本发明涉及抗菌、抗病毒中成药双黄连口崩片的制备方法。
背景技术：
目前抗菌、抗病毒主要采用化药的抗生素类如：β-内酰胺类、氨基糖甙类、氟喹诺酮类等；抗病毒药物有干扰素类、核苷酸类；中药采用具有清热解毒、抗菌消炎的中药材制成的中成药。
双黄连是临床抗菌、抗病毒疗效确切的中药处方，目前市场有多种剂型的双黄连品种，包括口服液、颗粒、普通片、注射剂等，在临床有广泛的应用范围。
抗菌抗病毒药物现有技术的不足之处在于：化药抗生素类因为不规范的使用，造成了抗生素滥用，产生了大量的耐药菌，普通的抗生素已经无法满足临床针对耐药细菌的治疗需求，抗生素级别更新换代很快，新产品不多增多，但是抗生素临床滥用引起的超级耐药菌给人类造成的威胁却日趋严重，且抗生素类药物用药禁忌多，药物本身的副作用大，降低机体免疫能力，造成多种器质性伤害。
中药抗菌抗病毒中成药方面，由于国内的提取分离及新型辅料还没有在中成药方面完全普及，目前市场大多销售的抗菌、抗病毒中成药多还是比较落后的口服制剂，处方中多以药材原粉或粗提取物入药，采用普通制剂辅料压制成的固体制剂，内服吸收慢，生物利用度低；制成的口服液等液体制剂稳定性差，容易染菌，不方便运输携带。且普通口服制剂不方便吞咽不便的患者服用；抗菌类注射剂患者顺应性差，且必须由医疗机构使用，不方便患者应用。
技术实现要素：
本发明的目的是为了解决使用抗生素类药物副作用大，易产生耐药性，用药禁忌多等问题；即抗菌、抗病毒类中成药存在口服产品提取精制不纯、杂质多，吸收不好，口服生物利用度低，起效慢；注射剂型抗菌、抗病毒药物不方便使用、患者顺应性不好的问题，而提供一种双黄连口崩片的制备方法。
本发明的一种双黄连口崩片的制备方法，它是按以下步骤进行：
一、称量：按质量份数称取400～800份的双花、400～800份的黄芩、800～1600份的连翘、50～150份的甘露醇、10～40份的交联聚维酮、10～20份的低取代羟丙基纤维素、200～400份的微晶纤维素、3～8份的氯化钠、1～4份的柠檬酸钠、2～8份的非洲竹芋甜素、2～8份的柠檬粉末香精和1～4份的硬脂酸镁；
二、药材提取、浓缩：将步骤一称取的双花、连翘和黄芩采用水提取，其中，双花采用重量于双花8倍的水提取2次，合并滤液，每次1小时；连翘采用重量于连翘8倍水提取2次，合并滤液，每次提取2小时；黄芩采用重量于黄芩10倍量质量百分含量为0.5％氢氧化钠水溶液提取2次，合并滤液，每次2小时；分别将上述三味药的滤液过滤，分别合并药液，分别浓缩至比重为1.10～1.15浸膏；
三、乙醇沉淀：将步骤二提取的双花膏、连翘膏和黄芩膏分别采用95％乙醇醇洗至含乙醇75％，冷藏静置12小时；
四、回收乙醇：将步骤三乙醇沉淀的双花膏、连翘膏和黄芩膏分别采用乙醇回收装置回收乙醇；
五、冷冻：将步骤四制得的双花醇洗液、连翘醇洗液和黄芩醇洗液在零下20℃进行冷冻12小时；
六、解冻、过滤：将步骤五制得的冷冻双花醇洗回收液、冷冻连翘醇洗回收液和冷冻黄芩醇洗回收液放置60℃水浴中解冻，完全解冻后冷藏12小时，吸取上清液，过滤；
七、大孔树脂纯化：将步骤六制得的双花滤液、连翘滤液、黄芩滤液分别采用大孔树脂进行分离，保留有效成分，进行收集；
八、混合、浓缩：将步骤七制得的大孔树脂双花分离液、连翘分离液和黄芩分离液合并，搅拌均匀，浓缩至比重约1.05～1.10；
九、加辅料冷冻干燥：将步骤八制得的混合浓缩液加入50～150份的甘露醇，溶解均匀后放置冷冻盘零下冷冻干燥32小时，得到双黄连冻干物；
十、粉碎：将步骤九制得的双黄连冻干物采用粉碎机粉碎成120目细粉；
十一、原辅料混合：将步骤一称量的交联聚维酮、低取代羟丙纤维素、微晶纤维素、氯化钠、柠檬酸钠、非洲竹芋甜素、柠檬粉末香精和硬脂酸镁加入到步骤十制得的双黄连冻干粉，混合均匀；
