紧致皮肤和其它组织的设备和方法与流程

本申请基于2016年2月25日提交的题为“用于紧致皮肤和其它组织的设备和方法(methodandapparatusfortighteningskinandothertissues)”的美国临时专利申请号62/299,853，要求其优先权，并通过引用全文纳入本文。

背景技术：

超过1/4的美国人口患有年龄相关的皮肤外观改变，并且这一数字随着人口老龄化预计将会增加。此外，8％的美国人口接受治疗以降低皮肤松弛。例如，在2013年，美国进行了超过150万起相关手术。这种类型的手术每年共计花费超过60亿美元，占美国美容市场的一半。尽管市场巨大，但是当前处理的副作用限制了市场增长。

目前，手术代表了减少皮肤松弛的黄金标准，但是其具有创伤性，昂贵且不方便。基于微创能源的平台提供了手术的一种替代放射，但是其也有自己的副作用。例如，当前手术的替代方案诸如激光、射频和超声等依赖于对所处理组织区域产生热伤害的装置。这将导致显著的恢复时间，延缓表皮细胞再生，延长红斑的时间，色素沉着不足和过度，并在一些情况中，产生疤痕。此外，这些手术替代方案在多次治疗后仅能产生适度的功效，具有高的患者间可变性，并且具有显著的无应答率。报告的其他副作用包括显著的疼痛、愈伤、敏感、肿胀、结痂和起泡。

除了物理性副作用外，经济问题也阻碍了市场增长。具体而言，手术昂贵且需要医师在操作室中进行处理。此外，手术替代方案通常需要昂贵的固定设备，这限制了市场接受、收入潜力和盈利能力。

因此，临床上存在对于用于减少皮肤松弛和/或紧致其它组织类型安全且高效的处理，且这种处理是微创、方便并提供最短的停机时间。

技术实现要素：

本公开的系统和方法通过提供一种用于交联的非创伤性、基于能量密度(fluence)的系统和方法克服了上述和其它缺点，所述交联是一种将组织的胶原或组织蛋白紧密的结合在一起的手段，从而有效地减小体积并“紧致”组织。

根据本发明的一方面，提供了用于紧致或提升组织的方法。该方法包括将光化学试剂递送通过一定深度的组织，以将光化学试剂分布于组织内蛋白质附近，并且用电磁辐射源以激活光化学试剂的波长照射组织，引起使得组织纤维更紧密的蛋白质响应，从而减少松弛和紧致组织之一。

在上述方法中，所述递送步骤包括穿刺组织的表面从而创建表面下到达组织内蛋白质的通道，并且向表面施用光化学试剂，使得光化学试剂穿透穿刺孔，并且分布遍及组织内蛋白质附近一定深度的组织。或者，递送步骤可以包括将针插入组织，并且在将针从所述组织拔出的同时将光化学试剂通过针进行注射，从而使光化学试剂穿透一定深度的组织。可以施用其它或相似的递送步骤。

根据本公开的另一方面，提供了用于使用电磁辐射源处理组织的试剂盒。该试剂盒包括大小为将在组织中产生穿刺孔的针以及光化学试剂，当向组织施用所述光化学试剂时，其穿透所述穿刺孔，并且当用预定电磁辐射照射时，所述光化学试剂被激活以在组织中导致蛋白质交联。

通过以下描述可以清楚地了解本发明的上述内容和其他优势。在以下说明书中，参照构成说明书的一部分的附图，其中以说明性方式显示了本发明的优选实施方式。这类实施方式不必然代表本发明的全部范围，而是因此对权利要求进行说明并在本文中解释本发明的范围。

