本发明属于中药颗粒制剂技术领域，具体涉及一种柴黄颗粒剂的制备方法。
背景技术：
柴黄颗粒来源于部颁中药成方制剂第十册，国家食品药品监督管理局2008年又颁布了修订标准，标准号：ws3-b-2009-95-2008。【处方】柴胡1250g，黄芩提取物90g；【制法】以上二味，柴胡加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10～1.20的清膏，搅拌下加入乙醇至含醇量为60％，静置12小时以上，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至适量；取黄芩提取物，与上述柴胡提取物混匀，加入蔗糖等辅料适量，混匀，制成颗粒，干燥，制成1000g，即得。【规格】每袋装4克。处方中含柴胡和黄芩，此组方是一经典配伍，具有清热消炎功效，用于上呼吸道感染，感冒发烧，有广泛的临床应用。
但是，该经典方法中，原料的提取方式单一，提取率相对较低。在该方法的基础上，人们进行了进一步的研究。公开号为cn101347505a的发明专利公开了一种柴黄颗粒，以柴胡药材和黄芩提取物为原料，按照下述方法制得：取柴胡药材加水煎煮两次，每次两小时，合并煎液，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至相对浓度为1.30-1.33的柴胡清膏，备用；取黄芩提取物和碳酸氢钠，其重量比为9：1.9-2.1，按照相当于黄芩苷重量2-2.5倍加水溶解，与柴胡清膏混匀，加入蔗糖及其他辅料，混匀，制成颗粒，干燥，分装，灭菌，即得。该柴黄颗粒可明显改善制剂的溶化性、口感及外观，提高患者的依从性。本申请人也提供了公开号为cn102641333a的发明专利涉及一种无糖型柴黄颗粒剂及其制备方法，是由柴胡2500g，黄芩提取物180g，矫味剂，辅料等适量，制成每袋含黄芩提取物以黄芩苷(c21h18o11)计应为0.30g～0.40g的无糖型柴黄颗粒。该发明的无糖型柴黄颗粒剂具有不含蔗糖，长期服用不会引起肥胖；但是依然存在有对于原料柴胡、黄芩的提取效率相对较低，工艺比较粗放，生产过程不易控制的问题。
技术实现要素：
有鉴于此，本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种原料提取率高、柴胡挥发油和黄芩苷有效成分破坏小且工艺简单的制备方法，解决了现有生产工艺中柴胡挥发油损失严重，黄芩苷提取过程中容易破坏的问题，达到了保证药效的同时又改善了口感的效果。
为达到上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种柴黄颗粒的制备方法，包括如下步骤：
1)柴胡有效成分的提取与挥发油包埋：取柴胡饮片2500g洗净、加入到co2超临界萃取器中，乙醇作为夹带剂，夹带剂占总萃取溶剂的体积百分比为4-6％，萃取压力15-30mpa，温度30-50℃，co2流量1-3m1/g生药min，萃取时间30-50min，得柴胡挥发油和萃取残渣，将所述残渣加水煎煮一次，加10倍量水煎煮3小时，过滤，滤液浓缩为相对密度为1.10－1.20的清膏，将所述清膏搅拌下加入乙醇至含醇量为60％，静置12小时以上，滤过，浓缩，获得柴胡提取物；将所述挥发油用β－环糊精包埋，形成包合物，干燥，备用；
