通常与以慢性和/或退行性病变为特征的临床病症相关。慢性疼痛与急性疼痛的不同主要在于持续时间。急性疼痛持续几天或几周，与从导致疼痛的事件(创伤，烧伤，紧张工作(intenseeffort)，手术或牙齿干预(intervention)等)恢复相关。另一方面，慢性疼痛持续数月甚至数年，引起肌肉紧张，活动受限，疲劳，食欲不振和情绪低落。以慢性疼痛为特征的典型病理学状态(pathologies)的实例是类风湿性关节炎，骨关节炎，纤维肌痛，神经病等[AshbumMA,StaatsPS.Managementofchronicpain.Lancet1999；353:1865-69]。慢性疼痛，特别是神经性疼痛通常是令人虚弱的，并且是造成工作能力丧失和生活质量差的原因。经济和社会损害因此也随之而来。目前用于治疗神经性疼痛的镇痛药包括非甾体类抗炎药(NSAID)，抗抑郁药，阿片类镇痛药和抗惊厥药[WoolfCJ,MannionRJ,Neuropathicpain:aetiology,symptoms,mechanism,andmanagement.Lancet1999；353:1959-1964]。然而，慢性疼痛，特别是神经性疼痛，目前众所周知难以用目前可用的药物治疗。因此，新药的开发一直是制药工业的主要目标之一。EP1663398B1公开了α-2-δ配体如加巴喷丁和普瑞巴林与选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂如(S,S)-瑞波西汀的组合，其用于治疗神经性疼痛。WO2013/002584公开了一种止痛组合物，其包含选自以下的两种或更多种成分：(a)5-HT2受体拮抗剂，(b)P2X受体拮抗剂，和(c)甘氨酸受体激动剂、甘氨酸转运蛋白拮抗剂、γ-氨基丁酸(GABA)受体激动剂和GABA转运蛋白1(GABA1)拮抗剂中的任一个。使用加巴喷丁治疗神经性疼痛的综述已经被以下公开了：KukkarA.等人“Implicationsandmechanismofactionofgabapentininneuropathicpain”,Arch.Pharm.Res.(2013)36:237–251。通过以下观察到优良的效果：加巴喷丁和文拉法辛的组合在神经性疼痛的大鼠保留性神经损伤(sparednerveinjury)(SNI)模型中，以及加巴喷丁与多奈哌齐和/或度洛西汀的共同施用对抗脊神经结扎诱导的神经性疼痛和在保留性神经损伤模型中。在纤维肌痛的12周和24周治疗中研究了曲唑酮以及曲唑酮和普瑞巴林的组合，如在以下中公开的：Morillas-Arques等人，“Trazodoneforthetreatmentoffibromyalgia:anopen-label,12-weekstudy”,BMCMusculoskeletalDisorders2010,11:204和Calandre等人，“Trazodonepluspregabalincombinationinthetreatmentoffibromyalgia:atwo-phase,24-week,open-labeluncontrolledstudy”,BMCMusculoskeletalDisorders2011,12:95。已经在内脏疼痛小鼠模型中研究了曲唑酮与芬太尼和对乙酰氨基酚的组合，显示出有效的协同防感受伤害(antinociceptive)效应，如在以下中公开的：Fernández-等人，“Fentanyl–trazodone–paracetamoltripledrugcombination:Multimodalanalgesiainamousemodelofvisceralpain”,Pharmacology,BiochemistryandBehavior98(2011)331–336。尽管针对确定合适的镇痛化合物进行了大量的研究工作，但仍有显著数量的患者的疼痛病症仍缺乏合适的治疗[ScholzJ,WoolfCJ.Canweconquerpain？