本发明涉及一种在软组织中，特别是在神经组织中提供植入点位的方法，以及相应的装置。
待植入的物体可以是医疗设备或对于通过插入组织直接植入而言在物理上不够稳定的其他物体。具体而言，本发明的医疗设备是微电极或微探针，诸如电传感器或光传感器。待植入的物体还可以是诸如培养细胞(特别是干细胞)之类的活细胞，以及细胞聚集体和活组织块。
背景技术：
将诸如干细胞之类的活细胞、细胞聚集体和通过培养干细胞获得的微小组织块和其他细胞植入软组织，特别是神经组织，是有问题的。单细胞在植入期间有很大风险被损坏，而细胞聚集体或组织碎片有被分解的风险。另一个问题在于如何在所期望的组织位置处布置细胞或细胞聚集体。附加问题是外来物质对神经组织造成刺激，导致神经元的损失和星形胶质细胞的增殖。为了在植入期间保持细胞聚集体或组织碎片的完整性，它们需要被物理地保护。将物理保护装置用于它们到软组织中的植入可能引发它们所植入的组织的负面反应，从而危害到生存和融合。
微小电极和光纤的植入常常因其在插入软组织期间的碎裂而受到损害。在本领域中，通过用刚性基质(a stiff matrix)包裹在近端方向上从其远端或尖端延伸的电极体或其至少一部分来解决该问题，所述刚性基质通过含水神经或体液以显著低于插入速率的速率被溶解或降解。用于植入软组织的物理上不够稳定的设备进一步包括各种传感器，诸如可用于控制胰岛素的给药的葡萄糖传感器和包括光纤的辐射传感器。
由溶解或降解引起的高局部浓度的基质碎片是有问题的。它会暂时地改变目标神经细胞或一组神经细胞的自然环境，并从而影响它们的行为，直到基质溶质被运离插入点位。通过对流或扩散从插入点位去除基质溶质是耗时的。在所有或几乎所有此类溶质被去除之前，电极不能使用或仅能用于监视在此类溶质的影响下的一个神经细胞或一组神经细胞。例如，在WO 2009/075625A1中公开了包括由可生物溶解或可生物降解的基质封装的微小长椭圆形金属电极体的单电极和电极组。
另一个问题是，为了足够刚性以插入组织，基质需要具有显著大于电极体的径向尺寸。此要求可能导致电极体/基质组合物的径向尺寸对组合物所插入的组织造成实质性损伤。
又一个问题是，由于各客体之间组织(特别是脑组织)的功能组织和解剖的差异，微电极在组织中的最佳放置可能需要重复插入以及针对相应的布置进行评估。本领域中被基质覆盖的微电极不能很好地适应重复插入，因为它们在每次插入时会损失一些它们的基质材料，并在最坏情况下将损失太多基质材料以至于在能够获得所期望的组织中的布置之前它们的刚性就已受到损害。这可能伴随着在它们的基质中掺入的药物或生物材料的损失，该材料可能对感兴趣的组织造成负面影响。
被基质覆盖的微电极的附加问题或限制在于其插入软组织的有限速率：为了避免过度的组织损伤，微电极必须相当缓慢地插入。它们插入得越慢，基质材料的风险就越高，并且如果存在的话，掺入基质的药物或其他试剂将在插入中途期间损失并不能达到所期望的供释放的布置。该问题在针对包含冷冻生物材料的探针的情况下尤其明显。
本领域中插入被基质覆盖的微电极的又一问题是由微电极引起的伤口流血。这可能导致局部凝结的血液粘附到基质表面，这将显著地延迟其溶解或降解，并从而显著地延迟微电极被用于预期目的。
附加的重要问题是由诸如微电极之类的植入物所引起的神经组织刺激导致神经元的损失和星形胶质细胞的增殖(Lind G等人，J Scientific Reports(科学报告学报)3(2013)；文章编号2942DOI:doi:10.1038/srep02942)。