附图简要说明

图1是用于紧致靶组织的系统的示意图。

图2是说明用于组织紧致的方法的流程图。

图3是用于图1系统的示例性针阵列的侧视图。

图4是用于图1系统的示例性发光二极管阵列的底面图。

图5示出未处理的组织样品和使用图2的方法处理的组织样品的比较图像。

图6是用于组织紧致系统试剂盒的示意图。

具体实施方式

本公开提供了用于通过光化学交联组织胶原和其它结构蛋白来紧致皮肤和其它组织的系统和方法。该系统包括将光化学试剂经皮递送至靶组织的机构，以及以电磁辐射均匀且可控地照射靶组织的能量源系统。该能量源可以包括激活光化学试剂的电磁辐射源，其导致胶原交联，并且实际上紧致靶组织。该光化学组织紧致系统和方法可以用于替代手术，直接紧致或提升组织，不产生与现今手术替代方案相关的风险和副作用。

图1是根据本发明一个方面的组织紧致系统10的示意图。该系统10通常包括具有针14和/或施用器16的递送机构12以及电磁辐射源18。该电磁辐射源18可以包括发光系统，如发光二极管(led)或其它光源，用于实现组织紧致，如后所述。该系统10可以用于光化学处理(并因此紧致和/或提升)诸如但不限于下述的靶组织20：皮肤、表皮、真皮、脂肪、筋膜，韧带膜、腱、上皮、膀胱、肠、肌肉、神经、循环、腹、胸、结肠直肠、直肠、小肠、卵巢、子宫、心包、腹膜、口腔、心脏、和乳腺、阴道粘膜、面部浅表层、浅表肌肉腱膜系统(smas)、库柏氏韧带(cooper'sligament)、眼隔膜和史卡琶筋膜(fasciaofscarpa)。例如，系统10可以用于实现乳房组织提升、面部组织提升、阴道紧致、吸脂后皮肤紧致、肥胖症减肥手术后皮肤紧致或其它组织紧致或提升应用。

系统10可以用于根据图2所述的方法22紧致靶组织20。通常，方法22可以包括穿刺的靶组织20的具体光化学交联(pxl)处理。更具体地，方法22包括向靶组织20递送光化学试剂，例如在流程框24处采用递送机构12。更加具体地，如所述，流程框24的试剂递送可以包括分步骤或者可以包括一个或多个任选步骤。

一旦在流程框24处将试剂递送至组织，在流程框26处观察保持时间。流程框26处的保持时间后，靶组织20在流程框28处进行照射。作为一个非限制性的实例，流程框28处的照射可以使用电磁辐射源18进行。具体而言，如所示，特异性地进行流程框28处的照射以激活在流程框24处递送的光化学试剂，从而在流程框30处导致靶组织20内的胶原交联。交联导致靶组织20在流程框32处紧致或收缩。

对于流程框24，光化学试剂被递送至靶组织20。在一示例中，可以使用上述递送机构12进行递送。通常，光化学试剂是在光活化后产生化学效应的化学化合物，或在光活化后产生化学效应的化合物的化学前体。例如，光化学试剂可以是光敏剂或光活性染料。在一个具体应用中，光化学试剂可以是玫瑰红。在另一个应用中，光化学试剂可以是0.1％玫瑰红盐水溶液。在其他应用中，光化学试剂可以选自：氧杂蒽、黄素、噻嗪、卟啉、扩展卟啉(expandedporphyrin)、叶绿素、吩噻嗪、花青、单偶氮染料、吖嗪单偶氮染料、罗丹明染料、苯并吩噁嗪染料、噁嗪和蒽醌染料。在其它应用中，光化学试剂可以选自：玫瑰红、赤藓红、核黄素、亚甲基蓝("mb")、甲苯胺蓝、甲基红、健那绿b、罗丹明b碱、尼罗蓝a、尼罗红、天青石兰、雷玛唑亮蓝r、核黄素-5-磷酸("r-5-p")、n-羟基吡啶-2-(1h)-硫酮("n-htp")和其光活性衍生物。

