本发明涉及通过生物膜或受试者的皮肤经皮给药或递送渗透剂的装置。更具体地说，本发明涉及经皮渗透给药装置，其具有新的定位机构，定位机构能够较好地将贴片放置在受试者皮肤表面的目标区，或放置在受试者皮肤上的穿孔器所形成的目标穿孔区(包裹皮肤上所形成的许多微孔的区域)。根据其实施方案，所述装置可以称为经皮渗透给药或递送系统。
背景技术：
角质层为皮肤的外角质层，主要负责皮肤的屏障性能。由此，正是这一层对药物或其它分子进入生物体的透皮通量以及对生物体外的分析物的透皮通量构成最大的屏障。
近年来，向身体的透皮递送已经成为将有限数量的渗透剂递送到生物体中的流行且有效的方法。由此，已经研发了各种经皮渗透递送系统或装置。例如，pctwo2008-091878(其公开内容通过引用的方式并入本文)描述了优选的经皮渗透递送系统。如本申请的图1所示，pctwo2008-091878的系统100至少包括可分离地附接至贴片110的穿孔器(一次性穿孔头)120和与穿孔器120连接的敷帖器(带有电源的可重复使用的主要装置)130。贴片110包括粘附于皮肤表面的粘合剂薄片112，以及位于粘合剂薄片112上的储液层114，并且储液层114含有渗透剂。在贴片110上，将覆盖粘合剂薄片112的粘合表面和储液层114的剥离衬垫，以及可分离地附接到粘合剂薄片背面的流延片(支撑衬垫)进行层压(图1没有明确示出)。
在使用过程中，当敷帖器130提供能量(典型地是电能)时，穿孔器120中的灯丝阵列(微加热元件)122发热，并且在皮肤表面上的小范围内的角质层上形成许多微孔。在穿孔之后，贴片110的储液层114覆盖穿孔区，由此通过微孔将渗透剂递送到体内。
图2是一份经皮渗透递送系统的互联网产品广告，与图1中所示的系统相比较，它的功能、操作性和设计(装饰性)都得到提高。该广告以“透皮技术进展”公开在nittodenkotechnicalcorporation的网站上。类似于图1的系统，图2所示的系统也包括“敷帖装置”(具有电源)、“组装的穿孔器”和“透皮贴片”(带有储液层的粘合剂薄片)。在图2的广告中，皮肤的横截面容易地说明在穿孔区上放置“透皮贴片”储液层之后通过微孔递送储液层中的药物。
在图1和图2的系统中，为了用储液层覆盖整个穿孔区，需要将储液层恰当地对准穿孔区。然而，穿孔之后，不能清晰地立即目测确认穿孔区。
为了便于覆盖穿孔区，储液层的尺寸可以比穿孔区的尺寸大。从经济和防止浪费方面考虑，不优选太大尺寸的储液层。相反，由于储液层的尺寸变得较为接近于穿孔区的尺寸，因此较高的对准精度变得必要。
因此，在常规的透皮渗透递送系统中，推荐了各种对准机制。
技术实现要素：
发明解决的问题
在图1和图2的透皮渗透递送系统中，使储液层对准穿孔区的基本原理是相同的。图3清晰地显示按照该原理的对准操作。
如图3(a)所示，带有微加热元件124的灯丝阵列122在与敷帖器130联接的穿孔器120的下表面(目标表面)上，带有粘合剂薄片112和储液层114的贴片110可分离地设置在灯丝阵列122附近。没有显示覆盖粘合剂薄片的粘合表面和储液层的剥离衬垫以及赋予刚性的流延片用于解释。将粘合剂薄片112进行折叠，其中粘合表面面向外部，将储液层114放置在面向上的粘合表面(顶部粘合表面)上的给定位置处。在从侧面观察到的图3(a)的平面图中，储液层114和灯丝阵列122沿着粘合折叠线(与图的表面垂直的对称线)113对称铺设，使得储液层114可以对准穿孔区。图1也显示了对称线113。
如图3(b)所示，穿孔器120压住皮肤表面140，开始穿孔，可以形成具有微孔154的穿孔区152。粗箭头表示系统的移动方向。此时，折叠的粘合剂薄片112的底部粘合表面112b粘附在皮肤表面140上。
如图3(c)所示，当穿孔完毕后系统从皮肤表面向上分离时，贴片110保留在皮肤表面上。
最后，如图3(d)所示，沿着粗箭头，展开折叠的粘合剂薄片112，使储液层114围绕对称线113轴向转动180度，结果，使得储液层114对准穿孔区152定位。
优选图3所示的对准机制，这是由于它可以恰当地使贴片的储液层对准穿孔区。然而，本发明人发现这种对准机制的下列改进要点。
首先，在实际使用过程中，具有上述对准机制的系统需要下列的许多步骤(a)-(h)：
(a)夹住穿孔器和敷帖器，
(b)移除覆盖底部粘合表面的底部剥离衬垫，
(c)将所述系统施加到皮肤上，
(d)穿孔，
(e)移除敷帖器，同时，将贴片(包括折叠的粘合剂薄片和储液层)保留在皮肤表面上，
(f)轴向展开粘合剂薄片，并将储液层放置在穿孔区上，
(g)使粘合剂薄片平滑，
(h)将覆盖粘合剂薄片背面的流延片移除。
另外，上面的步骤(f)依赖于用户恰当地展开粘合剂薄片，以及将储液层放置到穿孔区上。这是与用户相关的严重风险，如果不能恰当地进行，可能导致：
1.储液层的错位(在穿孔区上没有恰当地展开，导致剂量不足)；
2.延迟放置储液层(穿孔无效，导致剂量不足)；
3.直接暴露活性药物化合物以接触(药物化合物的移位或污染)；
4.延长活性药物化合物与周围环境的直接暴露(药物化合物的移位或污染)。
患者可能不清楚该过程剩余多少步骤以及该过程是否完成。
此外，粘合剂薄片通过难以移除的流延片保持在一起，有时可能导致用户将粘合剂薄片与储液层一起除去。
本发明的目的是提供透皮渗透给药或递送装置，其具有新的定位或对准机制，能够将贴片恰当地放置在受试者的皮肤表面的目标区上。本发明的进一步目的是解决上述问题，并且提供透皮渗透给药或递送装置，其具有新的定位或对准机制，能够将贴片储液层恰当地放置在穿孔区上。
解决技术问题的技术方案
本发明的主要内容如下。
(1)透皮渗透给药装置，包括：
贴片给药载体；
具有粘附区的贴片，所述粘附区具有第一部分和第二部分；以及
提供于贴片给药载体和贴片之间的中间剥离衬垫，所述中间剥离衬垫覆盖贴片的粘附区的第二部分，从贴片脱离并翻转，并且固定到贴片给药载体上；
由此，在贴片的粘附区的第一部分粘附于皮肤表面的使用状态中，贴片给药载体沿着皮肤表面可滑动，同时，中间剥离衬垫从粘附于皮肤表面的贴片的粘附区的第二部分上剥离下来。
(2)上述(1)的透皮渗透给药装置，其中，所述贴片给药载体进一步包括延伸至远离贴片给药载体侧面的位置的刮刀，使得在使用时，所述贴片给药载体沿着皮肤表面滑动，刮刀跟随在贴片上滑动，同时，将贴片挤压在皮肤表面上。
(3)上述(1)的透皮渗透给药装置，进一步包括可重复使用体，
其中，所述贴片给药载体、贴片和中间剥离衬垫可替换地附接到可重复使用体。
(4)上述(3)的透皮渗透给药装置，其中，所述可重复使用体进一步包括延伸至远离贴片给药载体侧面的位置的刮刀，使得在使用时，所述可重复使用体和贴片给药载体沿着皮肤表面滑动，刮刀跟随在贴片上滑动，同时，将贴片挤压在皮肤表面上。
(5)上述(3)的透皮渗透给药装置，其中，所述贴片给药载体进一步包括延伸至远离贴片给药载体侧面的位置的刮刀，使得在使用时，所述贴片给药载体沿着皮肤表面滑动，刮刀跟随在贴片上滑动，同时，将贴片挤压在皮肤表面上。
(6)上述(3)的透皮渗透给药装置，其中，所述可重复使用体进一步包括位于远离贴片给药载体侧面的位置的辊，使得在使用时，所述可重复使用体和贴片给药载体沿着皮肤表面滑动，辊跟随在粘合剂薄片上滚动，同时，将贴片挤压在皮肤表面上。