NatNeusci.2002；5:1062-76]，并且持续需要找到能够改善患者病症的新治疗。技术实现要素：申请人面临的问题是提供用于治疗疼痛，特别是慢性疼痛的药物组合物，其与本领域已知的组合物相比具有改善的活性。申请人已经发现曲唑酮可以与加巴喷丁联合使用。具体而言，申请人现已惊奇地发现，曲唑酮与加巴喷丁的组合在降低大鼠两种实验模型中的疼痛具有协同效应，所述疼痛表现为(i)由注射乙酸诱导的炎性疼痛，和(ii)由坐骨神经结扎引起的慢性疼痛。如本领域技术人员所知，上述实验模型可以被认为是对人体中活性的预测。在大鼠中注射乙酸的实验模型代表了本发明组合在炎性疼痛模型中的防感受伤害活性的评估。以上述实验模型中描述的功能障碍为特征并以存在炎性疼痛为特征的人类病理学状态的典型实例是水肿，红斑，关节炎症(articularinflammation)，骨关节炎，类风湿性关节炎和关节病。大鼠坐骨神经结扎的实验模型代表了一种神经病，其再现了在人中在与神经性疼痛相关的许多创伤和病理学病症中观察到的那些类似的一系列响应。其原因在于，坐骨神经的结扎能够诱发综合征，所述综合征与激活致力于控制对疼痛的感知的特定回路相关，并且以异常性疼痛、痛觉过敏和自发性疼痛的出现为特征。众所周知，该模型构成研究要用于治疗在人中神经性疼痛，特别是用于控制异常性疼痛和痛觉过敏等病症的药物的有效工具。以上述实验模型中描述的功能障碍为特征并以存在神经性疼痛为特征的人类病理学状态的典型实例是糖尿病，癌症，免疫缺陷，创伤，局部缺血，多发性硬化，坐骨神经痛，三叉神经痛，纤维肌痛和带状疱疹后综合征(post-herpeticsyndrome)。因此，在第一方面中，本发明涉及一种药物组合物，其包含曲唑酮或其盐和加巴喷丁或其盐或前药的协同组合，以及至少一种药学上可接受的赋形剂，所述药物组合物用于治疗疼痛。本发明的第二方面涉及一种治疗疼痛的方法，其包括向有需要的受试者施用协同有效量的曲唑酮或其盐和加巴喷丁或其盐或前药。附图说明图1在视觉上显示了实施例1的结果。每种药物(曲唑酮和加巴喷丁)的ED50值绘制在X和Y轴上。连接两点的线是相加性(additivity)的理论线。发现曲唑酮和加巴喷丁组合的实验ED50值(ED50混合)显著低于理论相加的(additive)ED50值(ED50相加)。图2在视觉上显示了实施例2的结果。针对施用媒介物或无效量的单独或组合的曲唑酮和加巴喷丁(如在X轴上报告的)的每组小鼠，将在施用乙酸后10分钟内计数的扭体次数(numberofwrithing)在Y轴上报告。图3在视觉上显示了实施例3的结果。在图3a中，针对采用在X轴上报告的重量比施用单独或组合的曲唑酮和加巴喷丁的每组小鼠，将参照用媒介物获得的结果表示的抑制百分比在Y轴上报告。图3仅报告采用在X轴上报告的重量比的曲唑酮/加巴喷丁组合的抑制百分比(在Y轴上)。图4在视觉上显示了实施例4的结果。针对施用单独或组合的曲唑酮和加巴喷丁(如在X轴上报告的)的每组大鼠，将参照用媒介物获得的结果表示的逆转(reversal)百分比在Y轴上报告。发明详述在本说明书中，表述“协同效应”是指，曲唑酮与加巴喷丁的组合抑制小鼠或大鼠中疼痛响应(painresponse)的浓度低于将曲唑酮和加巴喷丁单独用于相同疼痛试验获得相同的抑制作用的浓度之和。换言之，协同效应意味着曲唑酮与加巴喷丁的组合在相同疼痛试验中有效地产生比每种组分的相加效应更大的效应。根据本发明的药物组合物包含一定量的(inanamount)曲唑酮或其盐，所述曲唑酮或其盐的量如果被单独服用将提供无效剂量。优选地，根据本发明的药物组合物含有一定量的曲唑酮或其盐，所述曲唑酮或其盐的量提供等于或低于1mg/kg，更优选等于或低于0.5mg/kg，甚至更优选等于或低于0.2mg/kg的剂量。优选地，根据本发明的药物组合物含有一定量的曲唑酮或其盐，所述曲唑酮或其盐的量提供等于或高于0.01mg/kg，更优选等于或高于0.05mg/kg，甚至更优选等于或高于0.1mg/kg的剂量。