图2所述的方法22可以包括用于递送光化学试剂的多种选择中的任一种。根据第一选择，光化学试剂可以通过例如以流程框34处的针14或针阵列首先穿刺或透穿靶组织20的表面而予以施用。该初始针穿刺产生在表面下至组织的通道。更具体地，该初始穿刺产生了穿刺孔，从而允许光化学试剂在组织20的表面下进行递送和分布(也就是，通过该孔到达具体深度的组织)，允许组织20内的胶原和其它结构蛋白(如弹性蛋白)均匀地暴露于光化学试剂、被光化学试剂包围、被光化学试剂包覆，与光化学试剂非常接近和/或位于光化学试剂附近。相应地，针穿刺孔可以被充分地隔开，以穿刺一定百分比的组织表面区域。例如，在一些应用中，如皮肤或表皮紧致应用中，针阵列可以用于穿刺约少于10％、或优选地5％的靶组织20的表面区域。

通常，一个或多个针14的尺寸可以透穿组织但是不引起疤痕。例如，在一些应用中，针14可以为19号至30号之间尺寸的皮下注射针。在一个具体的示例中，针14可以是23号。在一些应用中也考虑了芯针或实心针。也可以使针14的尺寸为穿透靶组织20的部分和/或全部厚度。针孔的具体深度可以基于靶组织类型和进行处理的位置进行选择。例如，约0.3毫米至5毫米的孔深度可以用于皮肤组织，因为这样的深度基本上对应真皮层的厚度。

对于针孔阵列，针尺寸和间隔都可以设置为保证光化学试剂以所需组织体积百分比正确分布，并且不引起疤痕。图3示出可以用于一些应用中的针阵列40的示例。针孔阵列40可以包括柄42、头部44和按钮45。柄42的尺寸可为允许使用者握住该柄42的尺寸。头部44可以与柄42的末端构成整体或与其联接，并且可以包括可伸缩针(未示出)，其配置为从头部44的表面以相对柄42约90度角伸出。可以推动或按压按钮45以使可伸缩针从头部44伸出，并且在使用者停止按压按钮45后，可以将针再次收回头部44。阵列40中的针可以具有与上述皮下注射针(或其他针)相似的尺寸。在一应用中，针阵列40可以包括在所有方向以约1毫米间距隔开的一组皮下注射针尖。也在其它应用中考虑了除了图3所示的其它针阵列排布。更具体地，取决于进行处理的组织20，针阵列40可以各种间隔分布中的任一种排列。例如，针40可以包括这样排列的多个针：一行或多行、常规二维图案(如正方、矩形或三角形图案)、随机分布等。还可以基于组织提升或紧致所需的方向配置阵列尺寸并对其进行排列。此外，在穿刺靶组织20的一些实施方式中可以施用滚针或纹身枪。

一旦将靶组织20穿刺，在流程框36处使用例如施用器16向靶组织20的表面施用光化学试剂。施用于靶组织20的光化学试剂的量可以取决于靶组织20的类型，并且更具体地，取决于靶组织20中胶原和其它结构蛋白的量。该施用步骤可以包括但不限于，以涂染、涂刷、刷涂、喷涂、滴涂或其它方式向靶组织20施用光化学试剂。示例性的施用器16包括但不限于海绵、刷子和棉签施用器。根据另一示例，施用器16可以是用光化学试剂浸透、涂覆或以其他方式施用的材料如绷带，从而使得施用器16可以置于组织20上以将光化学试剂转移至组织20。一旦使用上述方法中的一种将光化学试剂施用于靶组织20，也可以移除组织表面上过量的光化学试剂，例如通过用纱布或其他材料擦拭。

根据第二个应用选择，流程框34和36可以通过流程框38处的将光化学试剂直接注入组织来合并或补充。更具体地，可以将针或针阵列14插入靶组织20，并且在将其缓慢地抽出的同时注射光化学试剂。通过在抽出针14时注射光化学试剂，靶组织20中的胶原和其它蛋白质可以被试剂充分环绕或者与试剂非常接近。

