本发明属于中药制备技术领域，特别是涉及一种桂枝茯苓丸的制备方法。
背景技术：
桂枝茯苓丸源于东汉张仲景《金匮要略》，是由桂枝、茯苓、桃仁、白芍、牡丹皮五味中药组成的制剂，具有活血化瘀，缓消症块功效，用于妇人宿有癥块，或血瘀经闭，行经腹痛，产后恶露不尽。
桂枝茯苓中其中桂枝为方中之君，其化学成分以挥发油类为主，其有效成分为桂皮醛，另外醇提物中肉桂酸亦为本品的有效成分之一：牡丹皮中的主要化学成分为丹皮酚、丹皮酚苷、丹皮酚原苷、芍药苷、轻基芍药苷等；赤芍中主要含有效成分为芍药苷、芍药花苷、牡丹酚等；桃仁中主要成分为苦杏仁苷，挥发油和脂肪油，油中主要含油酸甘油酯、苦杏仁酶、尿素酶、蛋白质等；茯苓中主要含有β-茯苓聚糖及茯苓酸等有效成分，五味药材既有挥发油有效成分、脂溶性有效成分，又有水溶性有效成分，成分非常复杂，其性质又各不相同。
目前，上市的桂枝茯苓丸主要以水丸和水蜜丸为主。在生产工艺上存在一定的技术缺陷，首先，使用传统提取方法药物中有效成分提取不完全，导致生物利用度低；其次，处方中药味既含有挥发性、脂溶性有效成分，又含有水溶性有效成分，使处方在提取浓缩、制丸干燥过程中易损失，尤其是牡丹皮中的有效成分丹皮酚性质不稳定，在温度大于60-65℃条件下会分解损失，导致其有效成分降低，影响药物的疗效，同时在制丸工艺不当时会对溶散时限产生影响从而难以控制。
授权公告号cn102772517b一种桂枝茯苓丸的制备方法是通过制备桂枝茯苓丸药粉、制丸、第一次微波真空干燥、包衣和第二次微波真空干燥，所述制丸采用一次成型工艺制备；授权公告号cn100356942c和cn100586425c桂枝茯苓软胶囊及其制备工艺具体涉及桂枝茯苓的药物新制剂，其由药液油和囊材组成；但都未解决传统水丸和水蜜丸中有效成分的稳定性和溶散问题。因而开发一种新的提取方法及生产工艺来改变有效成分提出和在生产过程中的损失并利于制丸工艺改善溶散，提高生物利用度是非常必要的。
技术实现要素：
本发明克服现有技术的不足，针对现有丸剂的缺陷，所要解决的技术问题是提供一种桂枝茯丸的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案为：
一种桂枝茯苓丸的制备方法包括以下步骤：
称取以下重量份的原料：桂枝280-480份、茯苓280-480份、牡丹皮280-480份、赤芍280-480份、桃仁280-480份。
取茯苓粉碎成细粉，过80-100目筛。
提取浓缩：取桃仁、赤芍加6-8倍重量95%的乙醇提取2-3次，每次1.5-2小时，合并提取液，过滤，减压浓缩为醇提浸膏；将剩余残渣用6-10倍量水提取2-3次，每次1-2小时，合并提取液，减压浓缩为水提浸膏；将两种浸膏混合均匀得到总浸膏。
所述的桂枝、牡丹皮或粉碎成细粉或提取浓缩。
浸膏干燥或为喷雾干燥，进风口温度：150-190℃，出风口温度：55-65℃；或为微波真空干燥，真空度：-0.07mpa～-0.08mpa，温度：45-65℃。
合坨、制丸。
药丸干燥：将制好的药丸置真空干燥箱中干燥1～2小时，控制干燥温度45～65℃，真空压力≤0.075mpa，再在沸腾干燥机中干燥2～5小时，进风温度控制在90℃以内、干燥箱内温度控制在60℃以内。
所述的合坨为加入粘合剂合坨，得到药坨，所用粘合剂为水、炼蜜或不同浓度乙醇。
所述的合坨或为将按总药粉重量与炼蜜重量为1：0.2-0.7加入炼蜜，混合5-25min，得到浓缩水蜜丸药坨；或按总药粉重量与水或40%乙醇重量为1：0.7-1加入水或40%乙醇，混合10-25min，得到浓缩水丸药坨。
所述的制丸是置于制丸设备中，以6.3-8.0mm的出条孔、6.3-8.1mm的刀轮进行。