2)黄芩有效成分的提取：取黄芩清洗、粉碎，沸水煎煮5-10分钟；过滤分离滤液和滤饼，将滤饼置于60％的乙醇中回流提取30-50分钟，收集水煎液和回流液，合并，浓缩，干燥得到提取物180g；
3)黄芩有效成分的处理：将步骤2)所得黄芩提取物分批加入到1-1.2倍重量份的水中，不断搅拌，向所述黄芩提取物的水溶液中加入20wt％氢氧化钠溶液调节ph值至7.0加与水等量的乙醇，至黄芩提取物完全溶解，过滤；滤液用4mol/l的盐酸溶液调ph值至1.0-2.0，60±3℃保温静置4h，抽去上清液，得混悬液，滤过得沉淀物，用纯化水和不同浓度乙醇洗至ph值为7.0，收集沉淀物，低温真空烘干、得黄芩干膏；
4)混合、制粒：将黄芩干膏粉碎，加入矫味剂、赋形剂、包合物和柴胡提取物混合均匀，得混合物，再加入润湿剂，制成软材，过筛、干燥后整粒再过筛，既得柴黄颗粒；
5)颗粒包装。
进一步地，步骤1)所述浓缩用二效蒸发器，一效温度为80-90℃、真空度为：-0.02mpa—-0.06mpa；二效温度：70-80℃、真空度：-0.06mpa—-0.08mpa。
进一步地，步骤2)所述浓缩用二效蒸发器，一效温度为80-90℃、真空度为：-0.02mpa－-0.06mpa；二效温度：70-80℃、真空度：-0.06mpa－-0.08mpa。
进一步地，所述挥发油的包埋方法如下：重量比挥发油：β－环糊精：水＝1：6：18，2mm研磨间隙，研磨15分钟形成包结物，干燥，粉碎成粗粉，备用。
进一步地，所述β－环糊精为99.99wt％的β－环糊精，所述β－环糊精的纯化方法为取98wt％β－环糊精，重结晶三次即得。
进一步地，所述包合物的干燥为-30—-40℃，冻干12-24h。
进一步地，所述矫味剂为阿司帕坦、安赛蜜、甜菊糖中的一种或几种以上的任意组合，所述矫味剂的加入量为混合物重量的0.4-0.6wt％。
进一步地，所述赋形剂为糊精、淀粉、可溶性淀粉、微晶纤维素中的一种或一种以上的任意组合，所述赋形剂的加入量为混合物重量的10-15wt％。
进一步地，所述润湿剂为体积分数为85％的乙醇。
本发明的有益效果是：
1.本发明提供的柴黄颗粒的制备工艺，从有效成分的提取、纯化、药物有效成分的混合，到制剂造粒，进行了系统的研究和全面的改进。首先，引入co2超临界萃取，β－环糊精与柴胡挥发油首先形成包合物再进行混合制粒，克服了柴胡挥发油提取率低，混合过程中流失严重的问题，提高了挥发油的提取率，使得挥发油原有提取率0.06％左右提高到1％以上，提升了柴黄颗粒中柴胡挥发油的含量，对柴黄颗粒的疗效有一定的增进作用；同时，以高纯度的β－环糊精与柴胡挥发油形成包合物的过程中，通过精密筛选溶剂，温度，比例，保证了包合物的稳定性，有利于提高挥发油的收率。
2.本发明通过长期的实验验证和研究开发完成了生产从小试、中试到大规模生产的突破，并且给出了明确的量化处理的规范，可操作性强，品质有保证。
具体实施方式
实施例1
一种柴黄颗粒剂的制备方法，包括如下步骤：