十二、粉末压片：将步骤十一制得的原辅料混合物采用压片机直接压片，即得双黄连口崩片；
十三、包装：将步骤十二制得的双黄连口崩片采用铝塑包装，即得。
本发明的有益效果是：
本发明制备的双黄连口崩片制剂，气香味甜，口感清爽，没有砂砾感；其采用药材精制提取物制备制剂，成型性好，脆碎度和崩解时限符合2015版《中国药典》规定。
本发明双黄连口崩片的制备方法，采用冷冻干燥先进设备，冻干过程中不使用有毒有害的有机溶剂，以水做溶媒，清洁、环保；采用片剂生产设备即可工业化生产；另外，其采用新型辅料进行制剂，口感好，吸收好，生物利用度高，起效快，能够快速达到抗菌、抗病毒的效果。
本发明根据传统中医药理论并结合现代药理药效学理论，采用现代天然药物成分分离及冷冻干燥方法和先进制药技术，总结出了与双黄连口崩片制剂较为匹配的工艺参数，并以金银花中的绿原酸含量、黄芩中的黄芩苷含量、连翘中的连翘苷含量为监控指标，保证双黄连口崩片的安全性、有效性、稳定性，使得发挥良好的抗菌、抗病毒疗效。本发明制得的双黄连口崩片口感好、使用安全、疗效显著，具有积极的抗菌、抗病毒的临床意义，能更好的为急性细菌感染、病毒感染患者提供医疗服务。
具体实施方式
具体实施方式一：本实施方式的一种双黄连口崩片的制备方法，它是按以下步骤进行：
一、称量：按质量份数称取400～800份的双花、400～800份的黄芩、800～1600份的连翘、50～150份的甘露醇、10～40份的交联聚维酮、10～20份的低取代羟丙基纤维素、200～400份的微晶纤维素、3～8份的氯化钠、1～4份的柠檬酸钠、2～8份的非洲竹芋甜素、2～8份的柠檬粉末香精和1～4份的硬脂酸镁；
二、药材提取、浓缩：将步骤一称取的双花、连翘和黄芩采用水提取，其中，双花采用重量于双花8倍的水提取2次，合并滤液，每次1小时；连翘采用重量于连翘8倍水提取2次，合并滤液，每次提取2小时；黄芩采用重量于黄芩10倍量质量百分含量为0.5％氢氧化钠水溶液提取2次，合并滤液，每次2小时；分别将上述三味药的滤液过滤，分别合并药液，分别浓缩至比重为1.10～1.15浸膏；
三、乙醇沉淀：将步骤二提取的双花膏、连翘膏和黄芩膏分别采用95％乙醇醇洗至含乙醇75％，冷藏静置12小时；
四、回收乙醇：将步骤三乙醇沉淀的双花膏、连翘膏和黄芩膏分别采用乙醇回收装置回收乙醇；
五、冷冻：将步骤四制得的双花醇洗液、连翘醇洗液和黄芩醇洗液在零下20℃进行冷冻12小时；
六、解冻、过滤：将步骤五制得的冷冻双花醇洗回收液、冷冻连翘醇洗回收液和冷冻黄芩醇洗回收液放置60℃水浴中解冻，完全解冻后冷藏12小时，吸取上清液，过滤；
七、大孔树脂纯化：将步骤六制得的双花滤液、连翘滤液、黄芩滤液分别采用大孔树脂进行分离，保留有效成分，进行收集；
八、混合、浓缩：将步骤七制得的大孔树脂双花分离液、连翘分离液和黄芩分离液合并，搅拌均匀，浓缩至比重约1.05～1.10；
九、加辅料冷冻干燥：将步骤八制得的混合浓缩液加入50～150份的甘露醇，溶解均匀后放置冷冻盘零下冷冻干燥32小时，得到双黄连冻干物；
十、粉碎：将步骤九制得的双黄连冻干物采用粉碎机粉碎成120目细粉；
十一、原辅料混合：将步骤一称量的交联聚维酮、低取代羟丙纤维素、微晶纤维素、氯化钠、柠檬酸钠、非洲竹芋甜素、柠檬粉末香精和硬脂酸镁加入到步骤十制得的双黄连冻干粉，混合均匀；
十二、粉末压片：将步骤十一制得的原辅料混合物采用压片机直接压片，即得双黄连口崩片；
十三、包装：将步骤十二制得的双黄连口崩片采用铝塑包装，即得。
具体实施方式二：本实施方式与具体实施方式一不同的是：按质量份数称取600～800份的双花、600～800份的黄芩、800～1300份的连翘、80～120份的甘露醇、10～30份的交联聚维酮、10～20份的低取代羟丙基纤维素、200～300份的微晶纤维素、3～8份的氯化钠、1～4份的柠檬酸钠、2～8份的非洲竹芋甜素、2～8份的柠檬粉末香精和1～4份的硬脂酸镁。其它与具体实施方式一相同。
