新颖的B7-H3-结合分子、其抗体药物缀合物及其使用方法与流程

本申请要求美国专利申请系列号62/432,314(2016年12月9日提交；待决)、62/323,249(2016年4月15日提交；待决)、62/323,228(2016年4月15日提交；待决)的优先权，其每一篇申请通过引用以其整体并入本文。序列表的参考根据37c.f.r.1.821以及下面的条款，本申请包括一个或多个序列表，其以计算机-可读介质公开(文件名：1301_0143-0144pct_st25.txt，2017年3月28日创建，并且大小为104,762字节)，该文件通过引用以其整体并入本文。本发明涉及能够结合人和非人b7-h3的新颖的b7-h3-结合分子，尤其涉及与非人灵长类动物(例如食蟹猴)的b7-h3具有交叉反应性的这样的分子。本发明还涉及包含可变轻链结构域和/或可变重链(vh)结构域的b7-h3-结合分子，所述可变轻链结构域和/或可变重链(vh)结构域已经被人源化和/或去免疫化，以便在施用至接受受试者后显示减少的免疫原性。本发明尤其涉及包括双特异性双抗体、bite、双特异性抗体、三价结合分子等的双特异性、三特异性或多特异性b7-h3-结合分子，其包含(i)这类结合b7-h3的可变结构域和(ii)能够结合至存在于效应细胞表面上的分子的表位的结构域。本发明也涉及含有任何这类b7-h3-结合分子的药物组合物，并涉及包括使用任何这类b7-h3-结合分子治疗癌症和其他疾病和病况的方法。本发明还尤其涉及一种分子，所述分子包含缀合至至少一个药物部分的人源化的抗人b7-h3抗体的人b7-h3结合结构域(“b7-h3-adc”)。本发明还涉及含有这类b7-h3-adc的药物组合物，并涉及包括使用任何这类b7-h3-adc治疗癌症和其他疾病和病况的方法。发明背景肿瘤的生长和转移在很大程度上取决于它们逃避宿主免疫监视和战胜宿主防御的能力。大多数肿瘤表达可被宿主免疫系统在不同程度上识别的抗原，但是在许多情况下，由于效应t细胞的无效激活会引起免疫应答不足(khawli,l.a.等(2008)“cytokine,chemokine,andco-stimulatoryfusionproteinsfortheimmunotherapyofsolidtumors,”exper.pharmacol.181:291-328)。i.b7超家族和b7-h3b7-h3是b7-cd28超家族的成员，在抗原提呈细胞上表达。b7-h3结合t细胞，但是在这类t细胞表面上的b7-h3反受体(counter-receptor)还没有被完全表征。b7-h3是独特的，因为主要的人形式包含两个细胞外串联的igv-igc结构域(即igv–igc–igv–igc)(collins,m.等(2005)“theb7familyofimmune-regulatoryligands,”genomebiol.6:223.1-223.7)。尽管最初认为仅包含2个ig结构域(igv-igc)，但已经鉴定出四免疫球蛋白细胞外结构域变体(“4ig-b7-h3”)，并且发现其是更常见的人形式的蛋白质(sharpe,a.h.等(2002)“theb7-cd28superfamily,”naturerev.immunol.2:116-126)。然而，天然的鼠科形式(2ig)和人类4ig形式显示类似的功能(hofmeyer,k.等(2008)“thecontrastingroleofb7-h3,”proc.natl.acad.sci.(u.s.a.)105(30):10277-10278)。4ig-b7-h3分子抑制nk细胞介导的癌症细胞的裂解(castriconi,r.等“identificationof4ig-b7-h3asaneuroblastoma-associatedmoleculethatexertsaprotectiverolefromannkcell-mediatedlysis,”proc.natl.acad.sci.(u.s.a.)101(34):12640-12645)。据报道，人b7-h3(2ig形式)通过与激活的t细胞上的推定受体结合来促进t细胞激活和ifn-γ产生(chapoval,a.等(2001)“b7-h3:acostimulatorymoleculefortcellactivationandifn-γproduction,”natureimmunol.2:269–274)。然而，最近的研究指出鼠科b7-h3和人b7-h3的抑制作用(prasad,d.v.,等(2004)“murineb7-h3isanegativeregulatoroftcells,jimmunol.173:2500-2506；leitner,j.,等(2009)“b7-h3isapotentinhibitorofhumant-cellactivation:noevidenceforb7-h3andtreml2interaction.”eur.j.immunol.39:1754-1764；veenstra,r.g.,等(2015)“b7-h3expressionindnortcellsandhostcellsnegativelyregulatesacutegraft-versus-hostdiseaselethality,”blood125:3335-3346.)。已经在心脏、肾脏、睾丸、肺、肝脏、胰腺、前列腺、结肠和成骨细胞中发现b7-h3mrna表达(collins,m.等(2005)“theb7familyofimmune-regulatoryligands,”genomebiol.6:223.1-223.7)。在蛋白质水平，在人肝脏、肺、膀胱、睾丸、前列腺、乳腺、胎盘和淋巴器官中发现b7-h3(hofmeyer,k.