1)柴胡有效成分的提取与挥发油包埋：取柴胡饮片2500g洗净、加入到co2超临界萃取器中，乙醇作为夹带剂，夹带剂占总萃取溶剂的体积百分比为4％，萃取压力15mpa，温度30℃，co2流量1m1/g生药min，萃取时间30min，得柴胡挥发油和萃取残渣，将所述残渣加水煎煮一次，加10倍量水煎煮3小时，过滤，滤液浓缩为相对密度为1.10的清膏，将所述清膏搅拌下加入乙醇至含醇量为60％，静置12小时以上，滤过，浓缩，获得柴胡提取物；将所述挥发油用β－环糊精包埋，形成包合物，-30℃，冻干12h干燥，备用，所述挥发油的包埋方法如下：重量比挥发油：β－环糊精：水＝1：6：18，2mm研磨间隙，研磨15分钟，粉碎成粗粉；所述β－环糊精的纯度为99.99wt％，所述β－环糊精的纯化方法为取98wt％β－环糊精，重结晶三次既得；所述浓缩用二效蒸发器，一效温度为87℃、真空度为：-0.05mpa；二效温度：77℃、真空度：-0.06mpa；
2)黄芩有效成分的提取：取黄芩清洗、粉碎，沸水煎煮5分钟；过滤分离滤液和滤饼，将滤饼置于60％的乙醇中回流提取30分钟，收集水煎液和回流液，合并，浓缩，干燥得到提取物180g；所述浓缩用二效蒸发器，一效温度为87℃、真空度为：-0.05mpa；二效温度：77℃、真空度：-0.06mpa；
3)黄芩有效成分的处理：将步骤2)所得黄芩提取物分批加入到1倍重量份的水中，不断搅拌，向所述黄芩提取物的水溶液中加入20wt％氢氧化钠溶液调节ph值至7.0加与水等量的乙醇，至黄芩提取物完全溶解，过滤；滤液用4mol/l的盐酸溶液调ph值至1.0，57℃保温静置4h，抽去上清液，得混悬液，滤过得沉淀物，用纯化水和不同浓度乙醇洗至ph值为7.0，收集沉淀物，低温真空烘干、得黄芩干膏；
4)混合、制粒：将黄芩干膏粉碎，加入0.4wt％的阿司帕坦、10wt％的糊精、包合物和柴胡提取物混合均匀，再加入体积份数为85％的乙醇，制成软材，过筛、干燥后整粒再过筛，既得柴黄颗粒；
5)颗粒包装。
实施例2
一种柴黄颗粒的制备方法，包括如下步骤：
1)柴胡有效成分的提取与挥发油包埋：取柴胡饮片2500g洗净、加入到co2超临界萃取器中，乙醇作为夹带剂，夹带剂占总萃取溶剂的体积百分比为6％，萃取压力30mpa，温度50℃，co2流量3m1/g生药min，萃取时间50min，得柴胡挥发油和萃取残渣，将所述残渣加水煎煮一次，加10倍量水煎煮3小时，过滤，滤液浓缩为相对密度为1.20的清膏，将所述清膏搅拌下加入乙醇至含醇量为60％，静置12小时以上，滤过，浓缩，获得柴胡提取物；将所述挥发油用β－环糊精包埋，形成包合物，-40℃冻干24h；粉碎成粗粉，备用；所述挥发油的包埋方法如下：重量比挥发油：β－环糊精：水＝1：6：18，2mm研磨间隙，研磨15分钟，；所述β－环糊精为99.99wt％的β－环糊精，所述β－环糊精的纯化方法为取98wt％β－环糊精，重结晶三次既得；所述浓缩用二效蒸发器，一效温度为86℃、真空度为：-0.05mpa；二效温度：78℃、真空度：-0.06mpa；
2)黄芩有效成分的提取：取黄芩清洗、粉碎，沸水煎煮10分钟；过滤分离滤液和滤饼，将滤饼置于60％的乙醇中回流提取50分钟，收集水煎液和回流液，合并，浓缩，干燥得到提取物180g；所述浓缩用二效蒸发器，一效温度为86℃、真空度为：-0.05mpa；二效温度：78℃、真空度：-0.06mpa；
3)黄芩有效成分的处理：将步骤2)所得黄芩提取物分批加入到1.2倍重量份的水中，不断搅拌，向所述黄芩提取物的水溶液中加入20wt％氢氧化钠溶液调节ph值至7.0加与水等量的乙醇，至黄芩提取物完全溶解，过滤；滤液用浓度为4mol/l的盐酸溶液调ph值至2.0，60℃保温静置4h，抽去上清液，得混悬液，滤过得沉淀物，用纯化水和不同浓度乙醇洗至ph值为7.0，收集沉淀物，低温真空烘干、得黄芩干膏；