根据第三个应用选择(未示出)，光化学试剂可以施用于靶组织20表面，然后可以用纹身枪穿刺表面，从而将光化学试剂送达遍及蛋白质附近深度的组织20。

试剂施用后，对于流程框26，保持时间可以为光化学试剂通过靶组织20中的穿刺孔穿透一定深度的靶组织20以及环绕(或非常接近或靠近)胶质而提供时间。在一些应用中，保持时间可约为30秒至约5分钟。在一个具体应用中，保持时间是约1分钟。优选保持时间可以通过针对具体靶组织和/或具体光化学试剂的实验测试确定。例如，玫瑰红对于胶原具有高亲和力以及相对受限的穿透，因此其需要较少的保持时间。

对于流程框28，使用例如电磁辐射源18对靶组织20进行照射。电磁辐射源18可以适当的能量、波长和持续时间发光，从而导致光化学试剂活化。例如，电磁辐射源18可以小于约1瓦/平方厘米(w/cm²)的辐照度照射靶组织。然而，在其它应用中，可以约0.5w/cm²至约5w/cm²之间的辐照度，优选约1w/cm²和约3w/cm²之间的辐照度递送光。此外，电磁辐射源18可以是低能量可见光发射器，用于例如发射单色或多色的光。合适的电磁辐射源示例包括但不限于，可商购的激光、灯、一个或多个发光二极管("led")或其它电磁辐射源。在一具体示例中，电磁辐射源18可以是如图4所示的多发光led阵列46。更具体地，led阵列46可以是高功率(300毫瓦)led阵列。

此外，电磁辐射源18可以发射处于适当波长的光，所述波长激活所使用的光化学试剂类型。更具体地，可以选择光波长，从而使其对应或者包括光化学试剂的吸收光谱，并且达到已经与光化学试剂接触的组织20的所需体积(也就是穿透所需深度的组织20)。例如，当所用光化学试剂是玫瑰红时，电磁辐射源18可以是低能量绿光发射器。对于其它光化学试剂，使用的波长可以在约350纳米至约800纳米之间的范围，优选约400纳米至约700纳米之间。

此外，根据光化学试剂和组织类型，电磁辐射源18可以向靶组织20发射持续适当时间的光。在一些应用中，对靶组织20的照射持续时间为约1分钟至约30分钟。在一些应用中，对靶组织20的照射持续时间少于约5分钟。

对于流程框30，用电磁辐射源18照射靶组织20激活光化学试剂，从而导致胶原交联。更具体地，当分布于胶原附近时，光化学试剂以非共价方式结合胶原。然后光照激活光化学试剂以诱导胶原通过共价键交联。此外，尽管其它结构蛋白如弹性蛋白和光化学试剂可能不具有像胶原一样的物理相互作用，但是其它蛋白质仍然可以经历像胶原一样的对于光照的蛋白质响应。

流程框32中，交联的效果是紧致靶组织20(也就是降低组织体积)。换言之，活化的光化学试剂导致蛋白质响应，其使组织的纤维更紧密的在一起，从而紧致组织或减少组织松弛。例如，使用上述方法22处理的靶标皮肤组织20变的更加强健并对于常见于衰老的退化更具有抵抗性。具体而言，胶原交联将抑制基质金属蛋白酶("mpp"，也被称为成纤维细胞胶原酶)分解胶原的能力，延缓衰老过程以及脂肪囤积。换言之，胶原交联将紧致皮肤，隐藏脂肪囤积并防止真皮变薄(脂肪团的主要原因之一)。在另一示例中，在靶标面部或乳腺组织20的情况中，经由上述方法紧致组织20可以提升组织20(因此提供面部提升或乳房提升)。