等(2008)“thecontrastingroleofb7-h3,”proc.natl.acad.sci.(u.s.a.)105(30):10277-10278)。尽管b7-h3不在静息b细胞或t细胞、单核细胞或树突细胞上表达，但是其在树突细胞上被ifn-γ诱导和在单核细胞上被gm-csf诱导(sharpe,a.h.等(2002)“theb7-cd28superfamily,”naturerev.immunol.2:116-126)。b7-h3的作用方式很复杂，据报道蛋白质介导t细胞共刺激和共抑制(hofmeyer,k.等(2008)“thecontrastingroleofb7-h3,”proc.natl.acad.sci.(u.s.a.)105(30):10277-10278；martin-orozco,n.等(2007)“inhibitorycostimulationandanti-tumorimmunity,”semin.cancerbiol.17(4):288-298；subudhi,s.k.等(2005)“thebalanceofimmuneresponses:costimulationversecoinhibition,”j.mol.med.83:193-202)。b7-h3结合至尚未鉴定的受体(一个或多个)以介导t细胞的共抑制。此外，通过与未知受体(一个或多个)的相互作用，b7-h3是nk细胞和成骨细胞的抑制剂(hofmeyer,k.等(2008)“thecontrastingroleofb7-h3,”proc.natl.acad.sci.(u.s.a.)105(30):10277-10278)。抑制可通过与主要信号传导通路成员的相互作用而起作用，通过所述信号通路，t细胞受体(tcr)调节基因转录(例如nfta、nf-κb或ap-1因子)。还认为b7-h3在体内抑制th1、th2或th17(prasad,d.v.等(2004)“murineb7–h3isanegativeregulatoroftcells,”j.immunol.173:2500-2506；fukushima,a.等(2007)“b7–h3regulatesthedevelopmentofexperimentalallergicconjunctivitisinmice,”immunol.lett.113:52-57；yi.k.h.等(2009)“finetuningtheimmuneresponsethroughb7-h3andb7-h4,”immunol.rev.229:145-151)。ii.表达b7-h3的肿瘤也已知b7-h3在多种癌细胞(例如成神经细胞瘤细胞、胃癌细胞、卵巢癌细胞、非小细胞肺癌细胞等，见例如modak,s.,等(2001)“monoclonalantibody8h9targetsanovelcellsurfaceantigenexpressedbyawidespectrumofhumansolidtumors,”cancerres61:4048-54)和培养的癌干细胞样细胞上表达。几项独立研究表明，人恶性肿瘤细胞显示b7-h3蛋白质表达明显增加，而且增加的表达与增加的疾病严重程度有关(zang,x.等(2007)“theb7familyandcancertherapy:costimulationandcoinhibition,”clin.cancerres.13:5271-5279；sun,y.,等(2006)“b7-h3andb7-h4expressioninnon-small-celllungcancer,”lungcancer53:143-51；tekle,c.,等(2012)“b7-h3contributestothemetastaticcapacityofmelanomacellsbymodulationofknownmetastasis-associatedgenes,”int.j.cancer130:2282-90；wang,l.,等(2013)“b7-h3mediatedtumorimmunology:friendorfoe？,”int.j.cancer134(12):2764-2771)，表明b7-h3被肿瘤利用作为免疫逃避途径(hofmeyer,k.等(2008)“thecontrastingroleofb7-h3,”proc.natl.acad.sci.(u.s.a.)105(30):10277-10278)。b7-h3蛋白表达也已经在肿瘤细胞系中经免疫组织学检测到(chapoval,a.等(2001)“b7-h3:acostimulatorymoleculefortcellactivationandifn-γproduction,”natureimmunol.2:269–274；saatian,b.等(2004)“expressionofgenesforb7-h3andothertcellligandsbynasalepithelialcellsduringdifferentiationandactivation,”amer.j.physiol.lungcell.mol.physiol.287:l217–l225；mather,j.等wo2004/001381；castriconi等(2004)“identificationof4ig-b7-h3asaneuroblastoma-associatedmoleculethatexertsaprotectiverolefromannkcell-mediatedlysis,”proc.natl.acad.sci.(u.s.a.)101(34):12640-12645)；sun,m.