植入脑组织中的明胶嵌入式电极公开在G Lind等人，J Neural Eng(神经工程学报)7(2010)046005(doi：10.1088/1741-2560/7/4/046005)中。植入脑部的明胶嵌入式金属微电极或微电极束显示出在延长的时间段内改善的功能，伴随着急性组织反应的减少。
发明目的
本发明的主要目的是提供一种上述类型的方法，该方法解决了涉及将已知微电极和其他物体插入神经组织的一个或多个问题。神经组织包括脑和脊髓组织，但也包括外周神经、背根神经节和视网膜组织。
本发明的其他目的是：用于防止或减少或阻止沿着针对医疗设备或诸如细胞聚集体或组织碎片之类的其他物体的神经组织插入路径的出血；用于保护邻近的神经细胞免受这种植入的负面影响；用于保持纠正植入的微电极和其他物体的布置的能力；
本发明的另一个目的是提供一种用于该方法的装备。
本发明的又一目的是提供一种制造该装备的方法。
本发明的其他目的将从以下
技术实现要素：
、附图中所例示的优选实施例的描述以及所附权利要求中变得显而易见。
发明内容
本发明基于以下洞察：在神经组织中提供填充有诸如含水明胶凝胶之类的生物相容含水凝胶的通道，该通道允许医疗设备或对于直接插入神经组织而言物理上不够稳定的其他物体通过插入神经组织进行植入。神经组织包括脑和脊髓组织。
本发明的通道优选地是旋转对称的，更优选是圆柱形的并且具有相应的中心纵向延伸轴。本发明的通道优选是直的或基本上直的，即，线性或基本上线性的。基本上线性/直的意味着当其一端布置在中心轴上时，穿过其另一端的直线与轴的中心轴形成不大于10°的角度，优选地不大于5°。本发明的通道具有显著大于其宽度的长度，具体而言达5或10或20或更多倍。通道的侧壁和底(前)壁由活的神经组织形成。由于这个原因和其他原因，通道的几何形状可能随时间而变化。具体而言，通道的直径可能随时间而收缩。
生物相容凝胶防止通道径向地向内收缩并因此稳定通道的几何形状至少达其间凝胶没有实质改变(即通过酶降解或以其他方式削弱)的一段时间。交联凝胶的使用可延长基本上稳定的几何形状的时间，这可通过交联程度来定制。
生物相容凝胶允许将诸如细丝或电极或光纤之类的微小结构插入其中，特别是缓慢地插入其中，而基本上不影响它们的几何形状。缓慢插入速率是最高每秒5mm的速率，特别是每秒1或2mm。这与软组织，特别是神经组织对这种插入的抵抗性形成鲜明对比。通常，本发明的含水凝胶的抵抗性比神经组织，特别是脑膜(meningeus)和其它纤维膜层的抵抗性低10倍或以上，特别是25倍或以上。对穿透抵抗性的量度是给定尺寸的椭圆形销在轴向远端方向上作用在销上的恒定力的影响下渗透到定义深度所需的时间。
生物相容凝胶是半透明的，这对于通过布置在通道中的光纤发射的可见光和近红外辐射的使用特别有利。
本发明还基于以下洞察：通过本发明的方法可改善本领域中基质稳定的微电极或探针的插入。提供上述类型的通道可减少，甚至显著减少在插入软组织期间其稳定所需的可被体液溶解或降解的基质材料的量。
通过将生物相容含水凝胶引入软组织在原地形成本发明的通道。本发明的一个重要特征是生物相容含水凝胶被如此引入组织中，而非采用在与含水体液相接触的组织中形成凝胶的先导形式。
将生物相容含水凝胶引入软组织是通过在设备插入组织之时或期间借助于被插入该组织的设备注入生物相容含水凝胶来完成的。