除了上述方法以外，在一些实施方式中，其它方法可以用于经皮递送光化学试剂至靶组织20。例如，可以使用分离的电磁辐射源如激光来产生孔(即，不是针14)。在另一示例，当靶组织20是皮肤时，角质层(也就是表皮的最外层)可以通过胶带、jessner氏溶液(jessner'ssolution)、三氯乙酸或其它化学试剂或溶液去除。换言之，靶组织20的表面可以通过将其最外层移除来“穿刺”。该移除步骤后，可以如上所述将光化学试剂施用于组织20。此外，可以施用脂质体或其它纳米运载体来递送光化学试剂，这样其将围绕靶组织20。例如，可以将具有光化学试剂的纳米运载体递送至靶组织20的表面，从而使得纳米运载体穿透靶组织20，以将光化学试剂分布于组织20内蛋白质附近。也可使用其它纳米技术。

因为针刺步骤(流程框34)和/或注射步骤(流程框38)，一定深度的组织20(而不仅仅是组织表面)可以接收经照射的光化学试剂。在一些应用中，仅将光化学试剂施用于组织表面并不能使胶原被试剂覆盖或者被足够地照射以激活胶原交联。例如，某些光化学试剂对表面皮肤屏障穿透有限，并不能到达组织内以实现胶原交联。因此，在没有在组织20(通过流程框34或38)中专门生成孔洞来接收光化学试剂的情况下，这类光化学试剂是没有效果的。

因此，不同于之前采用闭合孔洞或伤口的光化学处理疗法，本文所述方法22为了紧致组织而专门在组织20中生成孔洞。具体而言，不同于之前的疗法，本文所述光化学交联方法22对组织20采用光化学试剂和光照来使蛋白质交联，从而使结构纤维更紧密，进而降低组织体积并因此将其紧致。例如，光化学组织结合涉及两个组织表面之间的交联以使分离的组织表面结合在一起，并且光化学组织钝化涉及交联单个组织表面以修饰生物响应(如强化或坚固组织)。不同于分别处理两个组织和组织表面的光化学结合或组织钝化，本文所述光化学交联方法用于处理组织的体积(也就是从组织表面直至一定深度的组织)，以使组织紧致并减少松弛。换言之，其它方法不导致与本文所述方法相同的响应，也就是其它方法中所用的结合或强化组织并不导致组织体积或松弛的减少。

通过示例的方式，上述系统10和方法22实验性地用于光化学紧致5位患者的人类皮肤(选择性腹壁整形手术中抛弃)。对于处理的26个样品位点，处理样品的总表面面积减少了6％(p<0.001)。例如，图5显示了处理前48(包括参照标志物50)和处理后52的样品(包括参照标志物54)之间的比较。如图5所示，比起处理前样品48的参照标志物50，处理后样品52的参照标志物54更加靠近，这表明由于处理导致组织表面面积减少。

此外，使用张力计在样品位点上进行机械试验以测量处理前后的弹性模量。对(1)未处理的、(2)部分处理的(仅针刺)和(3)完全处理的(针刺加上试剂施用和照射)的样品的弹性模量和峰值负荷进行记录。完全处理包括皮肤表面的全厚度针刺，然后施用0.1％玫瑰红盐溶液并用向样品表面给予绿光的多个发光led二极管阵列照射。对3个实验组进行比较，未处理皮肤和针刺皮肤之间并不存在显著的差异性；然而，这两组与光化学处理的样品之间存在统计学的差异，光化学处理组的弹性模量增加5倍且峰值负荷增加3倍。

此外，进行生物降解试验来验证上述方法22抑制胶原酶分解胶原的功效(胶原酶是一种分解或消化胶原的酶)。进行该试验来比较未处理(对照)组和处理组。对于对照组，消化时间是180分钟。对于处理组，消化时间是420分钟。这表示消化消化所需时间增加2.3倍，因此证明该处理(使用上述方法22)事实上的确由于交联抑制了胶原生物降解。