所述的药丸干燥或为直接将制好的药丸置真空微波干燥机中干燥1～4h，干燥温度45～65℃，真空度≤0.075mpa。
成品剂型为浓缩水丸或为浓缩水蜜丸。
采用本发明的方法制备的桂枝茯苓丸通过醇提和水提次序、提取参数的确定，以及浸膏的干燥制粉工艺所形成的完整的工艺技术方案，使得本发明较传统方法制得成品中的丹皮酚、芍药苷、肉桂酸的含量提高，收率提高。
与现有技术相比本发明具有以下有益效果：首先，以有效成分的得率为指标确定醇提和水提的工艺参数，将桃仁、赤芍中水溶性和脂溶性有效成分充分提取，提高生物利用度；将桂枝和牡丹皮两味药材单独处理，结合合坨的工艺减少这两味药材所参与的升温步骤，充分保留了其中不稳定的有效药物成分，使易受温度影响的丹皮酚的损失降到最低。制粉、浓缩、合坨、制丸形成的完整技术方案使得膏率提高，溶散时限得以有效控制，本发明具有生产周期短、制剂质量稳定、有效成分含量高、崩解迅速、生物利用度高、服用剂量小、服用方便等优点。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
一种桂枝茯苓丸的制备方法包括以下步骤：
称取桂枝280g、茯苓280g、牡丹皮280g、赤芍280g、桃仁280g；
1）取牡丹皮、茯苓分别粉碎成细粉，过80目筛备用；
2）提取浓缩：取桂枝、桃仁、赤芍加6倍重量的95%的乙醇提取2次，每次1.5小时，合并提取液，过滤，减压浓缩为醇提浸膏；将剩余残渣用6倍量水提取2次，每次1小时，合并提取液，减压浓缩为水提浸膏；将两种浸膏混合均匀得到总浸膏；
3）制粉：将总浸膏采用喷雾干燥，进风口温度：150℃，出风口温度：55℃浓缩干燥为细粉，再加入牡丹皮、茯苓细粉混匀得总药粉；
4）合坨：按总药粉与炼蜜重量比为1：0.2加入炼蜜，混合5min，得到浓缩水蜜丸药坨；
5）制丸：将药坨炼制1次，然后置于制丸设备中，以6.3mm的出条孔、6.3mm的刀轮进行制丸；
6）药丸干燥：将制好的药丸置真空干燥箱中干燥1小时，控制干燥温度45℃，真空压力0.075mpa，再在沸腾干燥机中干燥2小时，进风温度控制在80℃、干燥箱内温度控制在50℃，得到桂枝茯苓浓缩水蜜丸。
实施例2
称取桂枝480g、茯苓480g、牡丹皮480g、赤芍480g、桃仁480g；
1）取牡丹皮、茯苓分别粉碎成细粉，过100目筛备用；
2）提取浓缩：取桂枝、桃仁、赤芍加8倍重量的95%的乙醇提取3次，每次2小时，合并提取液，过滤，减压浓缩为醇提浸膏；将剩余残渣用10倍量水提取3次，每次2小时，合并提取液，减压浓缩为水提浸膏；将两种浸膏混合均匀得到总浸膏；
3）制粉：将总浸膏采用微波真空干燥为细粉，真空度：-0.07mpa，温度：50℃，对干燥后干膏粉碎过100目筛网，再加入牡丹皮、茯苓细粉混匀得总药粉；
4）合坨：按总药粉与炼蜜重量比为1：0.7加入炼蜜，混合25min，得到浓缩水蜜丸药坨；
5）制丸：将药坨炼制6次，然后置于制丸设备中，以8.0mm的出条孔、8.1mm的刀轮进行制丸；
6）药丸干燥：将制好的药丸置真空干燥箱中干燥2小时，控制干燥温度65℃，真空压力0.065mpa，再在沸腾干燥机中干燥5小时，进风温度控制在70℃、干燥箱内温度控制在40℃，得到桂枝茯苓浓缩水蜜丸。
实施例3
一种桂枝茯苓丸的制备方法包括以下步骤：
称取桂枝380g、茯苓380g、牡丹皮380g、赤芍380g、桃仁380g；
1）取桂枝、茯苓分别粉碎成细粉，过90目筛备用；
2）提取浓缩：取牡丹皮、桃仁、赤芍加7倍重量的95%的乙醇提取2次，每次1.5小时，合并提取液，过滤，减压浓缩为醇提浸膏；将剩余残渣用8倍量水提取3次，每次1.5小时，合并提取液，减压浓缩为水提浸膏；将两种浸膏混合均匀得到总浸膏；