根据本发明，公开了一种这种设备，其形式为细长的旋转对称刚性销，其包括中心轴向延伸管道和从中心管道径向延伸并渗透管壁的横向管道。管道在其远端封闭并在其近端开口。销包括设置有所述轴向延伸管道的中心区段以及缺少这种管道的远端和近端区段。远端区段的直径朝向其远端变窄以便形成便于插入组织的尖或钝的尖端。柔性管安装在销的前端与管道连通，并且在销的另一端安装有用于生物相容含水凝胶的贮存器。贮存器可装载有含水凝胶，特别是经由可释放的装载封闭装置。替换地，本发明的设备可以以装载状态被提供，要么其贮存器被装载有含水凝胶，要么其贮存器和其通道两者都被装载有含水凝胶。以此方式被装载的设备可被覆盖径向延伸通道的外开口的可移除箔保护。贮存器适于允许含水凝胶通过泵或手工艺品从其中排出，在这种情况下，贮存器的壁由柔性材料制成，例如呈气球状。该设备以及含水凝胶以无菌状态被提供。
销可包括金属或金属合金，或者由金属或金属合金组成，优选的金属从由金、银、铜、铂、铱、钛、铬、钨、铝及其合金组成的群中选择，钨、铱和不锈钢中的任何一种是特别优选的。替换地，销可以是刚性聚合物材料，诸如例如聚丙烯酸酯和聚碳酸酯。
销还可包括电极或光纤，该电极或光纤的检测端被布置在销的远端面处。
在本发明的方法中，设备通过其前端以向前达到对应于所述远端和中心区段的组合轴向延伸的最小深度或最大深度被部分地插入组织中。在插入期间和/或在插入之际，压力被施加于贮存器和管道中的含水凝胶，由此含水凝胶从径向延伸通道的外开口被压出，迫使邻接中心区段的外表面的组织远离销以便在中心区段周围形成含水凝胶层。从组织中抽出销，使组织中的通道被凝胶填充。
根据优选实施例，本发明的设备是位置稳定的，即，在插入组织和通过管状插入引导件将含水凝胶从中排出到销可插入其中的管腔期间在径向方向上被稳定布置。管腔的径向直径略大于销的径向宽度以便允许销在插入管内滑动移位。根据本发明的一个有利方面，插入管的最小长度对应于设有径向导管的所述中心区段的轴向长度。根据本发明的又一有利方面，插入引导件包括安装在其远端处的径向延伸的凸缘。凸缘的宽度优选地大于，更优选的是显著大于借助于以此方式稳定的本发明的设备制备的填充有含有水凝胶的通道的宽度，诸如达至少20％或50％。根据本发明的又一有利方面，插入引导件被固定于插入位置处，在该插入位置处其邻接其中期望设置有本发明的通道的组织的表面，插入引导件被居中以便使它的中心与通道的假想中心相重合。这是通过将插入引导件固定在由此选择的位置中来达成的，将插入引导件固定在由此选择的位置中是通过经由引导件所包括的保持元件将引导件直接或间接地与其组织将设置有本发明的通道的被固定的人或动物牢固地连接并将引导件牢固地安装在其管状部分和/或凸缘上来实现的。因此，根据本发明公开了设备和插入引导件的组合。
本发明的一个优选方面基于以下附加洞察：在通道中形成含水生物相容凝胶(特别是含水明胶凝胶)可具有神经保护效果，包括减少对植入神经组织的医疗设备的小胶质细胞反应。
一种特别优选的含水凝胶是明胶凝胶。根据本发明，来自各种动物来源的明胶(诸如牛、猪皮、家禽皮和金枪鱼明胶)可被用作凝胶形成剂。来自哺乳动物来源的明胶是优选的，因为其在体温处具有优异的胶凝能力。为了形成具有延伸稳定性的通道，使用化学交联明胶是优选的，因为其在体内降解速率较慢。有效明胶交联剂的示例是双(乙烯基磺酰基)甲烷和1-乙基-3(3-二甲基氨基-丙基)碳二亚胺。另一种有用的交联方法是通过UV辐射。体内降解速率可通过交联程度来控制，交联程度进而可通过所用交联剂的量或通过控制对用于交联给定量的明胶的UV辐射的暴露来控制。另一种有用的明胶凝胶基于重组明胶。