因此，根据本发明的药物组合物可以含有任意量的曲唑酮或其盐，所述任意量能够提供以下范围的剂量：0.01mg/kg至1mg/kg，优选0.05mg/kg至0.5mg/kg，更优选0.1mg/kg至0.2mg/kg，例如，诸如0.02、0.04、0.07、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19、0.2、0.25、0.3、0.4、0.6、0.7、0.8和0.9mg/kg等。有利地，根据本发明的药物组合物含有一定量的曲唑酮或其盐，所述曲唑酮或其盐的量提供等于约0.15mg/kg的剂量。因此，根据本发明的药物组合物可以含有等于或低于70mg、更优选等于或低于35mg、甚至更优选等于或低于15mg的量的曲唑酮或其盐。根据本发明的药物组合物包含一定量的加巴喷丁或其盐或前药，所述加巴喷丁或其盐或前药的量如果被单独服用时提供无效剂量。优选地，根据本发明的药物组合物含有一定量的加巴喷丁或其盐或前药，所述加巴喷丁或其盐或前药的量提供等于或低于15mg/kg，更优选等于或低于5mg/kg，甚至更高优选等于或低于2mg/kg的剂量。优选地，根据本发明的药物组合物含有一定量的加巴喷丁或其盐或前药，所述加巴喷丁或其盐或前药的量提供等于或高于0.1mg/kg，更优选等于或高于0.5mg/kg，甚至更多优选等于或高于1mg/kg的剂量。因此，根据本发明的药物组合物可以包含任意量的加巴喷丁或其盐或前药，所述任意量能够提供以下范围的剂量：0.1mg/kg至15mg/kg，优选0.5mg/kg至5mg/kg，更优选1mg/kg至2mg/kg，例如，0.2、0.4、0.7、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.5、3.0、4.0、6.0、7.0、8.0和9.0mg/kg等。有利地，根据本发明的药物组合物含有一定量的加巴喷丁或其盐或前药，所述加巴喷丁或其盐或前药的量提供等于约1.5mg/kg的剂量。因此，根据本发明的药物组合物可以含有等于或低于1000mg，更优选等于或低于350mg，甚至更优选等于或低于150mg的量的加巴喷丁或其盐或前药。有利地，根据本发明的药物组合物含有一定量的曲唑酮或其盐和一定量的加巴喷丁或其盐或前药，以提供范围是1:40至10:1，优选1:20至1:1，并且更优选1:15至1:5的曲唑酮与加巴喷丁的重量比。可以使用上述曲唑酮与加巴喷丁重量比内的任意值，例如，诸如，1:40、1:39、1:38、1:37、1:36、1:35、1:34、1:33、1:32、1:31、1:30、1:29、1:28、1:27、1:26、1:25、1:24、1:23、1:22、1:21、1:20、1:19、1:18、1:17、1:16、1:15、1:14、1:13、1:12、1:11、1:10、1:9、1:8、1:7、1:6、1:5、1:4、1:3、1:2、1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1和9:1.有利地，根据本发明的药物组合物含有一定量的曲唑酮或其盐和一定量的加巴喷丁或其盐或前药，以提供约1:10的曲唑酮与加巴喷丁的重量比。加巴喷丁的前药包括在本发明的范围内。化学修饰的药物或前药应具有与母体不同的药代动力学特性，使得更容易穿过粘膜上皮吸收，更好的盐形成和/或溶解度，改善的全身稳定性(例如用于增加血浆半衰期)。这些化学修饰可以是(i)酯衍生物(ii)酰胺衍生物，(iii)氨基甲酸酯衍生物，(iv)N-酰氧基烷基衍生物，(v)N-酰氧基烷氧基羰基衍生物，(vi)肽，和(vii)其任何组合。酯可以通过已知方法从药物分子的羧酸部分衍生。酰胺可以通过已知方式从药物分子的羧酸部分或胺部分衍生。酯或酰胺衍生物可以被例如酯酶或脂肪酶切割。肽可以通过已知方式经由与药物分子的胺或羧酸部分形成酰胺键而与药物分子偶联。