4)混合、制粒：将黄芩干膏粉碎，加入0.6wt％甜菊糖、15wt％淀粉、包合物和柴胡提取物混合均匀，再加入体积份数为85％的乙醇，制成软材，过筛、干燥后整粒再过筛，既得柴黄颗粒；
5)颗粒包装。
实施例3
一种柴黄颗粒剂的制备方法，包括如下步骤：
1)柴胡有效成分的提取与挥发油包埋：取柴胡饮片2500g洗净、加入到co2超临界萃取器中，乙醇作为夹带剂，夹带剂占总萃取溶剂的体积百分比为5％，萃取压力22mpa，温度40℃，co2流量2m1/g生药min，萃取时间40min，得柴胡挥发油和萃取残渣，将所述残渣加水煎煮一次，加10倍量水煎煮3小时，过滤，滤液浓缩为相对密度为1.15的清膏，将所述清膏搅拌下加入乙醇至含醇量为60％，静置12小时以上，滤过，浓缩，获得柴胡提取物；将所述挥发油用β－环糊精包埋，形成包合物，-35℃，冻干18h，粉碎成粗粉，备用，所述挥发油的包埋方法如下：重量比挥发油：β－环糊精：水＝1：6：18，2mm研磨间隙，研磨15分钟，形成包结物；所述β－环糊精为99.99wt％的β－环糊精，其纯化方法为取98wt％β－环糊精，重结晶三次既得；所述浓缩用二效蒸发器，一效温度为84℃、真空度为：－0.03mpa；二效温度：74℃、真空度：－0.07mpa；
2)黄芩有效成分的提取：取黄芩清洗、粉碎，沸水煎煮7分钟；过滤分离滤液和滤饼，将滤饼置于60％的乙醇中回流提取40分钟，收集水煎液和回流液，合并，浓缩，干燥得到提取物180g；所述浓缩用二效蒸发器，一效温度为84℃、真空度为：-0.03mpa；二效温度：74℃、真空度：-0.07mpa；
3)黄芩有效成分的处理：将步骤2)所得黄芩提取物分批加入到1.1倍重量份的水中，不断搅拌，向所述黄芩提取物的水溶液中加入20wt％氢氧化钠溶液调节ph值至7.0加与水等量的乙醇，至黄芩提取物完全溶解，过滤；滤液用4mol/l的盐酸溶液调ph值至1.5，61℃保温静置4h，抽去上清液，得混悬液，滤过得沉淀物，用纯化水和不同浓度乙醇洗至ph值为7.0，收集沉淀物，低温真空烘干、得黄芩干膏；
4)混合、制粒：将黄芩干膏粉碎，加入0.2wt％安赛蜜、0.2wt％甜菊糖，5wt％可溶性淀粉、5wt％微晶纤维素、包合物和柴胡提取物混合均匀，再加入体积份数为85％的乙醇，制成软材，过筛、干燥后整粒再过筛，既得柴黄颗粒；
5)颗粒包装。
实施例4
一种柴黄颗粒剂的制备方法，包括如下步骤：
1)柴胡有效成分的提取与挥发油包埋：取柴胡饮片2500g洗净、加入到co2超临界萃取器中，乙醇作为夹带剂，夹带剂占总萃取溶剂的体积百分比为4％，萃取压力20mpa，温度35℃，co2流量1m1/g生药min，萃取时间35min，得柴胡挥发油和萃取残渣，将所述残渣加水煎煮一次，加10倍量水煎煮3小时，过滤，滤液浓缩为相对密度为1.15的清膏，将所述清膏搅拌下加入乙醇至含醇量为60％，静置12小时以上，滤过，浓缩，获得柴胡提取物；将所述挥发油用β－环糊精包埋，形成包合物，-35℃，冻干15h，粉碎成粗粉，备用，所述挥发油的包埋方法如下：重量比挥发油：β－环糊精：水＝1：6：18，2mm研磨间隙，研磨15分钟，包结物50℃干燥，；所述β－环糊精为99.99wt％的β－环糊精，其纯化方法为取98wt％β－环糊精，重结晶三次既得；所述浓缩用二效蒸发器，一效温度为85℃、真空度为：-0.04mpa；二效温度：75℃、真空度：-0.07mpa；