本发明的其他含水生物相容凝胶包括碳水化合物凝胶。可用于本发明的碳水化合物凝胶包括阿拉伯半乳聚糖凝胶、阿拉伯木聚糖凝胶、半乳聚糖凝胶、半乳甘露聚糖凝胶、地衣凝胶、木聚糖凝胶以及诸如羟甲基丙基纤维素之类的纤维素衍生物，并且是通过含水介质(特别是含水体液)与凝胶形成剂接触而形成的，其中凝胶形成剂选自：阿拉伯半乳聚糖、阿拉伯木聚糖、半乳聚糖、半乳甘露聚糖、地衣、木聚糖、羟甲基纤维素和与含水介质接触形成凝胶的其他纤维素衍生物。
本发明的又一含水生物相容凝胶包括蛋白质凝胶。可用于本发明的除动物来源的明胶以外的蛋白质凝胶包括乳清蛋白凝胶、大豆蛋白凝胶、酪蛋白凝胶，它们是通过含水介质(特别是含水体液)与选自乳清蛋白、大豆蛋白、酪蛋白的凝胶形成剂接触而形成的。
用于本发明的其他含水凝胶可通过含水介质(特别是含水体液)与选自由以下各项组成的组的凝胶形成剂接触而形成：阿拉伯半乳聚糖；阿拉伯木聚糖；半乳聚糖；半乳甘露聚糖；地衣；木聚糖；诸如羟甲基丙基纤维素之类的纤维素衍生物；乳清蛋白；大豆蛋白；酪蛋白；透明质酸；壳聚糖；阿拉伯胶；羧乙烯基聚合物；聚丙烯酸钠；羧甲基纤维素；羧甲基纤维素钠；支链淀粉；聚乙烯吡咯烷酮；刺梧桐树胶；果胶；黄原胶；黄蓍胶；海藻酸；聚甲醛；聚酰亚胺；聚醚；甲壳素；聚乙醇酸；聚乳酸；聚乙二醇和聚乳酸的共聚物；聚乳酸和聚环氧乙烷的共聚物；聚酰胺；聚酸酐；聚己内酯；马来酸酐共聚物；聚羟基丁酸酯共聚物；聚(1,3-双(对-羧基苯氧基)丙烷酸酐)；通过与癸二酸或与聚对苯二甲酸共聚合形成的聚合物；聚(乙交酯-共-三亚甲基碳酸酯)；聚环氧乙烷；聚对；聚丙烯富马酸盐；聚(谷氨酸乙酯-共-谷氨酸)；聚(叔丁氧基羰甲基谷氨酸)；聚己内酯；聚(己内酯-共-丙烯酸丁酯)；聚羟基丁酸酯及其共聚物；聚(磷腈)；聚(D，L-丙交酯-共-己内酯)；聚(乙交酯-共-己内酯)；聚(磷酸酯)；聚(氨基酸)；聚(羟基丁酸酯)；聚缩肽；马来酸酐共聚物；聚磷腈；聚亚氨基碳酸酯；聚[(7.5％二甲基-三亚甲基碳酸酯)-共-(2.5％三亚甲基碳酸酯)]；聚环氧乙烷；羟丙基甲基纤维素，聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯)；异丁烯和至少一种其他重复单元诸如丙烯酸丁酯的异丁烯基共聚物：甲基丙烯酸丁酯；取代苯乙烯，如氨基苯乙烯，羟基苯乙烯，羧基苯乙烯，磺化苯乙烯；聚乙烯醇均聚物；聚乙烯醇和至少一种其它重复单元如乙烯基环己基醚的共聚物；甲基丙烯酸羟甲酯；羟基或端氨基聚乙二醇；诸如甲基丙烯酸，甲基丙烯酰胺，甲基丙烯酸羟甲酯之类的丙烯酸酯基共聚物；乙烯-乙烯醇共聚物；芳基或烷基硅氧烷与至少一种重复单元的硅氧烷基共聚物；聚氨酯；硫酸乙酰肝素；RGD肽；聚环氧乙烷；硫酸软骨素；YIGSR肽；硫酸角质；VEGF仿生肽；串珠素(硫酸乙酰肝素蛋白多糖2)；含有层粘连蛋白α-1链肽的Ile-Lys-Val-Ala-Val(IKVAV)；改良肝素；纤维蛋白片。
根据本发明的又一方面，提供了一种在软组织中提供填充有含水凝胶的通道的系统，该系统包括本发明的设备、插入引导件、填充有与设备流体连通的含水凝胶的贮存器以及对贮存器中的凝胶施加压力的装置的组合。