肽可被特异性或非特异性蛋白酶识别。氨基甲酸酯，N-酰氧基烷基和N-酰氧基烷氧基羰基可以通过已知方式从药物分子的胺部分衍生。这些衍生物可被酯酶切割和/或自发分解。合适的前药的有用实例描述于例如StellaV.J.等人，“Prodrugstrategiestoovercomepoorwatersolubility”,AdvanceDrugDeliveryReviews59(2007)677-694和SimplicioA.L.等人，“ProdrugsforAmines”,Molecules2008,13,519-547。加巴喷丁前药的有利地有用实例是化合物(1-{[({(1RS)-1-[异丁酰氧基]乙氧基}羰基)氨基]甲基}环己基)乙酸，通常称为加巴喷丁酯(gabapentinenacarbil)。曲唑酮和加巴喷丁的盐包括在本发明的范围内。盐可以用具有酸或碱性功能的生理学上可接受的有机和无机化合物形成。合适的生理学上可接受的无机酸的典型实例是盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸和硝酸。合适的生理学上可接受的有机酸的典型实例是乙酸，抗坏血酸，苯甲酸，柠檬酸，富马酸，乳酸，马来酸，甲磺酸，草酸，对甲苯磺酸，苯磺酸，琥珀酸，鞣酸和酒石酸。合适的生理学上可接受的无机碱的典型实例是铵、钙、镁、钠和钾的氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐，例如氢氧化铵、氢氧化钙、碳酸镁、碳酸氢钠和碳酸氢钾。合适的生理学上可接受的有机碱的典型实例是：精氨酸，甜菜碱，咖啡因，胆碱，N,N-二苄基乙二胺，二乙胺，2-二乙氨基乙醇，2-二甲氨基乙醇，乙醇胺，乙二胺，N-乙基吗啉，N-乙基哌啶，N-甲基葡糖胺，葡糖胺，氨基葡萄糖，组氨酸，N-(2-羟乙基)哌啶，N-(2-羟乙基)吡咯烷，异丙胺，赖氨酸，甲基葡糖胺，吗啉，哌嗪，哌啶，可可碱，三乙胺，三甲胺，三丙胺和氨丁三醇。优选地，根据本发明的药物组合物用于全身用途。更优选地，根据本发明的药物组合物被配制用于口服或肠胃外施用。优选地，根据本发明的药物组合物以合适的剂型制备。合适的剂型的实例是用于口服施用的片剂，胶囊剂，包衣片剂，颗粒剂和溶液剂和糖浆剂；用于局部施用的乳膏剂，软膏透皮贴剂和消毒膏药；用于直肠施用的栓剂和用于通过注射、或气雾剂或眼部施用的无菌溶液。本发明药物组合物的剂型可以根据药物化学家熟知的技术制备，所述技术包括混合，制粒，压片，溶解，灭菌等。有利地，配制这些剂型以确保上述通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐随时间的控制释放。具体而言，取决于治疗类型，所需的释放时间可能是非常短的，正常的或长的。药学上可接受的赋形剂可选自增稠剂，助流剂，粘合剂，崩解剂，填充剂，稀释剂，防腐剂，稳定剂，表面活性剂，缓冲剂，流化剂(fluidizer)，润滑剂，湿润剂，吸收剂，调节渗透压的盐，乳化剂，矫味剂，着色剂，甜味剂等。根据本发明的药物组合物对于疼痛的治疗是有效的。申请人已经发现，曲唑酮与加巴喷丁的组合在降低两种动物实验模型中的疼痛方面具有协同效应，所述疼痛表现为：(i)通过注射乙酸在小鼠中诱导的炎性疼痛，和(ii)在大鼠中通过坐骨神经结扎导致的慢性疼痛。因此，根据本发明的药物组合物可用于有效和高度安全地治疗各种炎性或神经性起源的慢性疼痛。根据本发明治疗的慢性疼痛的优选实例如下：由水肿，红斑，关节炎症，骨关节炎，类风湿性关节炎和关节病引起的炎性疼痛；和由糖尿病，癌症，免疫缺陷，创伤，局部缺血，多发性硬化，坐骨神经痛，三叉神经痛，纤维肌痛和带状疱疹后综合征引起的神经性疼痛。下面的实例旨在用于进一步说明本发明，但不限制它。具体实施方式测试方法的描述在小鼠中扭体测试在小鼠中乙酸诱导的扭体模型中评估测试化合物(StockJ.L.等，J.Clin.Inv.2001,107：325331)。