2)黄芩有效成分的提取：取黄芩清洗、粉碎，沸水煎煮6分钟；过滤分离滤液和滤饼，将滤饼置于60％的乙醇中回流提取35分钟，收集水煎液和回流液，合并，浓缩，干燥得到提取物180g；所述浓缩用二效蒸发器，一效温度为85℃、真空度为：-0.04mpa；二效温度：75℃、真空度：-0.07mpa；
3)黄芩有效成分的处理：将步骤2)所得黄芩提取物分批加入到1倍重量份的水中，不断搅拌，向所述黄芩提取物的水溶液中加入20wt％氢氧化钠溶液调节ph值至7.0加与水等量的乙醇，至黄芩提取物完全溶解，过滤；滤液用浓度为4mol/l的盐酸溶液调ph值至1.0，63℃保温静置4h，抽去上清液，得混悬液，滤过得沉淀物，用纯化水和不同浓度乙醇洗至ph值为7.0，收集沉淀物，低温真空烘干、得黄芩干膏；
4)混合、制粒：将黄芩干膏粉碎，加入0.3wt％安赛蜜、0.3wt％甜菊糖，5wt％糊精、5wt％淀粉、5wt％可溶性淀粉、包合物和柴胡提取物混合均匀，再加入体积份数为85％的乙醇，制成软材，过筛、干燥后整粒再过筛，既得柴黄颗粒；
5)颗粒包装。
实施例5
一种柴黄颗粒剂的制备方法，包括如下步骤：
1)柴胡有效成分的提取与挥发油包埋：取柴胡饮片2500g洗净、加入到co2超临界萃取器中，乙醇作为夹带剂，夹带剂占总萃取溶剂的体积百分比为6％，萃取压力28mpa，温度40℃，co2流量1m1/g生药min，萃取时间48min，得柴胡挥发油和萃取残渣，将所述残渣加水煎煮一次，加10倍量水煎煮3小时，过滤，滤液浓缩为相对密度为1.10的清膏，将所述清膏搅拌下加入乙醇至含醇量为60％，静置12小时以上，滤过，浓缩，获得柴胡提取物；将所述挥发油用β－环糊精包埋，形成包合物，-38℃，冻干20h，粉碎成粗粉，备用，所述挥发油的包埋方法如下：重量比挥发油：β－环糊精：水＝1：6：18，2mm研磨间隙，研磨15分钟，形成包结物；所述β－环糊精为99.99wt％的β－环糊精，其纯化方法为取98wt％β－环糊精，重结晶三次既得；所述浓缩用二效蒸发器，一效温度为90℃、真空度为：-0.06mpa；二效温度：80℃、真空度：-0.08mpa；
2)黄芩有效成分的提取：取黄芩清洗、粉碎，沸水煎煮6分钟；过滤分离滤液和滤饼，将滤饼置于60％的乙醇中回流提取44分钟，收集水煎液和回流液，合并，浓缩，干燥得到提取物180g；-0.06mpa；二效温度：80℃、真空度：-0.08mpa；
3)黄芩有效成分的处理：将步骤2)所得黄芩提取物分批加入到1.2倍重量份的水中，不断搅拌，向所述黄芩提取物的水溶液中加入20wt％氢氧化钠溶液调节ph值至7.0加与水等量的乙醇，至黄芩提取物完全溶解，过滤；滤液用浓度为4mol/l的盐酸溶液调ph值至2.0，60℃保温静置4h，抽去上清液，得混悬液，滤过得沉淀物，用纯化水和不同浓度乙醇洗至ph值为7.0，收集沉淀物，低温真空烘干、得黄芩干膏；
4)混合、制粒：将黄芩干膏粉碎，加入0.5wt％安赛蜜、0.1wt％甜菊糖，10wt％可溶性淀粉、5wt％微晶纤维素、包合物和柴胡提取物混合均匀，再加入体积份数为85％的乙醇，制成软材，过筛、干燥后整粒再过筛，既得柴黄颗粒；