现在将参考粗略图中所例示的许多优选实施例更详细地解释本发明。为清楚起见，附图未按比例绘制。具体而言，通常径向尺寸相对于轴向尺寸而言被夸大。
附图简述
图1和1a是本发明的设备的第一实施例的轴向(A-A)和径向(E-E)截面；
图2a、2b是本发明的设备的第二实施例的轴向F-F和径向G-G截面；
图1b是本发明的设备的第三实施例的轴向截面，其与图1的设备的轴向截面相同；
图2c-2f结合图2a、2b以轴向视图和径向视图(图2b)例示了通过将本发明的设备布置在组织表面并借助于插入引导件将其固定在所选位置来在软组织中形成填充有含水凝胶的通道。
优选实施例的描述
示例1.本发明的设备的第一实施例
本发明的设备1具有椭圆柱形(中心轴B-B)中空销1的形式。销基本上是刚性的并由诸如金属或聚合物之类的合适的材料制成。销1中的轴向管道或孔6从销1的开口近端4’延伸到管道6在该处封闭的销1的远端2’附近。销1包括设置有恒定半径的中心区段C，其被布置在远端区段D和近端区段P之间，远端区段D的半径朝向远端2'减小，近端区段P包括用于附接柔性管8的环形凸起5。中心区段C设置有径向延伸的孔7，孔7与中心管道6连通并在销1的圆柱形外表面处开口。包括四个孔的每组孔以规则的轴向距离间隔被布置在径向平面中。所例示的径向延伸孔的布置并不重要，重要特征是在整个中心区段上提供了足够的此类孔。中心区段C的轴向延伸大致对应于软组织中填充有借助于销1提供的含水凝胶的通道的深度。在近端附近，保持元件10借助于环形夹具9被固定于销1的近端区段P。保持元件10在径向方向上从环形夹具9延伸；其另一端(未示出)直接或间接地牢固地连接到打算在其软组织中提供本发明的通道的人或动物。例如，间接地是指在通道形成过程期间固定到人或动物所在的支撑物。
示例2.本发明的设备的第二实施例
采用以轴向(D-D)和径向(E-E)截面在图2a、2b中示出的销1'的形式的本发明的设备1'的第二实施例与第一实施例的不同之处在于：省略了借助于环形夹具9固定在销1的近端区段P处的保持元件10，以及近端区段P的轴向长度超过了中心区段C的轴向长度。虽然第二实施例在其近端设置有对应于第一实施例的管8的柔性管，但该管出于节约绘图空间的原因未在图2a-2b中示出。附图标号2’、3’、4’、6’以及附图字母标记D’、C’、P’对应于第一实施例的相应特征2、3、4、6、D、C、P。
在图2a、2c和2d中，销1'被安装在其借助于插入引导件17插入软组织14的点位处，插入引导件17包括销1’可被插入其管腔中的套管12。套管12管腔的径向直径略大于销1'的径向宽度，以便允许销1'在套管12内滑动移位。根据本发明的一个有利方面，套管12的轴向长度略大于设置有径向导管7'的中心区段C'区段的轴向长度。根据本发明的又一有利方面，插入引导件17包括安装在套管12的远端处的径向延伸的凸缘11。凸缘11的宽度显著大于借助于本发明的设备1'制备的填充有含水凝胶15的通道的宽度。插入引导件17被固定在插入位置，在该插入位置处其凸缘11邻接期望在其中提供本发明的通道的组织14的表面16，插入引导件17被居中以使其中心与通道的假想中心重合。这是通过将插入引导件17与固定物直接或间接牢固地连接起来而固定在如此选择的位置处来实现的。通道6'连通人或动物，该人或动物的组织14将被设置有经由保持元件13填充有含水凝胶15本发明的通道，该保持元件13由插入引导件17构成并牢固地安装在其套管12和/或其凸缘11上。通过附接到销1'的近端的柔性管(未示出)，通道与容纳含水明胶凝胶的贮存器(未示出)流体连通。