具体实施方式三：本实施方式与具体实施方式一不同的是：按质量份数称取500～700份的双花、500～700份的黄芩、1000～1500份的连翘、60～130份的甘露醇、20～40份的交联聚维酮、10～20份的低取代羟丙基纤维素、200～300份的微晶纤维素、3～8份的氯化钠、1～4份的柠檬酸钠、2～8份的非洲竹芋甜素、2～8份的柠檬粉末香精和1～4份的硬脂酸镁。其它与具体实施方式一相同。
具体实施方式四：本实施方式与具体实施方式一不同的是：按质量份数称取500～650份的双花、500～650份的黄芩、1000～1300份的连翘、60～110份的甘露醇、20～30份的交联聚维酮、10～20份的低取代羟丙基纤维素、200～300份的微晶纤维素、3～8份的氯化钠、1～4份的柠檬酸钠、2～8份的非洲竹芋甜素、2～8份的柠檬粉末香精和1～4份的硬脂酸镁。其它与具体实施方式一相同。
具体实施方式五：本实施方式与具体实施方式一不同的是：按质量份数称取600～650份的双花、600～650份的黄芩、1200～1300份的连翘、80～110份的甘露醇、20～30份的交联聚维酮、10～20份的低取代羟丙基纤维素、200～300份的微晶纤维素、3～8份的氯化钠、1～4份的柠檬酸钠、2～8份的非洲竹芋甜素、2～8份的柠檬粉末香精和1～4份的硬脂酸镁。其它与具体实施方式一相同。
具体实施方式六：本实施方式与具体实施方式一不同的是：按重量份数称取625份的双花、625份的黄芩、1250份的连翘、100份的甘露醇、25份的交联聚维酮、15份的低取代羟丙基纤维素、240份的微晶纤维素、5份的氯化钠、2.5份的柠檬酸钠、5份的非洲竹芋甜素、5份的柠檬粉末香精和2.5份的硬脂酸镁。其它与具体实施方式一相同。
具体实施方式七：本实施方式与具体实施方式一不同的是：所述的大孔树脂纯化方法为：双花滤液采用ads-17大孔树脂；黄芩滤液采用hpd-400大孔树脂；连翘滤液采用nka-9大孔树脂。其它与具体实施方式一相同。
具体实施方式八：本实施方式与具体实施方式一不同的是：所述的双花滤液大孔树脂分离方法为：取ads-17大孔树脂，采用动态吸附方式，将双花滤液过树脂柱吸附，采用2倍纯水冲洗，再用5倍的70％乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇。其它与具体实施方式一相同。
具体实施方式九：本实施方式与具体实施方式一不同的是：黄芩滤液大孔树脂分离方法为：取hpd-400大孔树脂，采用动态吸附方式，将黄芩滤液过树脂柱吸附，采用3倍纯水冲洗，再用8倍量的ph＝8～9的75％乙醇溶液洗脱，收集洗脱液，回收乙醇。其它与具体实施方式一相同。
具体实施方式十：本实施方式与具体实施方式一不同的是：连翘滤液大孔树脂分离方法为：取nka-9大孔树脂，采用动态吸附方式，将连翘滤液过树脂柱吸附，采用2倍量的纯水冲洗，再用6倍量的30％乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇。其它与具体实施方式一相同。
本发明内容不仅限于上述各实施方式的内容，其中一个或几个具体实施方式的组合同样也可以实现发明的目的。
通过以下实施例验证本发明的有益效果：
本实施例的一种双黄连口崩片的制备方法是按以下步骤进行：
1、一种双黄连口崩片的制备方法，其特征在于双黄连口崩片的制备方法是按以下步骤进行：
一、称量：按质量份数比称取625份的双花、625份的黄芩、1250份的连翘、100份的甘露醇、25份的交联聚维酮、15份的低取代羟丙基纤维素、240份的微晶纤维素、5份的氯化钠、2.5份的柠檬酸钠、5份的非洲竹芋甜素、5份的柠檬粉末香精、2.5份的硬脂酸镁；