(7)上述(1)的透皮渗透给药装置，其中
使所述贴片以预定内角θ1(0度<θ1<180度)弯曲，其中粘附区面向外部，贴片的弯曲线将粘附区分为第一部分和第二部分，
第一部分位于远离贴片给药载体侧面的位置上，以在使用时粘附于皮肤表面，
使第二部分以内角θ1立起来，其中粘附区面向贴片给药载体，
在贴片给药载体和贴片之间提供中间剥离衬垫，所述中间剥离衬垫覆盖第二部分，并且固定到贴片给药载体上，
由此，在贴片的粘附区的第一部分粘附于皮肤表面的使用状态中，贴片给药载体沿着皮肤表面可滑动，同时，中间剥离衬垫从粘附于皮肤表面的贴片的粘附区的第二部分上剥离下来。
(8)上述(7)的透皮渗透给药装置，进一步包括在相对于贴片给药载体的给定位置上保持贴片的叉状物，
其中，所述叉状物包括：
安装在贴片给药载体上的两个爪钳；和
平坦部分，在平坦部分的下面，直接附接粘附区的第一部分的上面，或通过流延片附接粘附区的第一部分的上面。
(9)上述(1)的透皮渗透给药装置，进一步包括穿孔元件，
其中，所述穿孔元件提供于贴片给药载体中或贴片给药载体上，并且所述穿孔元件适合于在皮肤表面形成至少一个孔，
由此，在贴片的粘附区的第一部分粘附于皮肤表面的使用状态中，穿孔元件在皮肤表面形成至少一个孔，带有穿孔元件的贴片给药载体沿着皮肤表面可滑动，同时，剥离中间剥离衬垫，使得贴片对准地覆盖穿孔区。
(10)上述(9)的透皮渗透给药装置，其中，穿孔元件选自：
一个或多个能够通过直接接触皮肤来递送热能、从而引起皮肤消融的元件；
一个或多个能够通过直接接触皮肤来递送电能、从而引起皮肤消融的元件；
一个或多个电动机械致动器，
一根或多根刺血针；
一根或多根微针；
一个或多个声能消融体；
一个或多个激光消融元件；
一个或多个物理消融元件；以及
一个或多个流体喷射刺孔器。
(11)上述(10)的透皮渗透给药装置，进一步包括敷帖器作为其中具有驱动源的可重复使用体，
其中
所述贴片给药载体、贴片和中间剥离衬垫可替换地附接到敷帖器，
驱动源适合于驱动穿孔元件，在皮肤表面形成至少一个孔。
(12)上述(9)的透皮渗透给药装置，进一步包括敷帖器作为其中具有电源的可重复使用体，
其中
所述贴片给药载体、贴片和中间剥离衬垫可替换地附接到敷帖器，
所述穿孔元件适合于从电源接受电力，通过直接接触皮肤，提供热能，引起皮肤消融，在皮肤表面形成至少一个孔。
(13)上述(12)的透皮渗透给药装置，进一步包括：
穿孔器背衬；以及
作为贴片给药载体的穿孔器翼片，其中，所述穿孔器翼片是带状板，其一端固定到穿孔器背衬上，所述穿孔器翼片包括：
面向外侧的目标表面，使得在使用时，目标表面接触受试者的皮肤表面；
在目标表面的相反侧上的背面；以及
一根或多根灯丝，其在穿孔器翼片的目标表面的穿孔区中作为穿孔元件，其中，一根或多根灯丝发热，在受试者的皮肤上形成一个或多个微孔，
其中
贴片位于穿孔器翼片的背面侧上，贴片具有粘合剂薄片和置于粘合剂薄片的粘合表面上的储液层，
所述储液层可释放地包含通过微孔待递送的渗透剂，并且在对应于所述穿孔区的位置上平放在背面上，所述粘合剂薄片的粘合表面面向受试者侧，
所述粘合剂薄片包括：
第一部分，其从自由端和穿孔器翼片的两个纵向侧边缘伸出，以粘附于皮肤表面；以及
第二部分，其是没有从穿孔器翼片上伸出的剩余部分，
其中
在穿孔器翼片和贴片之间提供中间剥离衬垫，所述中间剥离衬垫覆盖第二部分的粘合表面和储液层，能够从贴片上剥离和翻转，并且固定到穿孔器翼片上，
由此，在粘合剂薄片的第一部分粘附于皮肤表面的使用状态中，穿孔器翼片沿着皮肤表面可滑动至粘合剂薄片的覆盖区的外面，同时，从贴片上剥离中间剥离衬垫，使得储液层对准地覆盖穿孔区，并且第二部分的粘合表面粘附于皮肤表面。
(14)上述(13)的透皮渗透给药装置，其中，所述穿孔器背衬进一步包括刮刀，刮刀延伸到远离穿孔器翼片侧面的位置，使得在使用时，所述穿孔器翼片沿着皮肤表面朝着穿孔器翼片的固定端滑动，刮刀跟随在粘合剂薄片上滑动，同时，将粘合剂薄片压在皮肤表面上，使得粘合剂薄片平滑。
(15)上述(13)的透皮渗透给药装置，其中，所述敷帖器进一步包括刮刀，刮刀延伸到远离穿孔器翼片侧面的位置，使得在使用时，所述穿孔器翼片沿着皮肤表面朝着穿孔器翼片的固定端滑动，刮刀跟随在粘合剂薄片上滑动，同时，将粘合剂薄片压在皮肤表面上，使得粘合剂薄片平滑。
(16)上述(13)的透皮渗透给药装置，其中，所述敷帖器进一步包括辊，辊位于远离穿孔器翼片侧面的位置，使得在使用时，所述穿孔器翼片沿着皮肤表面朝着穿孔器翼片的固定端滑动，辊跟随在粘合剂薄片上滑动，同时，将粘合剂薄片压在皮肤表面上，使得粘合剂薄片平滑。
(17)上述(13)的透皮渗透给药装置，其中，所述敷帖器进一步包括真空源，并且所述穿孔器翼片包括从真空源向皮肤表面施加真空吸力的一条或多条路径。
(18)上述(12)的透皮渗透给药装置，进一步包括：
具有贴片给药载体的穿孔器背衬，
其中，所述贴片给药载体包括：
面向外侧的目标表面，使得在使用时，目标表面接触受试者的皮肤表面；
一根或多根灯丝，一根或多根灯丝在目标表面的穿孔区中作为穿孔元件，其中，一根或多根灯丝发热，在受试者的皮肤上形成一个或多个微孔，
其中
贴片可分离地附接到穿孔器背衬或敷帖器，所述贴片具有粘合剂薄片和置于粘合剂薄片的粘合表面上的储液层，
储液层可释放地包含通过微孔待递送的渗透剂，
使所述粘合剂薄片以预定内角θ1(0度<θ1<180度)弯曲，其中粘合表面面向外部，粘合剂薄片的弯曲线将粘合剂薄片分为第一部分和第二部分，
第一部分位于远离穿孔器背衬侧面的位置，以在使用时粘附于皮肤表面，
弯曲线位于较接近在第一部分的外周面中的穿孔区的一侧上，
使第二部分以内角θ1立起来，其中，粘合表面面向穿孔区，
储液层位于第二部分的粘合表面上的给定位置，使得储液层和穿孔区对称地与弯曲线对应，
在贴片给药载体和贴片之间提供中间剥离衬垫，所述中间剥离衬垫覆盖第二部分的粘合表面和储液层，并且固定到贴片给药载体或穿孔器背衬上，
由此，在粘合剂薄片的第一部分粘附于皮肤表面的使用状态中，敷帖器和穿孔器背衬与贴片给药载体一起沿着皮肤表面滑动至粘合剂薄片覆盖区的外面，同时，从贴片上剥离中间剥离衬垫，使得储液层对准地覆盖穿孔区，并且第二部分的粘合表面粘附于皮肤表面。
(19)上述(18)的透皮渗透给药装置，其中，所述敷帖器进一步包括真空源，并且所述贴片给药载体包括从真空源向皮肤表面施加真空吸力的一条或多条路径。
(20)上述(18)的透皮渗透给药装置，进一步包括在相对于贴片给药载体的给定位置上保持贴片的叉状物，
其中，所述叉状物包括：
安装在穿孔器背衬上的两个爪钳；和
平坦部分，在平坦部分的下面，直接附接粘合剂薄片的第一部分的上面，或通过流延片附接粘合剂薄片的第一部分的上面。
附图说明
[图1]图1显示常规优选的透皮渗透递送系统的一个实施方案。
[图2]图2是显示一份常规的优选透皮渗透递送系统的互联网广告。
[图3]图3说明常规系统的穿孔区和储液层的对准机制。
[图4]图4是说明本发明的一个实施方案中的定位原理的示意图。