示例3.本发明的设备的第三实施例
采用在图1b中以轴向截面示出的销20的形式的本发明的设备的第二实施例20大致对应于图1的销1，两者的不同之处在于：省略了环形夹具9和保持元件10，并且包括导体21，该导体21是在导管6中心布置的电极21或光纤21。在其远端检测端22处，电极或纤维21以使其远端面22在销20的远端2'处形成远端部分P的面的中央截面的方式嵌入销20的远端部分P中。除了在其远端2'处之外，电极21是绝缘的(未示出)。导体在导管6的横向端4'附近横向地离开导管6。
例如，电极21或光纤21可被用于通过光学或电学检测组织中的结构(例如神经细胞)来辅助引导销20插入所需深度，希望能在组织附近放置本发明的填充有含水凝胶的通道的前端。
示例4.在软组织中提供本发明的填充有含水凝胶的通道
在软组织14中提供本发明的填充有含水凝胶15的通道的过程示于图2a、2c、2d中。
在图2a的状态下，套管12完全覆盖中心区段C的径向延伸的孔7’；(例如，在包括柔性壁的情况下通过压缩贮存器)将压力施加在贮存器中的含水凝胶上，导致凝胶填充中心管道6’和径向延伸的孔7’，但由于凝胶的高粘度而不会从中逸出。另一方面，存在于中心管道6'和径向孔7'中的空气或其它气体可能会从径向孔7'逸出，因为套管12并没有完全密封它们。从而达到图2b所示的状态。
在下一步骤中，销1'完全被插入到组织14中，即插入到所期望的位置。插入所达到的状态通过压力未施加在含水凝胶时的插入在图2c中显示。替换地，在插入期间在含水凝胶上施加轻微压力或高压，这使得含水凝胶从孔7'逸出。虽然施加轻微压力由于逸出的凝胶起到助流剂的作用并且保护组织免受销1'的机械损伤而有利于插入，但是施加高压是不利的，因为凝胶可能容易地从正在形成的通道中逸出。还应记住，迫使凝胶穿过狭窄的导管会影响其流变性能，从而暂时降低凝胶强度。
通过增加贮存器中凝胶上的压力，凝胶15被迫从孔7'中逸出，形成围绕销的中心部分C和远端部分D的相邻部分的凝胶15的圆柱体(图2d)。
从凝胶15的圆柱体中抽出销1'使凝胶15由于来自周围组织14的压力而收缩以形成本发明的填充有含水凝胶15的通道18(图2e)。在抽出销1'之前，特别是在插入具有不允许直接插入软组织的刚性的设备之前，应给予通道18中的凝胶15足够的时间以完全稳定。稳定不同种类的凝胶所需的时间必须通过实验确定。
在抽出销1'之际，插入引导件17可保持安装在通道18点位处以保护通道，直到其被用于植入；在这种情况下，其远端开口必须设置有封闭装置。替换地和附加地，插入引导件17可被用作注射器或移液管或用于将微电极、光纤、活细胞悬浮液或聚集体、组织碎片、药物等注入或插入通道18中的其他仪器的引导件。
示例4.本发明的设备的制造
本发明的销优选地被制成两半。如果被认为是侧视图而不是截面，则图1的轴向截面可以用来表示这样的一半。可通过在模具中压制薄金属板来制造非弹性金属的两半。两半可通过锻接或焊接结合在一起。聚合物的两半可通过例如注塑成型来制备并考虑到特定的聚合物性能而结合在一起，诸如通过在它们的会合面处将它们熔合在一起或通过粘合方式。合适的聚合物包括但不限于PVC、聚丙烯酸酯、聚碳酸酯和聚苯乙烯。插入引导件的制造是不重要的且对其无需评论。