二、药材提取、浓缩：将步骤一称取的双花、连翘、黄芩、采用水提取，其中双花采用8倍水提取2次，每次1小时；连翘采用8倍水提取2次，每次提取2小时；黄芩采用10倍量0.5％氢氧化钠水溶液提取2次，每次2小时；分别提取，过滤，合并药液，浓缩至比重为1.10～1.15。
三、乙醇沉淀：将步骤二提取的双花膏、连翘膏、黄芩膏分别采用95％乙醇醇洗至含乙醇75％，冷藏静置12小时。
四、回收乙醇：将步骤三提取的双花膏、连翘膏、黄芩膏分别采用乙醇回收装置回收乙醇。
五、冷冻：将步骤四制得的双花醇洗液、连翘醇洗液、黄芩醇洗液采用零下20℃进行冷冻12小时；
六、解冻、过滤：将步骤五制得的冷冻双花醇洗液、连翘醇洗液、黄芩醇洗液放置60℃水浴中解冻，完全解冻后冷藏12小时，吸取上清液，过滤；
七、大孔树脂纯化：将步骤六制得的双花滤液、连翘滤液、黄芩滤液分别采用大孔树脂进行分离，保留有效成分，进行收集。
八、混合、浓缩：将步骤七制得的大孔树脂分离液合并，搅拌均匀，浓缩至比重约1.05～1.10；
九、加辅料冷冻干燥：将步骤八制得的混合浓缩液加入50～150份的甘露醇，溶解均匀后放置冷冻盘零下冷冻干燥32小时，得到双黄连冻干物；
十、粉碎：将步骤九制得的双黄连冻干物采用粉碎机粉碎成120目细粉；
十一、原辅料混合：将步骤一称量的交联聚维酮、低取代羟丙纤维素、微晶纤维素、氯化钠、柠檬酸钠、非洲竹芋甜素、柠檬粉末香精、硬脂酸镁加入到步骤十制得的双黄连冻干粉，混合均匀；
十二、粉末压片：将步骤十一制得的原辅料混合物采用压片机直接压片，0.5g/片，每片相当于原药材2.5g，压制1000片，即得双黄连口崩片；
十三、包装：将步骤十二制得的双黄连口崩片采用铝塑包装，即得。
本实施方式制得的双黄连口崩片的外观黄棕色，色泽均匀，光滑整洁，崩解时限、脆碎度合格，有柠檬香气，味甜，含化无沙粒感，口感清爽符合口崩片质量要求。
将本实施例制得的双黄连口崩片，进行临床试验：
以双黄连口崩片和利巴韦林含片作为实验样品，以使用双黄连口崩片组为实验组，以使用利巴韦林含片组为对照组。
针对122例临床诊断为急性上呼吸道感染成年患者进行试验，所有患者皆有典型的急性上呼吸道感染的症状和体征，排除流感和过敏性鼻炎等：其中男65人，女57人，年龄25～53岁，随机分为二组，每组为61人；双黄连口崩片实验组61人，男36人，女25人，年龄26～51岁；利巴韦林含片对照组61人，男29人，女32人，年龄25～53岁。
实验组与对照组在性别、年龄、上呼吸道感染表征方面比较均无统计学意义，实验期间均要求禁烟、禁酒、禁止辛辣刺激食物，没有再使用其他的治疗药物，两组一般资料比较没有显著性差异，具有可比性。
实验方法：实验组：每日服用双黄连口崩片2次，每次服用2片；对照组：每日服用利巴韦林含片4次，每次含服2片(含利巴韦林50mg/片)。两组均连用7天。
实验考查指标：治愈：体温正常，症状体征消失；显效：体温正常，症状体征明显好转；有效：体温下降，症状体征减轻；无效：体温不降或反而升高。
结果：双黄连口崩片实验组：治愈：37人；显效14人；有效7人，无效3人，总有效率95.1％；利巴韦林含片对照组：治愈：28人；显效14人；有效12人，无效7人，总有效率88.5％；可见实验组在治疗上呼吸道感染治愈和总有效率方面都明显优于对照组，并且，双黄连口崩片口感好，纯中药制剂，患者愿意接受；而利巴韦林含片服用后容易口干，且副作用大，容易引起咳嗽、胃部不舒适等。因此双黄连口崩片顺应性明显优于利巴韦林含片对照组，且未发现该药有明显的不良反应。因此，双黄连口崩片是一种疗效确切而安全的治疗上呼吸道感染的中药制剂。