[图5]图5是说明本发明的另一个实施方案中的定位原理的示意图。
[图6]图6是说明本发明的第一种实施方案中的定位(或对准)原理的图示意图。
[图7]图7是显示本发明第一种实施方案的贴片的一个实施方案的平面视图。
[图8]图8是显示本发明第一种实施方案的装置的优选外观的一个实施方案的透视图。图8(a)是从斜下方观察到的装置，图8(b)是从斜上方观察到的装置。
[图9]图9是图8所示装置的穿孔器-贴片组件的分解示意图，其中，从斜下方观察装置。
[图10]图10是显示图8(b)中的装置的透视图，其中，底部剥离衬垫从穿孔器-贴片组件上剥离，并且从斜下方观察该装置。
[图11]图11是显示施用于本发明贴片的流延片实例的透视图。
[图12]图12是图8(b)所示装置的透视图，其中，从斜下方观察穿孔器-贴片组件，并且部分地放大穿孔器翼片及其周边的特征。
[图13]图13是显示图12所示穿孔器-贴片组件中的穿孔器翼片和贴片的弹性作用的截面图。
[图14]图14是显示图12所示穿孔器-贴片组件中的穿孔器翼片和贴片的储液层之间位置关系的示意图。图14(a)显示从斜下方观察的穿孔器-贴片组件，图14(b)显示从斜上方观察的穿孔器-贴片组件。
[图15]图15是显示图12所示穿孔器-贴片组件中的穿孔器翼片的具体构造示例的分解示意图，其中，从斜面下方观察穿孔器-贴片组件。
[图16]图16是显示本发明第一种实施方案中的刮刀作用的示意图。
[图17]图17是显示透视图中的刮刀及其作用的优选实施方案的截面图。
[图18]图18是显示图12所示穿孔器-贴片组件的优选详细结构的透视图。
[图19]图19显示本发明装置第一种实施方案的使用状态的连续照片。
[图20]图20是显示本发明第一种实施方案中的辊作用的示意图。
[图21]图21是带有图20所示辊的装置的分解示意图。
[图22]图22是图21所示穿孔器背衬的透视图。图22(a)是从斜下方观察到的穿孔器背衬，图22(b)是从斜上方观察到的穿孔器背衬。
[图23]图23显示带有辊的装置外观以及辊作用。
[图24]图24是解释本发明第二种实施方案的定位(对准)原理的示意图。
[图25]图25是本发明第二种实施方案的实施例中的穿孔器-贴片组件的分解示意图。
[图26]图26是显示本发明第二种实施方案的实施例的外观的透视图。
[图27]图27是本发明装置的第二种实施方案中的界面的透视图。图27(a)是从斜下方观察到的带有界面的敷帖器，图27(b)是与穿孔器背衬联接的界面的截面图。
[图28]图28是本发明装置的第二种实施方案中的穿孔器背衬的透视图。图28(a)是从斜下方观察到的穿孔器背衬，图28(b)是从斜上方观察到的穿孔器背衬。
[图29]图29是显示本发明装置的第二种实施方案中的部件(叉状物)的透视图。图29(a)是从斜上方观察到的带有贴片的叉状物，图29(b)是从斜下方观察的插入到穿孔器背衬中的叉状物。
[图30]图30显示叉状物的作用。
具体实施方式
下面通过优选实施方案来解释本发明。
如图4所示，本发明的透皮渗透给药装置(在下文中，也称为装置)至少包括贴片给药载体420a、贴片300和中间剥离衬垫330。在图4的实施方案中，优选，贴片给药载体420a具有平板形状，尤其优选为，翼片形状平板、条形板或带状板。在图4中，贴片300包括粘合剂薄片310和位于粘合剂薄片310的粘附区(粘合表面)310a上的储液层320。然而，所述贴片可以是象膏药一样的单个薄片。如图7所示，所述贴片300具有粘附区310a，所述粘附区310a具有第一部分312和第二部分314。当所述贴片300是单个薄片并且没有表面储液层时，在图7中，储液层320的区域可以属于第二部分314。
在贴片给药载体420a和贴片300之间提供中间剥离衬垫330。中间剥离衬垫330覆盖贴片300的粘附区的第二部分314，并且翻转，优选在从贴片上剥离时卷曲，并且通过附接特征(端部)固定到贴片给药载体420a上。由于这种构造，如图4(a)-(e)所示，在使用的情况下，贴片300的粘附区的第一部分粘附于皮肤表面140a，贴片给药载体420a沿着皮肤表面140a可滑动(没有提升)，同时，从粘附于皮肤表面140a的贴片300的粘附区的第二部分上剥离中间剥离衬垫330。由此，贴片300容易和更适宜地覆盖目标区(其可以是穿孔区或可以不是穿孔区)。如下所述，在穿孔区上包含贴片的一个实施方案中，使用本发明的定位和对准机制变得更重要。
在一个优选实施方案中，本发明的装置包括可重复使用体。在该实施方案中，所述贴片给药载体420a、贴片300和中间剥离衬垫330可替换地附接到可重复使用体。例如，在图8所示的实施方案中，以其中具有电源(没有显示)的敷帖器210的形式，举例说明可重复使用体。然而，在没有穿孔的一个实施方案中，可以不存在电源，并且优选可重复使用体(例如，图8中的敷帖器210或图25中的敷帖器250)可以是能够抓握的外壳。考虑到可操作性或可抓握性，可以适当地确定能够抓握的壳体的形状和尺寸。
在一个优选实施方案中，贴片给药载体420a包括刮刀450(如图8和16所示)。或者，可以在可复使用体上提供刮刀。下述包括穿孔器的实施方案详细说明刮刀。
此外，在一个优选实施方案中，可重复使用体可以包括辊500(如图20和23所示)来代替刮刀。下述包括穿孔器的实施方案中详细说明辊。
在一个优选的实施方案中，如图5所示，贴片800以预定的内角θ1(0度<θ1<180度)弯曲，粘附区面向外部。贴片800的弯曲线将粘附区(粘合剂薄片810)分为第一部分812和第二部分814。第一部分812位于远离膜片给药载体700a侧面的位置，在使用时，粘附于皮肤表面140a。使第二部分814以内角θ1立起来，其中粘附区面向膜片给药载体700a。在图5中，贴片800包括粘合剂薄片810和置于粘合剂薄片810的粘合表面上的储液层820，其中，所述贴片可以是象膏药一样的单个薄片。当贴片800是单个薄片并且没有表面储液层时，在图5中，储液层820占据的区域可以属于第二部分814。
在贴片给药载体700a和贴片800之间提供中间剥离衬垫830。中间剥离衬垫830覆盖第二部分814，并且通过附接特征832固定到贴片给药载体700a上。附接特征可以是从中间剥离衬垫830分支出的部分或中间剥离衬垫830的弯曲端部分。由于这种构造，如图5(a)-(d)所示，在使用的情况下，贴片800的第一部分812粘附于皮肤表面140a，贴片给药载体700a沿着皮肤表面140a可滑动，同时，从粘附于皮肤表面140a的贴片800的粘附区的第二部分814上剥离中间剥离衬垫830。在图5中所示的实施方案中，所述装置可以进一步包括图25和29所示的叉状物。下述包括穿孔器的实施方案中详细说明叉状物。
图4和5所示的实施方案具有中间剥离衬垫作为共同的特定特征。中间剥离衬垫覆盖贴片的粘合表面的部分(第二部分)，并且附接特征通过附接特征固定到贴片给药载体上。
在一个优选实施方案中，所述装置进一步包括穿孔元件。所述穿孔元件提供于贴片给药载体中或贴片给药载体上，并且所述穿孔元件适合于在皮肤表面形成至少一个孔。如下所述，在穿孔区上配置贴片的一个实施方案中，使用本发明的定位和对准机制变得较显著。