3）制粉：将总浸膏采用喷雾干燥，进风口温度：190℃，出风口温度：65℃，干燥为细粉，再加入桂枝、茯苓细粉混匀得总药粉；
4）合坨：按总药粉与炼蜜重量比为1：0.5加入炼蜜，混合15min，得到浓缩水蜜丸药坨；
5）制丸：将药坨炼制3次，然后置于制丸设备中，以7mm的出条孔、7mm的刀轮进行制丸；
6）药丸干燥：将制好的药丸置真空干燥箱中干燥2小时，控制干燥温度65℃，真空压力0.065mpa，再在沸腾干燥机中干燥5小时，进风温度控制在70℃、干燥箱内温度控制在40℃，得到桂枝茯苓浓缩水蜜丸。
实施例4
称取桂枝350g、茯苓350g、牡丹皮350g、赤芍350g、桃仁350g；
1）取桂枝、茯苓分别粉碎成细粉，过100目筛备用；
2）提取浓缩：取牡丹皮、桃仁、赤芍加7倍重量的95%的乙醇提取2次，每次1.5小时，合并提取液，过滤，减压浓缩为醇提浸膏；将剩余残渣用8倍量水提取3次，每次1.5小时，合并提取液，减压浓缩为水提浸膏；将两种浸膏混合均匀得到总浸膏；
3）制粉：将总浸膏采用微波真空干燥为细粉，真空度：-0.08mpa，温度：45℃，干燥后干膏粉碎过100目筛网，再加入桂枝、茯苓细粉混匀得总药粉；
4）合坨：按总药粉重量与炼蜜重量为1：0.3加入炼蜜，混合10min，得到浓缩水蜜丸药坨；
5）制丸：将药坨炼制4次，然后置于制丸设备中，以7mm的出条孔、7mm的刀轮进行制丸；
6）药丸干燥：直接将制好的药丸置真空干燥机中干燥1h，干燥温度45℃，真空度0.075mpa，再在沸腾干燥机中干燥4小时，进风温度控制在90℃、干燥箱内温度控制在40℃，得到桂枝茯苓浓缩水蜜丸。
实施例5
一种桂枝茯苓丸的制备方法与实施例2基本相同，所不同的是制粉过程：将总浸膏与茯苓细粉混合均匀，采用微波真空干燥，真空度：-0.07mpa，温度：50℃干燥后干膏粉碎过80目筛网，再与牡丹皮细粉混合均匀得总药粉。
实施例6
一种桂枝茯苓丸的制备方法与实施例2基本相同，所不同的是制粉过程：将总浸膏与茯苓细粉、牡丹皮细粉混合均匀，采用微波真空干燥为细粉，真空度：-0.07mpa，温度：55℃，对干燥后干膏粉碎过100目筛网，混合均匀得总药粉。
实施例7
一种桂枝茯苓丸的制备方法与实施例4基本相同，所不同的是制粉过程：将总浸膏与茯苓细粉混合均匀，采用微波真空干燥，真空度：-0.07mpa，温度：45℃干燥后干膏粉碎过80目筛网，再与桂枝细粉混合均匀得总药粉。
实施例8
一种桂枝茯苓丸的制备方法与实施例4基本相同，所不同的是制粉过程：将总浸膏与茯苓细粉、桂枝细粉混合均匀，采用微波真空干燥为细粉，真空度：-0.08mpa，温度：45℃，干燥后干膏粉碎过80目筛网，混合均匀得总药粉。
实施例9
一种桂枝茯苓丸的制备方法包括以下步骤：
称取桂枝280g、茯苓280g、牡丹皮280g、赤芍280g、桃仁280g；
1）取牡丹皮、茯苓分别粉碎成细粉，过90目筛备用；
2）提取浓缩：取桂枝、桃仁、赤芍加6倍重量的95%的乙醇提取2次，每次1.5小时，合并提取液，过滤，减压浓缩为醇提浸膏；将剩余残渣用6倍量水提取2次，每次1小时，合并提取液，减压浓缩为水提浸膏；将两种浸膏混合均匀得到总浸膏；
3）合坨：将总浸膏直接与牡丹皮和茯苓细粉混合，按混合物与炼蜜重量比为1：0.3加入炼蜜，混合15min，得到浓缩水蜜丸药坨；
4）制丸：将药坨炼制1次，然后置于制丸设备中，以6.3mm的出条孔、6.5mm的刀轮进行制丸；
5）药丸干燥：将制好的药丸置真空干燥箱中干燥1小时，控制干燥温度45℃，真空压力0.075mpa，再在沸腾干燥机中干燥3小时，进风温度控制在90℃、干燥箱内温度控制在50℃，得到桂枝茯苓浓缩水蜜丸。