因此，系统10和方法22可以减少组织表面面积，增加弹性模量，增加峰值负荷，和/或增加胶原酶消化时间。例如，相较于未处理的组织，系统10和方法22可以使组织表面面积减少约1％-约40％，优选约5％-约25％；可以使弹性模量增加约2倍-约20倍，优选约4倍-约10倍；可以使峰值负荷增加约2倍-约10倍，优选约2倍-约5倍；并且可以使胶原酶消化时间增加约2倍-约10倍，优选约2倍-约5倍。也考虑了其它范围的表面面积减少以及弹性模量、峰值负荷和/或消化时间增加。

鉴于这些优点，系统10和方法22可以用于诸如涉及下述的应用：减少皮肤松弛；身体外形修整；年长、手术后或吸脂后皮肤的皮肤紧致；非手术乳房提升或面部提升；阴道紧致；减少脂肪体或皮纹(即萎缩纹)的出现；或紧致组织如肌腱等。也考虑了其他应用。

当用于这样的应用时，上述系统10和方法22提供了微创处理。因此，系统10和方法22相较于手术提供了更安全、风险较低且更高效的方式。相较于其它美容处理，如(一种射频能量处理)、(一种超声能量处理)、部分烧蚀激光(一种去除组织层的处理)和芯针(一种穿刺组织以去除小组织活检样品)，方法22还提供了较短的恢复时间和较少的并发症。

更具体地，相较于其它基于能量的处理，方法22依赖于能量密度.因此方法22是功率依赖型系统如烧蚀激光的一种更安全、更宽容且更少疼痛的替代方案。此外，本发明的方法22相较于其它基于能量的处理并不在组织20中导致显著的温度升高。例如，基于超声和射频的方法不导致交联，而是对组织进行热伤害来诱导组织重塑和挛缩。不同于这些加热方法，本发明方法22并不将组织20加热至足以产生伤害，因此其通过防止细胞毒性以及避免由于组织加热的蛋白质变性来保护组织的结构完整性。

此外，光化学皮肤紧致系统10和方法22已被证明可以提供稳定且效果持久的天然外观结果。具体而言，系统10和方法22已被证明相比其它手术替代方法更加稳定，并且已被证明对处理的所有类型组织都具有相似、稳定的结果。此外，该结果看起来更具天然外观，因为系统10和方法22并不留下任何疤痕(例如，由于手术切割或热伤害)。

该系统10和方法22也可以比目前的治疗方法更易负担。具体而言，因为系统10和方法22是手术的替代方法，所以处理可由例如诊所或医生办公室的护士技术员而不是手术室里的外科医生进行。并且系统10和方法22并不需要昂贵的固定设备，例如手术替代方法所需的激光发射器，但是仍然可以产生高利润的消耗品。例如，系统10，特别是电磁辐射源18比起传统的激光烧蚀可以更便宜并占据更小的空间。

在一些应用中，电磁辐射源18(诸如激光)可以容易地储存于临床环境中，并且可以提供如图6所示的光化学试处理试剂盒56与电磁辐射源18一起使用。试剂盒56可以包括试剂58和针装置60(如单个皮下注射针、实心针和芯针14或针阵列40)。或者，试剂盒56可以包括试剂58和一次性头部44(如图3所示)用于与可重复使用柄42一起使用，所述可重复使用柄42可以存放于临床环境中。在其它一些应用中，试剂盒56还可包括一个或多个施用器。此外，试剂盒56可针对不同处理区域或组织而缩放。例如，各试剂盒56中试剂58的量以及针装置60的尺寸可以特异于处理区域或组织。

已通过一个或多个优选的实施方式描述了本发明，但应理解除了明确描述的那些方案之外，许多等同方案、替代方案、变化方案和修改方案是可能实现的并在本发明范围内。此外，本文所用术语“约”表示特定值的正负20％的范围，优选正负10％，更优选正负5％，最优选的是正负2％。或者，如本领域所知，术语“约”指示与特定值的偏差，该偏差等于以给定测量工具测量该值的过程中可得测量值最小增量的一半。