对于穿孔元件没有特别限制的同时，例如，可以提到下列穿孔元件：一个或多个能够通过直接接触皮肤来递送热能、引起皮肤消融的元件；一个或多个能够通过直接接触来递送电能、引起皮肤消融的元件；一个或多个电动机械致动器、一根或多根刺血针；一根或多根微针；一个或多个声能消融体；一个或多个激光消融元件；一个或多个物理消融元件；以及一个或多个流体喷射刺孔器。这些穿孔元件可以组合使用。
此外，在一个优选实施方案中，所述装置可以包括敷帖器作为其中具有驱动源的可重复使用体。贴片给药载体、贴片和中间剥离衬垫可替换地附接到敷帖器，驱动源适合于驱动穿孔元件，在皮肤表面形成至少一个孔。例如，驱动源适合于提供合适的能量(根据穿孔元件而定)，例如，热能、电能、电磁能(包括光能)、声能、超声能、力(尤其是推力)、气流、流体流动或这些的组合。
在一个优选实施方案中，所述穿孔元件适合于从电源接受电力，通过直接接触皮肤，提供热能，引起皮肤消融，在皮肤表面形成至少一个孔。优选地，所述穿孔元件是灯丝或灯丝阵列。常规技术可以指的是灯丝阵列结构，以及使用灯丝阵列结构的穿孔技术。
在本发明如下所示的实施例中，所述装置包括提供于贴片给药载体中或贴片给药载体上的灯丝阵列作为穿孔元件。此外，所述装置包括敷帖器作为可重复使用体，所述敷帖器包括其中灯丝阵列使用的电源。贴片的储液层可优选通过本发明的共同对准机制对准穿孔区。
基于所述贴片的位置，所述实施例可以大致分为下列两种实施方案。
在第一种实施方案中，如图6所示，贴片位于穿孔区的背面(即，正上方)，粘合剂薄片展开(没有折叠)，并且保持与目标表面平行。
在第二种实施方案中，如图24所示，贴片位于从穿孔区的横向方向上的给定距离处，粘合剂薄片以内角θ1弯曲，并且粘合剂薄片的第二部分与目标表面保持角度θ2(θ1+θ2＝180度)。
第一种实施方案和第二种实施方案具有中间剥离衬垫作为共同特定特征。中间剥离衬垫覆盖粘合剂薄片的粘合表面的部分(第二部分)和储液层，并且通过附接特征固定到穿孔器(或穿孔器翼片)上。
由于这种特征，当用户通过穿孔器在皮肤上形成微孔时，粘合剂薄片的另一个部分(第一部分)粘附于受试者的皮肤表面。形成微孔之后，当用户沿着皮肤表面滑动(没有提升)穿孔器时，这种移动导致中间剥离衬垫从贴片上剥离，储液层对准地覆盖穿孔区，第二部分的粘合表面粘附于皮肤表面，由此实现贴片粘附于穿孔区。
如上所述，本发明可以使用户施加贴片的步骤数目最小化和简单化，同时提高用户的重复性、精确性和对步骤的理解。本发明还能够在穿孔之后立即使贴片粘附于穿孔区。
第一种实施方案
下面参照具体优选的构造实例，详细说明第一种实施方案。
在第一种实施方案中，所述装置至少包括：如图6(a)所示，具有穿孔器翼片(作为贴片给药载体)的穿孔器420；以及贴片300。在图6中，没有显示穿孔器背衬(穿孔器主体)，只部分地显示穿孔器翼片。
穿孔器翼片420是悬臂状态的带状板，其一端(图的左端)固定在穿孔器背衬上(未示出)，并具有面向外部的在使用时能够接触受试者的皮肤表面140a的目标表面420a，和相反侧的表面的背面420b。
如图6(c)所示，一个或多个穿孔元件442位于穿孔器翼片420的自由端部分(图的右端)的目标表面中的穿孔区。当供应能量时，在能够使生物体的皮肤表层(例如，角质层)中形成微孔154a的温度下，穿孔元件442产生热量。在该图中，多个穿孔元件(灯丝)形成灯丝阵列444。穿孔区是由包围一个或多个穿孔元件的线所限定的区域。
贴片300至少包括粘合剂薄片310和置于粘合表面310a的中心的储液层320。储液层320可释放地包含通过微孔待递送的渗透剂。
如图6(a)所示，贴片300置于穿孔器翼片420的背面420b，储液层320置于背面的与穿孔区对应的位置处。粘合剂薄片的粘合表面310a面对外部(受试者侧)。中间剥离衬垫330位于贴片300和穿孔器翼片420之间。中间剥离衬垫330固定到穿孔器翼片420的背面420b上。
如图7所示，粘合剂薄片310具有从穿孔器翼片420的自由端和从穿孔器翼片420的两个纵向侧边缘伸出的第一部分312，从而在使用时可以粘附到受试者的皮肤表面140a上。在图6(a)中，第一部分312不但从穿孔器翼片420的自由端朝向右侧伸出，而且伸出到该图所在纸面的这一面和垂直于该纸面的背面。因此，如图7所示，粘合剂薄片310的第一部分312具有u形。
没有从穿孔器翼片伸出的剩余的第二部分314的粘合表面和储液层320被中间剥离衬垫330覆盖。如图6(a)所示，使中间剥离衬垫330从与穿孔器翼片的自由端对应的位置处离开贴片，并且翻转，优选卷曲，并且通过附接特征(端部)334固定到穿孔器翼片420的背面420b上。
由于上述构造，在使用时(尤其当穿孔器紧密地粘附于皮肤表面进行穿孔时)，粘合剂薄片312的第一部分312粘附于受试者的皮肤表面140a上。如图6(a)所示，穿孔元件442形成微孔154a。微孔154a限定的区域是穿孔区152a。
在粘合剂薄片310的第一部分312粘附在受试者的皮肤表面140a上的情况下，如图6(b)-(e)所示，穿孔器翼片420与中间剥离衬垫330一起可以沿着皮肤表面滑动，同时中间剥离衬垫330从贴片300上剥离，并且脱离到粘合剂薄片310的覆盖区的外侧(图的左方向)。由于滑动的结果，如图6(e)所示，储液层320覆盖穿孔区，并且第二部分的粘合表面粘附于皮肤表面上。
如上所述，在本发明的装置中，在组装阶段对准贴片的储液层从而重叠在穿孔区上。在穿孔期间，粘合剂薄片310将储液层固定在穿孔器翼片420的背面420b上，使得储液层320对准灯丝阵列442的上方。然而，由于中间剥离衬垫330插入在穿孔器翼片420和粘合剂薄片310之间，因此，可以使穿孔器翼片420与中间剥离衬垫334一起从粘附到皮肤表面140的贴片300下面出来。
由于该特性，储液层320可以优选地通过极其简单的操作(即，垂直推到皮肤表面并使其沿皮肤表面横向滑动)粘附到穿孔区；
穿孔后立即进行上述操作(未使得时间流逝)；
而未使储液层长时间暴露于外界空气；
而未使粘合表面或储液层接触手指；
而未偏离穿孔区。
可重复使用的敷帖器
如图8所示，在一个优选实施方案中，所述装置包括敷帖器210作为可重复使用主体。穿孔器和贴片形成一次性穿孔器-贴片组件400，并且穿孔器-贴片组件400可替换地附接在敷帖器210上。在图8中，所述穿孔器-贴片组件400具有刮刀450。图8(b)显示整个装置220，与穿孔器-贴片组件400联接的敷帖器210。
敷帖器210至少具有能源(没有显示)，为穿孔器的穿孔元件442提供能量。此外，敷帖器210可以包含控制电子设备(控制电路)和系统的用户界面，以及在皮肤上实现真空和对穿孔元件供电所必需的电力电子器件(电源)和泵。
穿孔器-贴片组件
在第一种实施方案中，将穿孔器和贴片优选配置为一次性和可替换的单一穿孔器-贴片组件。如图9所示，穿孔器-贴片组件优选由子组件组成，所述子组件包括：
穿孔器子组件(具有支撑片430和开口412的穿孔器背衬(穿孔器主体)410、灯丝阵列440和穿孔器盖460)；以及
贴片子组件(贴片300(包括粘合剂薄片310和储液层320)、底部剥离衬垫340、流延片350和中间剥离衬垫330)。
