本发明涉及一种治疗慢性支气管炎的药物制剂及其制备方法，属于药物制剂
技术领域：
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背景技术：
：慢性支气管炎(chronicbronchitis，cb)是一种常见的慢性非特异性呼吸系统疾病，主要临床特征为反复发作的咳嗽、咳痰或伴喘息。其发病率高，病情反复，可并发阻塞性肺气肿，甚至肺动脉高压、肺原性心脏病等。临床上将伴有气道阻塞的慢性支气管炎与肺气肿及小气道的其他阻塞性病变等合称为慢性阻塞性肺疾病；危害严重，目前关于慢性支气管炎防治研究已受到国内外学者的普遍重视。对于慢性支气管炎的治疗，目前，西药常用消炎、平喘、扩张气管药、激素药等药物治疗，但这些西药只能对该病的急性发作起一定的控制作用，而且其副作用大，只治标不治本。中医认为，慢性支气管炎多属于中医学中的“咳嗽”、“痰证”、“饮证”、“喘证”等范畴。中医药一般是通过祛风、清热、消滞、除痰等法进行治疗，但其疗效不够理想；加之慢性支气管炎的病理病机复杂，中医证型较多，采用的辨证方法也较纷繁，对于其治则尚未有统一的认识；另外，现有的治疗慢性支气管炎的中药多为由几味甚至数十味原料药组成的大复方，复方作用机理研究复杂，有效成分不明确，不利于中药的国际化推广；而且药物的成本也较高。因此，研究开发一种组方简单、安全有效的治疗慢性支气管炎的中药非常必要。岩椒草为芸香科植物岩椒草boenninghauseniaalbiflora(hook.)reichb.exmeissn.的茎叶。现有研究表明：岩椒草能清热凉血、舒筋活血、消炎等；主要用于治疗腰痛、跌打损伤、皮下瘀血、咽喉炎等症。红毛草为鸭跖草科植物裸花水竹叶murdannianudiflora(l.)brenan的全草。现有研究表明：红毛草能消毒、清肺热、凉血解毒等；主要用于治疗咳血，吐血，咽喉肿痛，目赤肿痛，疮痈肿毒等症。但目前尚未有关于岩椒草和红毛草联用在治疗慢性支气管炎方面的报道。技术实现要素：针对上述现有技术，本发明的目的是提供一种治疗慢性支气管炎的药物制剂及其制备方法。为实现上述目的，本发明采用下述技术方案：本发明的第一方面，提供岩椒草提取物和红毛草提取物在制备治疗慢性支气管炎的药物中的用途。所述岩椒草提取物由如下方法制备而成：将岩椒草加水煎煮2-4次，每次1-3小时，合并煎煮液，将煎煮液浓缩至相对密度为1.10-1.20(50℃测)，加95％乙醇(体积分数)至溶液含醇量为70％，冷藏过夜，过滤，滤液浓缩干燥，即得岩椒草提取物。所述红毛草提取物由如下方法制备而成：将红毛草干燥，粉碎，加入体积浓度为80-95％的乙醇溶液，回流提取2-4h，过滤，滤液和滤渣均保留待用；滤液浓缩，干燥，得红毛草醇溶性提取物；向滤渣中加入水煎煮2-4h，过滤，滤液浓缩，干燥，得红毛草水溶性提取物；将红毛草醇溶性提取物和红毛草水溶性提取按质量比(1-3):1混合，即得红毛草提取物。优选的，红毛草与乙醇溶液加入量的比为1g：(8-10)ml。优选的，滤渣与水加入量的比为1g:(10-12)ml。本发明的第二方面，提供一种治疗慢性支气管炎的药物组合物，所述药物组合物由上述的岩椒草提取物和红毛草提取物按重量比为(2-4)：1组成。优选的，所述药物组合物是由岩椒草提取物和红毛草提取物按重量比为3：1组成。所述岩椒草提取物和红毛草提取物的制备方法同上。本发明的第三方面，提供一种治疗慢性支气管炎的药物制剂，由本发明的药物组合物和药学上可接受的载体制备而成。本发明中所使用的术语“药学上可接受的载体”是指不消除本发明所述的药物组合物的生物学活性或性质的物质。这类物质被施用于个体不导致不希望的生物学作用或者不以有害方式与包含它的组合物中的任何组分相互作用。本发明中的“药学上可接受的载体”包括任何和所有的溶剂、分散介质、包衣材料、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料等或其组合。本发明的药物组合物可以为口服或非口服途径施用的一般药剂的形式。也就是说，本发明的药物组合物可通过用于临床实践的各种口服或非口服形式施用，但以口服形式作为优选。