5)颗粒包装。
实施例6
一种柴黄颗粒剂的制备方法，包括如下步骤：
1)柴胡有效成分的提取与挥发油包埋：取柴胡饮片2500g洗净、加入到co2超临界萃取器中，乙醇作为夹带剂，夹带剂占总萃取溶剂的体积百分比为6％，萃取压力25mpa，温度50℃，co2流量1m1/g生药min，萃取时间45min，得柴胡挥发油和萃取残渣，将所述残渣加水煎煮一次，加10倍量水煎煮3小时，过滤，滤液浓缩为相对密度为1.20的清膏，将所述清膏搅拌下加入乙醇至含醇量为60％，静置12小时以上，滤过，浓缩，获得柴胡提取物；将所述挥发油用β－环糊精包埋，形成包合物，-32℃，冻干19h，粉碎成粗粉，备用，所述挥发油的包埋方法如下：重量比挥发油：β－环糊精：水＝1：6：18，2mm研磨间隙，研磨15分钟，包结物50℃干燥，所述β－环糊精为99.99wt％的β－环糊精，其纯化方法为取98wt％β－环糊精，重结晶三次既得；所述浓缩用二效蒸发器，一效温度为80℃、真空度为：-0.02mpa；二效温度：70℃、真空度：-0.06mpa；
2)黄芩有效成分的提取：取黄芩清洗、粉碎，沸水煎煮8分钟；过滤分离滤液和滤饼，将滤饼置于60％的乙醇中回流提取45分钟，收集水煎液和回流液，合并，浓缩，干燥得到提取物180g；所述浓缩用二效蒸发器，一效温度为80℃、真空度为：-0.02mpa；二效温度：70℃、真空度：-0.06mpa；
3)黄芩有效成分的处理：将步骤2)所得黄芩提取物分批加入到1倍重量份的水中，不断搅拌，向所述黄芩提取物的水溶液中加入20wt％氢氧化钠溶液调节ph值至7.0加与水等量的乙醇，至黄芩提取物完全溶解，过滤；滤液用浓度为4mol/l的盐酸溶液调ph值至1.0，62℃保温静置4h，抽去上清液，得混悬液，滤过得沉淀物，用纯化水和不同浓度乙醇洗至ph值为7.0，收集沉淀物，低温真空烘干、得黄芩干膏；
4)混合、制粒：将黄芩干膏粉碎，加入0.2wt％阿司帕坦、0.1wt％安赛蜜、0.3wt％甜菊糖，2wt％淀粉、10wt％微晶纤维素、包合物和柴胡提取物混合均匀，再加入体积份数为85％的乙醇，制成软材，过筛、干燥后整粒再过筛，即得柴黄颗粒；
5)颗粒包装：。
工艺验证
以加入阿司帕坦为矫味剂，以糊精为赋形剂，对于柴黄颗粒的工艺进行小试-中试-放大的效果验证。
一、柴黄颗粒小试
1、小试试验方法：
取柴胡净药材3份，每份2500g，加入到co2超临界萃取器中，萃取0.5小时，得柴胡挥发油，将所述挥发油用β－环糊精包埋，形成包合物，-40℃，冻干18h，粉碎成粗粉，备用；加水煎煮一次加10倍量水煎煮3小时，煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.20的清膏，搅拌下加入乙醇至含醇量为60％，静置12小时以上，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至适量；取黄芩提取物180g，分批加入到1倍重量份的水中，不断搅拌，向所述黄芩提取物的水溶液中加入20wt％氢氧化钠溶液调节ph值至7.0加与水等量的乙醇，至黄芩提取物完全溶解，过滤；滤液用浓度为4mol/l的盐酸溶液调ph值至1.0，62℃保温静置4h，抽去上清液，得混悬液，滤过得沉淀物，用纯化水和不同浓度乙醇洗至ph值为7.0，收集沉淀物，低温真空烘干、得黄芩干膏与上述柴胡提取物、包合物混匀，加入阿司帕坦60g，糊精适量，混匀，制成颗粒，干燥，制成1150g，即得。