扭体测试是一种化学方法，其用于通过在小鼠中注射乙酸来诱发周围起源的(peripheralorigin)疼痛。从扭体频率的减少推断镇痛活性。该测试允许评估本发明化合物在炎性疼痛模型中的防感受伤害活性。扭体被定义为伸展，向一侧的张力，后腿的伸展，腹部的收缩，从而使小鼠的腹部接触地板，转动躯干(扭曲)。使用体重20-25g的雄性CD-1小鼠进行测试。用单独或组合的曲唑酮和加巴喷丁或媒介物如蒸馏水经口处理小鼠。处理1小时后，给小鼠腹膜内注射乙酸(生理盐水中0.7％v/v，16μl/g体重)以诱导炎性疼痛并检查测试化合物对感受伤害响应(nociceptiveresponse)的效果。乙酸施用5分钟后和随后的10分钟，测量扭体次数，这代表了评价感受伤害响应的参数。将镇痛活性评估为％抑制。大鼠坐骨神经的结扎使用到达的体重为200-250g的雄性CD大鼠。在左后腿坐骨神经麻醉下通过结扎诱导异常性疼痛[SeltzerZ,DubnerR,ShirY.Anovelbehaviouralmodelofneuropathicpaindisordersproducedinratsbypartialsciaticnerveinjury.Pain1990；43:205-218；BennetGJ,XieYK.Aperipheralmononeuropathyinratthatproducesdisordersofpainsensationlikethoseseeninman.Pain1988；33:87-107]。在坐骨神经结扎两周后，选择显示干预前记录的响应阈值下降至少50％的大鼠。用vonFrey机器测量疼痛阈值，通过对大鼠左后肢的爪子施加逐渐增加的压力，使得记录感受伤害响应成为可能，其表示为克，对应于动物撤回腿的时刻。在预处理测量后，立即用单独或组合的曲唑酮和加巴喷丁或媒介物如蒸馏水处理大鼠。施用后1小时进行处理后测量。镇痛活性以逆转％来评估。结果实施例1用小鼠扭体测试测定曲唑酮，加巴喷丁和采用曲唑酮/加巴喷丁重量比等于1/10的曲唑酮/加巴喷丁组合的ED50值。结果总结在下表1中。表1药物ED50(mg/kg)曲唑酮1.2加巴喷丁27.8曲唑酮/加巴喷丁2.5如图1所示，曲唑酮/加巴喷丁组合的理论相加的ED50应为14.5mg/kg，因此导致约0.17的相互作用指数(interactionindex)，提供了明显协同相互作用的指示。实施例2通过以下重复小鼠扭体测试：根据下表2，对四组小鼠施用无效增加量的单独的曲唑酮和加巴喷丁、或采用曲唑酮/加巴喷丁重量比等于1/10的曲唑酮和加巴喷丁的组合，和单独媒介物。每个测试的结果表示为与媒介物相比的扭体次数减少百分比，总结在表2中并在图2a，2b和2c中示出。表2结果令人惊讶地表明，曲唑酮加巴喷丁组合的协同效应仅在为试验1中使用的曲唑酮和加巴喷丁的最低剂量时明显。实施例3通过以下重复小鼠扭体测试：根据下表3，对四组小鼠施用不同无效量的单独曲唑酮和加巴喷丁，或采用不同的曲唑酮/加巴喷丁重量比的组合，和单独媒介物。每个测试的结果表示为与媒介物相比的扭体次数减少百分比，总结在表3中并且在图3a和3b中示出。表3结果令人惊讶地证明，具有等于1:10的曲唑酮/加巴喷丁重量比的曲唑酮和加巴喷丁的组合显示出最增强的协同镇痛活性。实施例4采用大鼠坐骨神经结扎测试来证实曲唑酮和加巴喷丁组合在治疗慢性神经性疼痛中的协同效应。通过以下进行测试：对五组大鼠施用无效量的单独的曲唑酮和加巴喷丁，或采用等于1:10的曲唑酮/加巴喷丁重量比的组合，以及根据下表4的有效量的加巴喷丁，和单独媒介物。测试的结果表示为与媒介物相比的逆转百分比，总结于表4中并在图4中进行了说明。表4该结果证实了曲唑酮和加巴喷丁组合在治疗慢性神经性疼痛中的协同效应，其导致的活性甚至高于使用常规有效剂量的单独加巴喷丁获得的活性。当前第1页1 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