其中，用于口服施用的固体制剂可采用片剂、丸剂、粉剂、颗粒剂、胶囊等形式；用于口服施用的液体制剂包括：口服液、混悬剂、内用溶液、乳剂、糖浆剂等。本发明的药物组合物亦可经非口服途径施用。为此，可使用无菌水溶液制成注射剂等。本发明的有益效果：中药复方因其多化学有效组分在治疗慢性支气管炎中发挥着重要作用，本发明首次发现，将岩椒草提取物和红毛草提取物组合使用可以对慢性支气管炎起到非常好的治疗效果，具有显著的抗炎、清热化痰和止咳解毒等作用。体外试验表明，岩椒草提取物和红毛草提取物组合使用对多种慢性支气管炎的致病菌具有显著的抑菌作用；动物试验表明，岩椒草提取物和红毛草提取物组合使用能够明显增加大鼠毛细管排痰量，具有较好的祛痰作用；对小鼠浓氨水喷雾法引咳具有明显的抑制作用。临床试验表明，本发明的药物组合物对慢性支气管炎的治疗效果显著，作用可靠，药性平和，未出现毒副作用。由于中药成分及各成分间相互作用的复杂性，通过现有方法很难获得某种特定比例成分的中药提取物。原因在于从单味中药应用到多味中药方剂的过程中，药物间的相互作用，会存在中药药效、药性以及有效成分含量的加减现象。中药配伍后在熬制过程中，中药成分间也会存在相互作用，溶出的化学成分间会产生加减与叠加变化的现象。不同中药组合物溶出的化学成分间既可以是相互促进，也可以是相互抑制，也可以呈现出对一种成分溶出的促进作用，而对另一种成分溶出的抑制作用。因此，各成分间的相互作用会对中药最终提取物组成会产生影响，从而导致中药以及配伍中药其提取物成分比例不同，同时，提取物的成分及成分比例也会因提取条件不同而有所不同，相应的成分比例不同的提取物及不同提取部分的作用效果也会产生差异。本发明的治疗慢性支气管炎的药物组合物中，各药物提取物组分是一个有机的整体，缺一不可。发明人在研发过程中发现，减少上述药物组合物中的任何一种药物提取物组分，或以具有相似药性的原料药对本发明药物组合物的药物提取物组分进行替换，则药物组合物整体对慢性支气管炎的治疗效果显著降低；在本发明的药物组合物的基础上再增加其他的原料组分，药物组合物的整体效果并未有明显的改善，甚至有药物组合物的整体效果降低的情况出现。本发明还通过大量的试验确定了岩椒草提取物和红毛草提取物组分之间的用量配比，使该组合物发挥了很好的协同作用。经过反复的试验研究发现，岩椒草提取物和红毛草提取物之间的重量比为(2-4)：1时能够进一步的产生意料不到的协同作用，增效明显，特别是在岩椒草提取物和红毛草提取物之间的重量比为3：1时，对慢性支气管炎的治疗效果尤为显著。具体实施方式下面通过具体实例对本发明进行进一步的阐述，应该说明的是，下述说明仅是为了解释本发明，并不对其内容进行限定。实施例1：(1)岩椒草提取物的制备向岩椒草加入10倍重量的水煎煮3次，每次2小时，合并煎煮液，将煎煮液浓缩至相对密度为1.10-1.20(50℃测)，加95％乙醇(体积分数)至溶液含醇量为70％(体积分数)，冷藏过夜，过滤，滤液浓缩干燥，即得岩椒草提取物。(2)红毛草提取物的制备取干燥后的红毛草100克，粉碎，加入1000ml体积浓度为95％的乙醇溶液，90℃回流提取3h，过滤，滤液和滤渣均保留待用；滤液浓缩至相对密度为1.2(50℃测)，得浓缩液，将浓缩液在150℃喷雾干燥，得红毛草醇溶性提取物。取过滤后的滤渣，加入1200ml蒸馏水，煎煮3h，过滤，滤液浓缩、干燥，得红毛草水溶性提取物。将红毛草醇溶性提取物和红毛草水溶性提取按质量比2:1混合，即得红毛草提取物。将岩椒草提取物和红毛草提取物按重量比为3：1进行混合，即得治疗慢性支气管炎的药物组合物。将上述药物组合物以常规方法制备成口服液。实施例2：岩椒草提取物和红毛草提取物的制备方法同实施例1。将岩椒草提取物和红毛草提取物按重量比为1：1进行混合，即得治疗慢性支气管炎的药物组合物。实施例3：岩椒草提取物和红毛草提取物的制备方法同实施例1。将岩椒草提取物和红毛草提取物按重量比为3：1进行混合，即得治疗慢性支气管炎的药物组合物。对比例1：岩椒草提取物和红毛草提取物的制备方法同实施例1。将岩椒草提取物和红毛草提取物按重量比为4：1进行混合，得药物组合物。对比例2：岩椒草提取物和红毛草提取物的制备方法同实施例1。将岩椒草提取物和红毛草提取物按重量比为1：2进行混合，得药物组合物。