2、小试试验结果如下：
三批小试试验结果表明，试验处方、工艺基本可行，参数稳定，考虑进一步进行中试工艺考察。
二、柴黄颗粒中试
1、中试试验方法：
取柴胡净药材3份，每份360kg，加入到co2超临界萃取器中，萃取0.5小时，得柴胡挥发油，将所述挥发油用β－环糊精包埋，形成包合物，-40℃，冻干18h，粉碎成粗粉，取1/6量备用；加水煎煮一次加10倍量水煎煮3小时，煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.20的清膏，搅拌下加入乙醇至含醇量为60％，静置12小时以上，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至适量，取1/6量备用；取黄芩提取物25.92kg，加适量水和20％氢氧化钠溶液使黄芩提取物溶解，滤过，干燥，取1/6量，与上述柴胡提取物、包合物混匀，加入阿司帕坦1440g，糊精适量，混匀，制成颗粒，干燥，制成28.8kg，即得。
2、中试试验结果如下：
试验结果表明：柴黄颗粒中试试验数据与小试试验结果相接近，经数据分析证明细化后的工艺是合理可行的。
三、柴黄颗粒的规模生产研究及工艺验证
为了完善柴黄颗粒生产工艺，进一步细化工艺参数，确保工艺参数可控、监控方法科学、产品质量稳定，我单位验证委员会制定了柴黄颗粒工艺验证方案，对3批生产规模样品柴黄颗粒(20110901、20110902、20110903)实施了工艺验证。
对每步操作进行监控并收集工艺参数，批生产记录、现场监控记录和批检验记录清晰、真实、完整，记录结果与实际生产操作相一致，能够反应出生产和检验的过程，具有可追溯性，符合gmp要求。
为考察总混颗粒的均匀程度，保证产品质量的均一性、稳定性，对总混后的颗粒按放出的时间顺序，分5次间隔(约1/5)取样5个进行检验，汇总如下：
由上表可以看出：总混后颗粒性状完全符合规定；各取样点的含量偏差符合规定限度，rsd均小于1.0％。
柴黄颗粒3批成品检验结果汇总如下：
验证委员会根据监控过程和监测结果进行分析，认为柴黄颗粒生产工艺的工艺参数、物料平衡限度、收率、各工序质量标准控制限度等偏差合理，验证试验结果符合标准要求，按该工艺规程生产能得到质量均一、稳定的产品。
药效试验：
为了进一步验证本发明所得柴黄颗粒的药效，进行以下临床实验。
实验设计：
急性上呼吸道感染简称上感，俗称感冒，是小儿最常见的疾病，临床大多伴有不同程度的发热，主要侵犯鼻、鼻咽、咽喉，常伴及邻近器官如喉、气管、肺、口腔、鼻窦、中耳、眼以及颈部淋巴结等。在小儿10钟常见疾病的统计调查中，上感的发病率达23.6％，居首位。柴黄颗粒是柴胡、黄芩提取物组成，柴胡和黄芩是祖国医学常用的两味中药，常用来清热解表，现代药理研究，其提取物有解热、镇痛、消炎、抗病毒、增强机体免疫功能的作用，是治疗感冒的常用药物。本发明针对柴黄颗粒的传统工艺进行改进，制备药效更佳的柴黄颗粒，以下对其临床效果进行验证研究。
目的：探讨本发明所得柴黄颗粒对小儿急性上呼吸道感染发热期的疗效。