优选地，如图9所示，穿孔器翼片420具有多层结构，该多层结构由带状支撑片430、灯丝阵列440和穿孔器盖460构成。灯丝阵列440可以包括基板。支撑片430的一端固定在穿孔器背衬410上，支撑片430作为悬臂在穿孔器背衬410的开口412下方伸出。灯丝阵列440夹在支撑片430和穿孔器盖460之间。
由一个或多个穿孔元件(灯丝)、优选许多穿孔元件组成的灯丝阵列440的有源区444(图12)，在灯丝阵列440的目标表面上形成，并且通过穿孔器盖460上的窗口暴露于待穿孔的皮肤表面。穿孔元件(灯丝)通过敷帖器提供的能量产生热量。
灯丝阵列440、穿孔器背衬410和穿孔器盖460是单独装配的子组件。贴片300通过背面(非粘合侧)上的流延片350保持形状，并通过底部剥离衬垫340和中间剥离衬垫330的组合而在粘合侧上被保护。设计底部剥离衬垫340和中间剥离衬垫330，使得它们共同覆盖药物贴片的粘附区域，而不彼此重叠。
中间剥离衬垫330还保护储液层。
穿孔器子组件(410+440+460)通过中间剥离衬垫330附接于贴片子组件(300+350)。
灯丝阵列(作为穿孔元件的阵列)
构成穿孔元件442，基于能量供应，例如，光(例如，激光束)、声(例如，超声)、电流，等等，产生热量。
在本发明的一个优选实施方案中，如图8所示，在提供电能的条件下，穿孔元件442发热。穿孔元件442有电阻，被称作灯丝。对于灯丝的数目没有限制，例如，优选每平方厘米25-500根。例如，将灯丝配置为矩阵，并且构成有源区444。以有源区444的某种形状配置的灯丝442，通过电触点446(图15)提供能量，并共同构成灯丝阵列(作为穿孔元件的阵列)440。
对于一个微孔的开口面积、相邻微孔之间的中心距离以及穿孔区的形状和大小，可以参考现有技术。一个微孔的开口面积大约为0.008mm2-0.1mm2。中心距离大约为0.15mm-3mm。穿孔区的优选形状是正方形、矩形或圆形，但没有限制性。当穿孔区是正方形时，其一边的长度大约为3mm-40mm，矩形和圆形可以几乎具有与正方形相同的面积。
将穿孔区(灯丝阵列有源区444)作为在皮肤表面上的穿孔区反向地转移。
至于灯丝和灯丝阵列的结构、能量供给方法、温度控制方法和穿孔方法，可以参考现有技术，例如，pctwo2008-091878，等等。
贴片：储液层
储液层320的尺寸可以在比穿孔区小的尺寸至比穿孔区大的尺寸之间变化。然而，由于最大限度地发挥性能并避免给受试者造成不必要的穿孔，优选储液层320的尺寸接近穿孔区。更优选地，根据所述系统的对准性能，储液层的尺寸不小于穿孔区的尺寸，使得储液层可以完全覆盖穿孔区。
本发明的装置具有极其高精确度的对准性能。因此，在本发明中，储液层的尺寸可以接近穿孔区的尺寸。例如，当穿孔区是一个边长为5mm-30mm的正方形时，储液层可以是正方形，正方形的一个边长比穿孔区的边长长0.1mm-5.0mm。当穿孔区具有不同形状时同样适用。
对于储液层的材料，可以参考现有技术，例如，储液层320至少包括一或多种容纳在基质中的渗透剂(但不受限)。基质可以是干燥层、固体、半固体、凝胶、乳膏、液体、粘合剂或其它形式。可以使用诸如膜、海绵、织物、无纺布、泡沫体、膜片、样板、无孔或多孔材料的支撑材料。
可释放地包含在储液层中的渗透剂可以由可用于经皮或局部递送的任何物质制成，包括活性剂，例如，药物或化妆品、助溶剂增强化合物(fluxenhancercompounds)、渗透剂、ph值控制剂或其它物质。渗透剂的另一个方面是吸湿性质，其用于控制体液通过生物体中的微孔的数量和流量，与递送和监测有关。
活性剂可以是小分子试剂和大分子试剂。大分子试剂也可以是肽、多肽、蛋白质、抗体、寡核苷酸、多糖或其它已知难以通过现有传统方法在皮肤上传递的大分子。
对于渗透剂，例如，可以参考现有技术，例如，wo2006-138658、wo2008-091878，等等。
储液层可用于吸收通过微孔从活体流出到外部的物质。在这种情况下，本发明的装置起到经皮监测系统的作用。
贴片：粘合剂薄片
粘合剂薄片的材料可以使用丙烯酸类、有机硅、基于橡胶的粘合剂，这些粘合剂涂覆在诸如柔性膜、织物、无纺布或泡沫体等材料上。可以使用通常已知的材料，例如，聚氨酯胶带(例如，3mtm9832f、9836、9833、9834)、聚乙烯胶带(例如，3mtm1503、1523、9830、1525l、9865、1526、9865a、1522、1526和1521、averymed5021、med1827、med5020、med5030)、eva胶带(例如，3mtm1527enp、1527lx和1527)、eva/聚乙烯胶带(例如，3mtm9835)、无纺布胶带(例如，3mtm9916、1533l和9907w、mbk2501sc、averymed5750a)、织物胶带(例如，3mtm1538l、mbk2503sc)、发泡胶带(3mtm1772、1773和1774、averymed5641)，但没有限制。
粘合剂薄片的外部形状可以是任意形状，只要它可以将储液层固定在皮肤表面上即可，例如，正方形或矩形，其一边的长度约为10毫米-50毫米，或直径约为10毫米-60毫米的圆形。
底部剥离衬垫
如图10所示，底部剥离衬垫340的翼片特征342使得用户将底部剥离衬垫340剥离，而切口特征344使得底部剥离衬垫340通过围绕穿孔器的穿孔器翼片420在贴片300上平放。
至于底部剥离衬垫的材料、厚度和防粘处理，可以参考常规已知的剥离衬垫。所述材料的优选实例包括但不局限于：氟聚合物涂覆的和有机硅涂覆的膜(例如，聚酯、聚乙烯和聚丙烯)或纸。底部剥离衬垫的厚度优选是，例如，大约20μm-200μm。
在一个优选实施方案中，如图7所示，粘合剂薄片310的粘附区是围绕储液层320的正方形。粘附区分成u形第一个粘附区(第一部分312)和直带形第二粘附区(第二部分314)。
底部剥离衬垫340覆盖u形第一个粘附区，而中间剥离衬垫330覆盖直带形第二粘附区。
流延片
如图11所示，流延片350是比贴片300的粘合剂薄片310硬的塑料，其薄且柔韧，适应皮肤。流延片350在不粘附皮肤的情况下保持贴片的形状，并在穿孔和从皮肤上移开该装置后，通过提升流延片翼片352来剥离。
如果确定贴片粘合剂可以用较硬的形式替换，则可以从穿孔器-贴片组件400中完全去除流延片。这也消除步骤，也会使整个过程更简单和更直观。
必须注意的是，如果用户不除去流延片，则仍能成功地实现药物递送。
穿孔器翼片几何形状和敷帖器接口
如图8和图12所示，当穿孔器-贴片组件400被夹在适当位置时，穿孔器翼片420居中于凹槽特征212上方和敷帖器界面的突起特征214内部。
如图9所示，突起特征214穿过穿孔器背衬的开口412，并位于接近穿孔器翼片的位置，如图13(a)所示。
穿孔器翼片420很薄并且被设计成当将压力施加到灯丝阵列440的有源区(蜿蜒图案)444中时弯曲。
如图13所示，穿孔器翼片420和界面(凹槽特征212和突起特征214)的相对位置能够实现两个功能。
首先，当用户使用敷帖器在皮肤上施加压力时，凹槽特征212使得穿孔器翼片430弯曲。这确保灯丝阵列有源区与皮肤的接触达到最佳，并增强真空的形成(稍后描述)。