实施例10
一种桂枝茯苓丸的制备方法与实施例9基本相同，所不同的是粘合剂种类与所制备的剂型：可按混合物与40%乙醇或水重量比为1：0.2混合20min，得到浓缩水丸药坨，制备的剂型为浓缩水丸。
实施例11
一种桂枝茯苓丸的制备方法包括以下步骤：
称取桂枝380g、茯苓380g、牡丹皮380g、赤芍380g、桃仁380g；
1）取桂枝、茯苓分别粉碎成细粉，过90目筛备用；
2）提取浓缩：取牡丹皮、桃仁、赤芍加7倍重量的95%的乙醇提取2次，每次1.5小时，合并提取液，过滤，减压浓缩为醇提浸膏；将剩余残渣用8倍量水提取3次，每次1.5小时，合并提取液，减压浓缩为水提浸膏；将两种浸膏混合均匀得到总浸膏；
3）合坨：将总浸膏直接与桂枝和茯苓细粉混合，按混合物与40%乙醇重量比为1：0.4混合15min，得到浓缩水丸药坨；
4）制丸：将药坨炼制3次，然后置于制丸设备中，以7mm的出条孔、7.1mm的刀轮进行制丸；
5）药丸干燥：将制好的药丸置真空干燥箱中干燥2小时，控制干燥温度65℃，真空压力0.065mpa，再在沸腾干燥机中干燥5小时，进风温度控制在70℃、干燥箱内温度控制在40℃，得到桂枝茯苓浓缩水丸。
实施例12
一种桂枝茯苓丸的制备方法与实施例4基本相同，所不同的是粘合剂种类与药丸干燥过程：粘合剂按总药粉重量与水或40%乙醇重量为1：1加入水或40%乙醇，混合25min，得到浓缩水丸药坨；将制好的药丸置于真空微波干燥机中干燥4h，干燥温度65℃，真空度≤0.075mpa，得浓缩水丸。
实施例13
一种桂枝茯苓丸的制备方法与实施例2基本相同，所不同的是粘合剂种类与药丸干燥过程：粘合剂按总药粉重量与水或40%乙醇重量为1：0.7加入水或40%乙醇，混合10min，得到浓缩水丸药坨；药丸干燥将制好的药丸置真空微波干燥机中干燥1h，干燥温度45℃，真空度≤0.075mpa，得浓缩水丸。
实施例14
一种桂枝茯苓丸的制备方法与实施例11基本相同，所不同的是粘合剂种类与所制备的剂型：可按浸膏与炼蜜重量比为1：0.4加入炼蜜，混合15min，得到浓缩水蜜丸药坨，制备的剂型为浓缩水蜜丸。
具体的实验数据为：
醇提取工艺正交实验因素水平表
正交试验表及结果
方差分析表
从正交实验结果直观分析，各因素水平对结果影响的强弱顺序是：a3>a2>a1，b3>b2>b1，c3>c1>c2，d3>d2>d1。本统计中没有考虑试验误差，在方差分析中没有给出结果，以影响最小的离差平方和作为误差估计统计其它因素显著性，得出方差分析结果，可知因素重要性为a>d>b>c，其中a与d有显著影响；根据成本节省选择最佳为a3b2c2d3。
水提取工艺正交实验因素水平表
以提取次数、提取时间、加水量为考察因素，以得膏率为指标进行实验，取醇提后药渣按如下进行试验：
正交试验表及结果
方差分析表
从正交实验结果直观分析，各因素水平对结果影响的强弱顺序是：a2>a3>a1，b3>b2>b1，c3>c2>c1。根据直观分析与方差分析综合考虑选择确定最佳为a2b3c2。
不同干燥方式水分、收率值
不同干燥方式干膏粉与牡丹皮、茯苓细粉混合后比较。
桂枝、茯苓粉碎与其余药材先醇提药渣再水提比较。
实验数据：本发明与传统工艺的比较。
本发明可用其他的不违背本发明的精神或主要特征的具体形式来概述。因此，无论从哪一点来看，本发明的上述实施方案都只能认为是对本发明的说明而不能限制发明，权利要求书指出了本发明的范围，而上述的说明并未指出本发明的范围，因此，在与本发明的权利要求书相当的含义和范围内的任何变化，都应认为是包括在权利要求书的范围内。