2.对象：选择2016年7月-12月在某院就诊的患儿，其诊断标准为：根据第7版《儿科学》急性上呼吸道感染诊断标准，诊断为急性上呼吸道感染的，并tmax>38℃；年龄分布为6个月-14岁。共72例，其中男39例，女33例。随机分成对照组与实验组。对照组34例，男19例，女15例，其中6个月-1岁9例，1-3岁14例，4-8岁8例，8-14岁3例；实验组38例，男20例，女18例，其中6个月-1岁11例，1-3岁16例，4-8岁7例，8-14岁4例。两组患儿性别、年龄差异在此无统计学意义。
3.方法：
实验组用本发明柴黄颗粒治疗，对照组用公开号为cn102641333a的发明专利治疗；用量：6个月-1岁，1g/次；1-3岁1.5g/次；4-8岁，2g/次；8-14岁，3g/次；用法：所有年龄段患儿用法均为每日2次，水冲服。两组疗程均为三天。
4.疗效标准：(1)显效:服药24-48小时体温恢复正常，腋下体温降至37℃，不再反弹，症状消失。(2)有效:服药48-72小时体温恢复至正常，主要症状消失。(3)无效:用药72小时未见体温下降，全身症状未缓解。
4.1统计学处理：采用spss10.0统计软件。计数资料采用x2检验，计量资料采用成组t检验。
4.2结果
两组患者治疗的总有效率比较有显著性差异(p<0.05)，结果见表1：
表1两组疗效比较(例)
两组患者在体温下降至正常值上所用时间比较有显著性差异(p<0.05)，结果见表2：
表2两组体温降至正常所需时间比较
实验结果表明，柴黄颗粒实验组及对照组经治疗，对小儿急性上呼吸道感染期的主要症状、体征如发热、鼻塞、咳嗽、咽痛、头痛、全身酸痛等均有显著性的改善(p<0.05)。有文献已报道柴黄颗粒具有退热、镇痛、抗炎、抗病毒等作用，这与本次的临床观察结果是一致的。本发明所得柴黄颗粒对急性上呼吸道感染发热期有较好的退热抗炎作用，比用传统工艺生产的柴黄颗粒用药治疗，疗效更好，退热更快，对因上呼吸道感染发热引起的高热惊厥等症有很好的预防作用。两组病例治疗中均未见明显不良反应。
5、讨论
小儿急性上呼吸道感染是由各种病原体引起的急性感染性疾病，80％以上由病毒引起，少数由细菌或支原体等病原引起，常伴有发热症状。是小儿常见病和多发病，也是社区医院的常见病之一，继发其感染的主要表现为鼻炎、咽喉炎或扁桃腺炎，常引起发热；一般病情较轻，基本上都能自愈,但由于小儿发病率高，且小儿体温调节中枢未完全，易导致患儿高热不退甚至高热惊厥，为让患儿尽快退热和控制感染，医者不得已会加大用药量，从而使得部分患儿过度用药或用药不当造成不良效果。通过实验组与对照组疗效对比，证明本发明所得柴黄颗粒的退热效率明显高于对照组患儿，症状缓解情况也较对照组更好，治疗疗程明显缩短(p<0.05)。
柴黄颗粒主要成分是柴胡、黄芩提取物，指标性成分是柴胡皂苷与黄芩苷、黄芩素。其中柴胡挥发油的退热作用明显，本发明中挥发油的高效提取能够明显缩短退热时间。
结果显示，实验组治疗总有效率明显优于对照组，本发明所得柴黄颗粒对小儿急性上呼吸道感染退热效果好，有利于病人康复。且未发现毒副作用，临床应用较安全，服用方便，免除输液痛苦。患儿及家长易接受。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，本领域普通技术人员对本发明的技术方案所做的其他修改或者等同替换，只要不脱离本发明技术方案的精神和范围，均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。