其次，当穿孔器翼片430弯曲时，突起特征214的u形表面将u形第一粘附区(第一部分312)夹在自身和皮肤之间，确保适当的粘附。u形界面(突起特征)214和穿孔器翼片420之间的间隙δx1，使得u形第一粘附区在不压迫它的情况下围绕穿孔器翼片420变形。间隙δx1优选是，例如，0.1mm-2mm。
穿孔器翼片420的相对厚度和u形界面214的宽度使得u形第一粘附区在穿孔之前足以粘附到皮肤上，从而确保贴片300的稳定性。
u形界面(突起特征)214的内倒角边缘确保当敷帖器被拉动和滑开时，界面不会卡在储液层320上。
对准穿孔区
如图14所示，本发明的关键方面在于确保储液层320直接放置在灯丝阵列440的有源区444的背面上。
当u形第一粘附区粘附到皮肤上时，这种设置保证储液层320精确地施加于皮肤的穿孔区152a(图6)。
电触点和真空路径
如图15所示，穿孔器背衬410(特别是支撑片430的基端(根部))的特征在于一个或多个通孔(pass-through)(图中的两个通孔)432，使得敷帖器210的电引线216接触灯丝阵列440的引线446。这使得敷帖器210的电流给有源区444内的灯丝供电。
灯丝阵列引线446封闭真空通道434，形成从通孔432到灯丝阵列有源区444的闭合路径。这使得敷帖器在穿孔时对皮肤上的穿孔区施加真空。
中间剥离衬垫
如图6所示，中间剥离衬垫330保护储液层320以及直带形第二粘附区(第二部分314)。中间剥离衬垫330翻转，优选卷绕(特征332)，并通过端部334固定到穿孔器翼片(支撑片430)上。
优选地，特征332卷曲而不折叠，因为这使得敷帖器被拉动和滑开时能够平滑滑动。折叠对于“滚动”开产生初始阻力，这不利于适当的和直观的去除。
如图6(b)-(e)和图17(b)-(d)所示，中间剥离衬垫330在其被拉开时保持附接到穿孔器翼片420上，逐渐使储液层320暴露于皮肤的穿孔区，使粘附区(第二部分314)粘附到穿孔区的周围。
至于中间剥离衬垫的材料、厚度和防粘处理，可以参考常规已知的剥离衬垫。所述材料的优选实例包括但不局限于：氟聚合物涂覆的和有机硅涂覆的膜(例如，聚酯膜、聚乙烯膜和聚丙烯或纸)。厚度优选是，例如，大约20μm-250μm。
中间剥离衬垫的长度在穿孔器翼片430的一个长度至两个长度之间，并且不干扰刮刀接触前部452，其稍后解释。宽度必须能够覆盖储液层和穿孔器片430的宽度，并最小程度地与底部剥离衬垫340的切口特征344重叠。
刮刀
在本发明的一个优选实施方案中，图16示意图显示作用原理，其中，刮刀450被赋予给穿孔器背衬或敷帖器。在图8-图19中所示的实施方案中，在穿孔器背衬上一体化形成平板刮刀450。
图16中的虚线表示刮刀450固定在穿孔器背衬(或敷帖器)上。刮刀从穿孔器背衬伸向远离穿孔区(图16(a)中的穿孔区152a)侧面的接触区。
使用时，在图16(a)中的穿孔后，如图16(b)-(e)所示，穿孔器翼片420沿着皮肤表面朝其固定端侧滑动，在此期间，刮刀450也跟随穿孔器翼片420，以使粘合剂薄片310平滑和挤压在皮肤表面140a上，同时在粘合剂薄片310上滑动。
使用刮刀，用户也可以在穿孔之后，仅仅使装置沿着皮肤表面滑动，使贴片平滑。
对于刮刀形状没有特别限制，可以是任何形状，只要获得上述作用即可，并且可以是平板或块状或其组合。优选具有光滑凸面的弹性板，该弹性凸面作为接触部分452形成在其目标表面侧的尖端上，如同图8-19所示的勺形，因为这样可以节省材料，并且可以使贴片弹性平滑。刮刀的宽度(在图16中，垂直于纸面的方向上的尺寸)优选不小于粘合剂薄片的贴片以使整个贴片平滑，所述宽度例如，大约15mm-40mm。
在图8至19的实施方案中，刮刀由塑性材料并且与穿孔器的外壳一体化形成，其厚度是，例如，约1毫米至2毫米。
如图16和图17(b)-(d)所示，当拉动所述装置(敷帖器和穿孔器-贴片组件)并滑离穿孔区时，刮刀450在贴片300上平滑滑动。
刮刀尖端上的接触部分452可以在远离穿孔器或敷帖器不小于特定距离的位置上。其位置如图16(e)所示，远离完全展开的中间剥离衬垫330的尖端，并且不接触衬垫。当刮刀的接触部分被放置在比完全展开的中间剥离衬垫更靠近的位置时，刮刀从粘合剂薄片上方挤压中间剥离衬垫330，然后从粘合剂薄片下面将中间剥离衬垫330完全抽离，并防止优选的滑动和平滑。
如图16(e)和图18(c)所示，以如下方式定位接触部分452：当中间剥离衬垫330完全展开时，接触部分452不挤压皮肤上的中间剥离衬垫330。如果刮刀的确挤压中间剥离衬垫，就会停止展开，并且防止装置滑动离开。
其它
如图18(a)所示，刮刀尖端上的应力消除脊454使应力转移到敷帖器本体上，而不是当给刮刀450施加力时使敷帖器产生应变。
如图18(b)所示，叉状物414使穿孔器-贴片组件400保持附接到敷帖器210上。
刮刀450还兼作杠杆(操纵片)，使用户通过将叉状物414弯曲远离敷帖器而从敷帖器上松开穿孔器-贴片组件。
如图19所示，按照本发明的第一种实施方案，用户将装置压在皮肤表面上(从(a)至(b))，然后，在灯指示之后，仅仅沿着皮肤表面滑动装置，从而可以获得穿孔区和粘附于穿孔区上的贴片。
辊
如图20所示，所述装置可以用辊500来代替刮刀。除了辊以外，每个部件与具有刮刀的装置相同。辊500被放置在与穿孔区横向分开的位置上，类似于图18所示的刮刀450的接触部分452。当对比图16和图20时，很明显，辊500被刮刀替代。
图20中的虚线表示辊500固定在敷帖器(或穿孔器)上。辊500放置在远离穿孔区(图20(a)中的穿孔区152a)侧面的接触区。使用时，在图20(a)中的穿孔后，如图20(b)-(e)所示，穿孔器翼片420沿着皮肤表面140a朝其固定端侧滑动，在此期间，象刮刀一样，辊500也跟随穿孔器翼片420，以使粘合剂薄片310平滑和挤压在皮肤表面140a上，同时在粘合剂薄片310上滚动。
使用辊，用户也可以在穿孔之后，仅仅使装置沿着皮肤表面滑动，就可以完成使贴片平滑。
与可以简单地是单板的刮刀相比较，辊需要许多部件。因此，优选辊可重复附接到敷帖器上，而不是一次性的。
图21是具有辊的第一种实施方案的优选实施方案的分解示意图。类似于图9具有刮刀的装置，在图21的该实施方案中，也在具有辊的装置中，将穿孔器和贴片组装为一次性的和可更换的穿孔器-贴片组件。如图21和图22所示，穿孔器-贴片组件优选由子组件组成，所述子组件包括：
穿孔器子组件(穿孔器背衬610(带有支撑片630和开口612)、带有灯丝阵列的穿孔器基板(没有显示))；以及
贴片子组件(贴片300(包括粘合剂薄片和储液层)、底部剥离衬垫340、流延片350和中间剥离衬垫330)。
子组件中除辊之外的每个元件与具有刮刀的装置中子组件的元件相同，并且如上所述。
在具有辊的装置中，如图21所示，辊的支架530优选提供于敷帖器210中。在支架530中，安装筒体510和中心轴520，由此构成辊。类似于刮刀，将辊放置在远离穿孔区侧面的接触区。对于辊的直径没有限制，优选大约10mm-14mm。