对比例3：(1)岩椒草提取物的制备将岩椒草加水煎煮3次，水的加入量为岩椒草的10倍重量(即每克岩椒草中加入10克的水)，每次2小时，合并煎煮液，干燥，即得岩椒草提取物。(2)红毛草提取物的制备取干燥后的红毛草100克，粉碎，加入1000ml体积浓度为95％的乙醇溶液，90℃回流提取3h，过滤，滤液和滤渣均保留待用；滤液浓缩至相对密度为1.2(50℃测)，得浓缩液，将浓缩液在150℃喷雾干燥，得红毛草提取物。将岩椒草提取物和红毛草提取物按重量比为3：1进行混合，得药物组合物。对比例4：(1)岩椒草提取物的制备将岩椒草干燥，粉碎(过40目筛)，加入10重量倍的无水乙醇(即无水乙醇的加入量为岩椒草的10倍)，煎煮提取，每次2小时，提取2次，收集提取液，将提取液浓缩干燥，即得岩椒草提取物。(2)红毛草提取物的制备将红毛草用10重量倍的甲醇(即甲醇的加入量为红毛草的10倍)提取3次，每次2小时，合并提取液；将提取液浓缩，干燥，即得红毛草提取物。将岩椒草提取物和红毛草提取物按重量比为3：1进行混合，得药物组合物。试验例1：药理学毒性试验1、急性毒性试验：以小鼠为试验对象，灌胃进行最大耐受量试验，口服灌胃本发明实施例1的药物组合物，在128.6g生药/kg剂量(相当于成人临床拟日用剂量的400倍)下，给药后小鼠出现轻微活动减少，1小时左右恢复正常，给药后连续观察7天，无一动物死亡，其全身状况、饮食、摄水、小便和体重增长均正常，实验结果表明：本发明的药物组合物急性毒性低，临床用药安全。2、长期毒性试验：选用sd大鼠为试验对象，设高、中、低三个剂量组，分别给予不同浓度(12.0、6.0、3.0g生药/kg)的本发明实施例1的药物组合物，每天灌胃一次，连续180天；另设一空白对照组。末次给药后24小时各组活杀1/2动物(雌雄各半)，其余1/2动物继续观察2周后活杀，试验期间观察动物的外观、一般行为、摄食量、体重变化，给药后180天和停药2周进行血液学和血液生化、尿液生化、脏器系数、病理组织学等指标检查。实验结果表明：用不同剂量给大鼠连续口服180天，对大鼠的进食量和体重增长均无影响。对肝肾功能均未发现明显毒性作用。对血常规、血生化、尿液生化及骨髓片等均未见明显影响，各组间与对照组比较无明显差异，提示本发明的药物组合物临床应用的剂量安全性较高。试验例2：药理药效试验1、体外抗菌试验：分别将实施例1制备的药物组合物以及对比例1-4的药物组合物加水溶解，再加入灭菌mh培养基，混匀后冷却备用，使得培养基中药物的最终浓度为160、80、40、20、10、5、2.5、1.25、0.625、0.313(mg/ml)；同时设空白对照组。慢性支气管炎的致病菌作为试验菌，于37℃恒温培养24h观察结果，并记录mic50值，结果如表1所示。表1：本发明药物组合物的体外抗菌作用由表1可以看出，本发明实施例1的药物组合物对多种慢性支气管炎的致病菌均具有抑制作用，与对比例1-4的药物组合物差异显著。2、止咳试验：取小鼠60只，雌雄各半，体重18-22克，随机分为6组，即：试验组(灌胃实施例1制备的药物组合物)、对照组1(灌胃对比例1制备的药物组合物)、对照组2(灌胃对比例2制备的药物组合物)、对照组3(灌胃对比例3制备的药物组合物)、对照组4(灌胃对比例4制备的药物组合物)和空白对照组(灌胃生理盐水)，每日灌胃一次，连续灌胃7天，末次给药1h后取小鼠置于密闭容器中，并将浓氨水喷入容器中30秒，取出小鼠，观察记录小鼠的咳嗽潜伏期和3分钟内的咳嗽次数，结果见表2。表2：本发明的药物组合物对小鼠浓氨水喷雾法引咳的影响由表2可以看出，本发明实施例1制备的药物组合物能够显著延长咳嗽的潜伏期，减少咳嗽的次数，与对照组1-4及空白对照组相比，差异显著。