如图20(e)和图23(b5)所示，接触区的位置远离完全展开的中间剥离衬垫330的尖端，并且不接触衬垫。当辊被放置在比完全展开的中间剥离衬垫更靠近的位置时，如图23(b4)所示，辊从粘合剂薄片上部挤压中间剥离衬垫330，然后从粘合剂薄片下面将中间剥离衬垫330完全抽离，并防止优选的滚动和平滑。
如图23(a)所示，以如下方式定位辊(尤其是筒体的接触前部512)，当中间剥离衬垫330完全展开时，辊不会挤压皮肤上的中间剥离衬垫330。如果辊挤压中间剥离衬垫，就会停止展开，并且阻止装置滑动离开。
如图22所示，除了刮刀以外，具有辊的装置的穿孔器背衬610可以具有与图9所示穿孔器背衬410相同的结构。在一端，支撑片630固定在穿孔器背衬610上，另一端作为悬臂在穿孔器背衬610的开口612的下方伸出。穿孔器背衬610(尤其是穿孔器翼片630的基部)特征在于两个通孔632，使得敷帖器的电引线(未示出)通过穿孔器基板接触灯丝阵列引线。这使得敷帖器的电流为灯丝阵列供电。
灯丝阵列引线封闭穿孔器真空通道634，形成从通孔632到有源区的灯丝阵列的闭合路径。这使得敷帖器在穿孔时对皮肤上的穿孔区施加真空。
穿孔器背衬610在前端没有刮刀作为操纵片，但具有固定在敷帖器上的辊。因此，穿孔器背衬610在后端可以进一步具有操作片614。
用户使用步骤
与已知的技术相比，本发明的第一种实施方案(具有刮刀或辊)需要较少的步骤：
a.将穿孔器-贴片组件夹在敷帖器上，
b.除去底部剥离衬垫，
c.将敷帖器施加于皮肤上，等待几秒钟(穿孔)，
d.使敷帖器滑动离开(贴片保持在穿孔区上)，
e.除去流延片(如果需要的话)。
通过将贴片定位在穿孔区上方并以一次滑动方式施加贴片，定向滑动的刮刀或辊消除了四个严重的与用户相关风险的步骤。
通过自动地去除保护活性药物化合物的中间剥离衬垫，不需要折叠步骤，并且在相同的运动中使贴片平滑，刮刀或辊将全部步骤减少了三分之一，简化了工艺并使其变得简单明了。
刮刀或辊可以很容易地除去流延片。
装置上的刮刀或辊意味着方向性，引导用户通过滑动离开来移除敷帖器。这减少误用。
第二种实施方案
下面参照具体优选的构造实施例，详细说明第二种实施方案。
在第二种实施方案中，如图24(a)所示，所述装置至少具有穿孔器700和贴片800。在图24中，为了解释，仅仅部分地显示穿孔器700的目标部件。第二种实施方案不需要具有第一种实施方案所使用的穿孔器翼片。
穿孔器700具有面向外部的目标表面700a，在使用时，能够接触受试者的皮肤表面140a。在目标表面的穿孔区中，形成一个或多个穿孔元件。穿孔元件本身(灯丝)与第一种实施方案相同。在图24中，类似于图6，多个穿孔元件722形成具有有源区720的灯丝阵列。有源区是由包围一根或多根灯丝的线所限定的区域。
贴片800至少具有粘合剂薄片810和置于粘合表面的大致中心的储液层820。贴片的结构本身与第一种实施方案相同，储液层可释放地包含通过微孔待递送的渗透剂。
如图24(a)所示，使贴片800的粘合剂薄片810以给定内角θ1(0度<θ1<180度)弯曲，其中粘合表面面向外部。其弯曲线将粘合剂薄片810分为第一部分812和剩余的第二部分814。
粘合剂薄片810的第一部分812放置在目标表面700a的延长平面上，使得在使用时，第一部分812可以与受试者的皮肤表面140a粘附。弯曲线位于更靠近第一部分812外周的穿孔区的一侧，第二部分814以内角θ1立起来，粘接表面面向穿孔区。
储液层820固定在粘合剂薄片810的第二部分814的粘合表面上的给定位置处，使得储液层820和穿孔区围绕弯曲线对称地对应。
粘合剂薄片810的第二部分814的粘合表面和储液层820被中间剥离衬垫830覆盖。如图24(a)所示，中间剥离衬垫830在弯曲线附近连接至穿孔器700。
由于上述构造，所以，在使用时，使粘合剂薄片810的第一部分在穿孔器中粘附于受试者的皮肤表面140a(尤其当穿孔器紧密粘附于皮肤表面用于穿孔时)。如图24(a)所示，灯丝722形成微孔154a。微孔154a限定的区域是穿孔区152a。
在粘合剂薄片810的第一部分812粘附在受试者的皮肤表面140a上的情况下，如图24(b)-(d)所示，穿孔器700与中间剥离衬垫830一起沿着皮肤表面可滑动，同时，中间剥离衬垫830从贴片800上剥离，并且脱离到粘合剂薄片810的覆盖区的外面(向图的左方向滑动)。由于滑动的结果，如图24(d)所示，储液层820覆盖穿孔区152a，并且第二部分的粘合表面粘附于皮肤表面上。
如图25和图26所示，所述装置的第二种实施方案还具有作为第一种实施方案中的可重复使用主体的敷帖器250，并且敷帖器250至少具有供给穿孔器700的灯丝能量的能量源，优选穿孔器700和贴片800在敷帖器中是可替换的。在图25和图26的实施方案中，通过界面900将穿孔器700和贴片800附接到敷帖器250上并从敷帖器250上移除。
图25是第二种实施方案的优选实施方案的分解示意图。如在第一种实施方案中，在具有辊的装置中，穿孔器和贴片被组装为一次性的和可更换的穿孔器-贴片组件。如图25所示，贴片800包括粘合剂薄片810和储液层820，并且进一步包括底部剥离衬垫840和流延片850。
流延片850象粘合剂薄片一样弯曲，弯曲线将流延片850分为第一部分852和剩余的第二部分854。
中间剥离衬垫830与剥离衬垫相同，但在形状和弯曲角方面与前两种实施方案中的中间剥离衬垫不同。
贴片的每个元件的材料和大小与第一种实施方案的每个元件的材料和大小相同，并且如上所述。
此外，一根或多根灯丝可以在灯丝阵列中。如前面的实施方案一样，一根或多根灯丝是灯丝阵列的一部分，并且优选灯丝阵列附接到穿孔器背衬上并构成穿孔器700。为了显示穿孔器背衬的底面，图28、图29未示出灯丝阵列。
此外，与前两种实施方案一样，敷帖器可以具有真空源，并且穿孔器可以设置有路径使得向受试者皮肤表面施加真空源所产生的真空吸力。这些材料、结构和尺寸与第一种实施方案每个元件的那些材料、结构和尺寸相同，并且如上所述。
贴片800的粘合剂薄片810的内角θ1优选是30度-150度，更优选90度-150度，进一步更优选115度-130度。
虽然粘合剂薄片的第一部分810和剩余的第二部分814的面积比不受限制，但考虑到储液层的有效尺寸和粘合剂薄片相对于储液层的尺寸，优选(第一部分810∶第二部分814)＝(1:6)-(1:2)。
中间剥离衬垫
如图24所示，中间剥离衬垫830保护储液层820以及直带形第二粘附区(第二部分814)。中间剥离衬垫830折叠，并且通过附接特征832附着到穿孔器700上。附接特征可以是从中间剥离衬垫830分支出的部分或中间剥离衬垫830的弯曲端部分。不同于优选其中特征332(图6)是卷曲而不是折叠的“勺子”和“辊”实施方案的情况，该实施方案中，这不是必要的。由于贴片粘附剂810和中间剥离衬垫830已经定位在不同于180度的角度下，当敷帖器被拉动和滑开时，将提供平滑的滚动而没有初始阻力和提供去剥离作用。
如图24(b)-(d)所示，中间剥离衬垫830在被拉开时保持附接到穿孔器700上，逐渐使储液层820暴露于皮肤的穿孔区，使粘附剂第二部分(第二部分814)粘附到穿孔区的周围。
至于中间剥离衬垫的材料、厚度和防粘处理，可以参考常规已知的剥离衬垫。所述材料的优选实例包括但不局限于：硅涂覆的pet膜。厚度优选是，例如，大约20μm-250μm。
中间剥离衬垫830的宽度需要至少与贴片粘附剂810的宽度相同以覆盖其宽度。中间剥离衬垫830的长度需要等于贴片粘附剂810的长度加上特征830的长度，该部件永久地将其附接到穿孔器700上。
界面
如图27所示，在一个优选实施方案中，敷帖器250在它的底面具有用于附接穿孔器的界面900。在图27的实施方案中，界面900具有一对爪钳930，用于在其两个纵向侧边缘上保持穿孔器背衬。如图28所示，在其两个纵向侧边缘周围形成用于将穿孔器背衬与爪钳930弹性接合的柔性叉状物720。穿孔器从敷帖器的前部可滑动地附接到爪钳930，并从爪钳930上分离。
电触点252(从敷帖器250伸出)呈弓形，使得穿孔器滑动插入，并使得在插入穿孔器之后进行接触。
在向前倾斜(45度)的表面上打开真空路径940。另一方面，如图28(b)所示，真空路径(通孔)716在面向后部的穿孔器背衬710的顶表面上打开。如图27(b)所示，这些路径能够滑动插入穿孔器，形成真空连接。
贴片框架920是敷帖器-穿孔器界面900的组成部分。在将穿孔器-贴片组件插入敷帖器中之后，它抬起贴片的未附接部分，为结构(830+820+814+854)提供临时支撑，并且还限定角度θ1。
穿孔器
与图15的实施方案一样，图28中的穿孔器700包括具有灯丝的灯丝阵列(未示出)，以及带有窗口的穿孔器盖，能够使灯丝接触皮肤，并实现真空。图28中仅仅示出穿孔器背衬710。
穿孔器背衬710特征在于两个通孔712，使得敷帖器250的电触点252接触穿孔器基板的阵列引线。这使得敷帖器250的电流为灯丝阵列供电。
此外，在穿孔器背衬710的底面上形成真空通路714。这使得敷帖器通过在灯丝阵列的有源区的灯丝之间的开口空间将真空均匀地施加在皮肤的穿孔区上同时穿孔。
叉状物
在第二种实施方案中，优选地，叉状物910可以附接到流延片850，如图25和图29所示。叉状物910旨在穿孔器的给定位置保持贴片。叉状物910包括：两个爪钳912，其被安装在穿孔器的槽722中；以及从底部凹陷的平坦部分914，以通过流延片850的第一部分852保持粘合剂薄片810的第一部分812。在图29(a)中，流延片850的第一部分852和粘合剂薄片810的第一部分812安置在平坦部分914的底表面上。流延片850的第一部分852固定到叉状物上。
叉状物910是保持器，用于更准确地将贴片固定在远离穿孔器侧面的固定位置。粘合剂薄片在两个爪钳912之间被引导，并且更准确地粘附到皮肤表面上。
叉状物910安装在具有两个爪钳912的穿孔器中，但是当用户选择拉开时，可以轻松地滑离，可以在叉状物的尖端集成细微的凸点，以便在运输和处理过程中较好地保持叉状物。叉状物是在给药后需要将流延片去除的清晰标志。
如图28所示，用于插入叉状物910的两个爪钳的两个狭缝722形成在穿孔器背衬710的前端表面上。
如果没有叉状物，从一次给药到下一次给药，贴片在穿孔区上的定位(或对准)则是不一致的。在给药的第一步骤中，当贴片仍然在空气中时，叉状物提供稳定性，保持贴片的前缘绷紧并平行于皮肤，同时确保贴片与皮肤的第一次接触和灯丝阵列之间的恒定距离。另外，贴片的第一部分(812+852)处于与皮肤的相同角度θ1。一旦穿孔器和贴片接触皮肤，叉状物910还向皮肤粘附剂810的第一部分812提供机械压力，从而确保较好地粘附到皮肤上，并提供更多的力来保持贴片在适当的位置，而在孔形成之后，穿孔器滑出。
如图30(a)所示，在存在叉状物的情况下，可以获得较好的定位。当不存在叉状物时，由于贴片的第一部分(812+852)的结构坚固性不足，在滑动的横向和纵向方向上可能发生未对准。这个问题可以通过将贴片框架920的角度改变为较小的角度1(图30(b))部分地得到补偿，但是，这影响敷帖器的形状和工业设计，并且可整体地增加设备的总体尺寸。用户可以在不同角度(图30(b)的角度1和角度2)下接近皮肤，并且导致粘附在皮肤上的皮肤贴片粘附剂810的第一部分812的长度不一致，从而导致药物贴片820在穿孔时未对准。除了定位问题之外，为了达到与叉状物910相同的粘附力，贴片的第一粘附部分(812+852)必须较大，这是因为保持力与粘附区和粘附力成正比。这使得贴片更大，需要使用额外的材料。
叉状物910可以由任何固体材料制成，这些固体材料可以保持厚度的坚固性，使得两个爪钳910滑进和滑出穿孔器的孔722。优选地，它是轻质材料如塑料，可以利用现有的工业方法，很容易地成形，同时具有所有必要的特征。更具体地说，将会优选的是，材料可以利用当前的工业方法与粘合皮肤贴片粘附剂810的流延片850的非粘附剂永久结合相容。
一旦贴片的第一部分(812+852)施用于皮肤和穿孔顺序完成，用户可在叉状物910的相反方向上滑动敷帖器。如前面所解释的和图24所示，贴片的第一部分(812+852)粘附在皮肤上。由于叉状物永久地被压到流延片850的第一部分852的上侧，叉状物910将从穿孔器的孔722滑出，并与贴片保持在皮肤上，如图30(a)所示。直观地说，这将指示用户，这部分、叉状物910需要被移除，并且在此过程中，用户也将移除流延片850，这是因为它们在第一部分852区域中的永久结合。
由于用叉状物固定，用户可能会误操作贴片。因此，如图28所示，优选在穿孔器上提供侧手柄718。侧手柄718可以使用户从侧面把持穿孔器。
如图25所示，通过将叉状物910滑动到位，并将中间剥离衬垫830附接到衬垫连接表面724上，将贴片-叉状物组件安装在穿孔器700上。然后，将底部剥离衬垫840附接在穿孔器周围，与贴片粘附剂810的第一部分812一起保护穿孔器。
底部剥离衬垫
如图25所示，底部剥离衬垫840采用接触皮肤的穿孔器背衬区的足迹形状，并在其贴片端部延伸，以保护贴片皮肤粘合剂810的暴露的第一部分812。除了为粘合剂提供保护外，其目的还在于保护灯丝阵列的灯丝。即使在包装过程中灯丝不需要额外的保护，底部剥离衬垫840的较窄部分也直观地向用户发出信号，即应该开始从此侧面剥离底部剥离衬垫840。
至于底部剥离衬垫的材料、厚度和防粘处理，可以参考常规已知的剥离衬垫，与皮肤贴片粘附剂810的第一部分812相一致。所述材料的优选实例包括但不局限于：有机硅涂覆的膜(例如，pet膜或pe膜)。底部剥离衬垫的厚度优选是，例如，大约20μm-500μm。
用户使用步骤
本发明的第二种实施方案也需要比已知技术少的如下步骤：
a.将穿孔器-贴片组件夹在敷帖器上，
b.除去底部剥离衬垫，
c.将装置(敷帖器-穿孔器装置)施用于皮肤并激活，
d.使敷帖器滑动离开(带有叉状物的贴片保持在穿孔区上)，
e.用手指使得平滑(任选地，因为叉状物不能像辊或刮刀一样使贴片平滑)，
f.除去流延片(与叉状物一起)。
工业实用性
如上所述，本发明提供较好的定位或对准机制，能够将贴片恰当地放置在目标区或穿孔区上。
本申请基于美国临时专利申请62/291,752(申请日：2016年2月5日)，将其全部内容并入本文中。