3、化痰试验：取sd大鼠60只，随机均分6组，每组10只，雌雄各半，随机分为6组，即：试验组(灌胃本发明实施例1制备的药物组合物，1g/kg)、对照组1(灌胃对比例1制备的药物组合物，1g/kg)、对照组2(灌胃对比例2制备的药物组合物，1g/kg)、对照组3(灌胃对比例3制备的药物组合物，1g/kg)、对照组4(灌胃对比例4制备的药物组合物，1g/kg)和空白对照组(灌胃等量蒸馏水)；各组动物在给药后30min，用1g/kg乌拉坦腹腔注射麻醉，仰位固定；剪开颈中部皮肤，分离出气管，在甲状腺软骨下缘正中两软骨环之间用尖锐的注射针头扎一小孔，插入玻璃毛细管一根，使毛细管刚好接触器官底部表面，借以吸取气管后部之痰液；当毛细管内被痰液充满时，立即另换一根；以毛细管吸取痰液长度作为评价药物的化痰效果；记录给药前2小时的正常分泌量后，灌胃给药，继续再观察2h分泌量；比较给药前后平均每小时分泌量，以t检验进行统计学处理，结果见表3。表3：本发明的药物组合物对大鼠毛细管排痰量的影响由表3可以看出，本发明实施例1制备的药物组合物能够明显增加大鼠毛细管排痰量，表明本发明的药物组合物具有较好的祛痰效果，与对照组1-4及空白对照组相比，差异显著。上述试验表明，本发明实施例1的药物组合物对于慢性支气管炎的治疗效果要显著优于对比例1-对比例4制备的药物组合物。说明本发明的药物组合物中岩椒草提取物和红毛草提取物的用量配比并非是常规的调整所能得到的，本发明的药物组合物中，岩椒草提取物和红毛草提取物的用量配比是根据其药材特性、配伍关系等各种考虑因素决定的，对于组合物的整体药效起到非常重要的作用。另外，岩椒草提取物和红毛草提取物的制备方法对于其药效的发挥也起到非常关键的作用，采用本发明的制备方法对岩椒草和红毛草的有效成分进行提取，其对慢性支气管炎的治疗作用最佳。试验例3：临床试验1.一般资料：选择慢性支气管炎患者150例，随机分为三组，分别是试验组、中药对照组和西药对照组，各组患者的年龄、病程等无显著性差异，具有可比性。2.病例纳入标准：①临床上以咳嗽、咯痰为主要症状或伴有喘息，每年发病持续3个月，并连续2年或以上；②每年发病不足3个月，而有明显的客观检查依据(如x射线、呼吸功能测定等)。3.治疗方法：西药对照组予以羧甲司坦口服溶液治疗，按说明书使用或遵医嘱，15天为1疗程。中药对照组予以参麦止嗽糖浆治疗，每日三次，每次10ml，15天为1疗程。治疗组予以实施例1制备的口服液治疗，每日三次，每次10ml，15天为1疗程。每日随访一次，服药前和服药后分别做评价，治疗完毕之后，继续随访3年，治疗前、复诊及随访时填写病例报告表。所有受试者在试验期间均不得合并使用任何其它治疗慢性支气管炎的药物和可能影响临床疗效和不良反应评价的药品。4.观察指标：一是观察咳嗽、咯痰、喘息等临床表现改善情况；二是观察肺部哮鸣音改善情况；三是实验室血气分析观察，记录氧分压(pao2)、二氧化碳分压(paco2)、氧饱和度(sao2)和酸碱平衡(ph值)四个指标。5.疗效判定标准：治愈：咳嗽、咯痰、喘息症状基本好转，肺部哮鸣音恢复发作之前的水平，pao2>95mmhg、paco2<34mmhg、sao2>95％、ph正常；显效：咳嗽、咯痰、喘息症状好转六成以上，肺部哮鸣音明显好转，但未恢复发作之前的水平，pao290-95mmhg、paco2<40mmhg、sao290-95％、ph正常；好转：咳嗽、咯痰、喘息症状好转三成以上，肺部哮鸣音也有所好转，pao2>85mmhg、paco2<45mmhg、sao2>85％、ph正常或偏低；无效：咳嗽、咯痰、喘息症状均无改变或好转不足三成，肺部哮鸣音加重，pao2<85mmhg、paco2>45mmhg、sao2<85％、ph降低。5.结果：经西药对照组、中药对照组和治疗组一个疗程的临床试验，其结果如表4所示。表4：临床实验结果组别治愈显效好转无效总有效率(％)西药对照组121815590中药对照组102013786治疗组242150100结果可以看出，与西药对照组和中药对照组相比，采用本发明的药物组合物治疗慢性支气管炎后，临床有效率显著提高(总有效率达100％)，而且能够短时间内缓解临床症状，说明本发明的药物组合物对慢性支气管炎具有很好的治疗效果；而且本发明的药物组合物使用安全，无不良反应的发生，对身体的副作用少，安全性高。以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术的技术人员在本发明披露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。当前第1页12