等(2002)“characterizationofmouseandhumanb7-h3genes,”j.immunol.168:6294-6297)。b7-h3在抑制免疫系统中的作用和在人肿瘤上增加的b7-h3的表达表明，该分子可能作为治疗癌症的治疗靶。因此，已经提出使用抗b7-h3抗体和调节b7-h3表达的其它分子以治疗肿瘤和/或上调免疫应答(见loo,d.等(2012)“developmentofanfc-enhancedanti–b7-h3monoclonalantibodywithpotentantitumoractivity,”clincancerres；18:3834-3845；ahmed,m.等(2015)“humanizedaffinity-maturedmonoclonalantibody8h9haspotentanti-tumoractivityandbindstofgloopofb7-h3,”j.biol.chem.290:30018-30029；nagase-zembutsu,a.等(2016)“developmentofds-5573a:anovelafucosylatedmonoclonalantibodydirectedatb7-h3withpotentantitumoractivity,”cancersci.2016,doi:10.1111/cas.12915；modak,s.等(march1999)“disialogangliosidegd2andantigen8h9:potentialtargetsforantibody-basedimmunotherapyagainstdesmoplasticsmallroundcelltumor(dsrct)andrhabdomyosarcoma(rms),”proceedingsoftheamericanassociationforcancerresearchannualmeeting,vol.40:474(90thannualmeetingoftheamericanassociationforcancerresearch；philadelphia,pennsylvania,us(美国癌症研究协会第90届年会，美国宾夕法尼亚州费城))；april10-14,1999；modak,s.等(march2000)“radioimmunotargetingtohumanrhabdomyosarcomausingmonoclonalantibody8h9,”proc.am.assoc.cancerres.41:724；modak,s.等(2001)“monoclonalantibody8h9targetsanovelcellsurfaceantigenexpressedbyawidespectrumofhumansolidtumors,”cancerres.61(10):4048-4054；steinberger,p.等(2004)“molecularcharacterizationofhuman4ig-b7-h3,amemberoftheb7familywithfourig-likedomains,”j.immunol.172(4):2352-2359；xu,h.等(2009)“micrornamir-29modulatesexpressionofimmunoinhibitorymoleculeb7-h3:potentialimplicationsforimmunebasedtherapyofhumansolidtumors,”cancerres.69(15):5275-6281；也见美国专利号7,279,567、7,358,354、7,368,554、7,527,969、7,718,774、8,216,570、8,779,098、8,802,091、9,150,656；美国专利公开号2002/0168762、2005/0202536、2008/0081346、2008/0116219、2009/0018315、2009/0022747、2009/0087416、2013/0078234、2015/0274838；pct公开号wo2008/066691；wo2006/016276；wo2008/116219；wo04/001381、wo2001/094413、wo2002/10187、wo2002/32375、wo2004/093894、wo2006/016276、wo2008/116219、wo2011/109400；和ep1292619b)。尽管所有这样的现有的成功，仍然需要靶向并杀伤表达b7-h3的肿瘤细胞的另外的治疗剂。本发明涉及这个目的和其它目的。技术实现要素：本发明涉及能够结合人和非人b7-h3的新颖的b7-h3-结合分子，尤其涉及与非人灵长类动物(例如食蟹猴)的b7-h3具有交叉反应性的这样的分子。本发明还涉及包含可变轻链结构域和/或可变重链(vh)结构域的b7-h3-结合分子，所述可变轻链结构域和/或可变重链(vh)结构域已经被人源化和/或去免疫化，以便在施用至接受受试者后显示减少的免疫原性。本发明尤其涉及包括双特异性双抗体、bite、双特异性抗体、三价结合分子等的双特异性、三特异性或多特异性b7-h3-结合分子，其包含(i)这类结合b7-h3的可变结构域和(ii)能够结合至存在于效应细胞表面上的分子的表位的结构域。本发明也涉及含有任何这类b7-h3-结合分子的药物组合物，并涉及包括使用任何这类b7-h3-结合分子治疗癌症和其他疾病和病况的方法。本发明还尤其涉及一种分子，所述分子包含缀合至至少一个药物部分的人源化的抗人b7-h3抗体的人b7-h3结合结构域(“b7-h3-adc”)。本发明还涉及含有这类b7-h3-adc的药物组合物，并涉及包括使用任何这类b7-h3-adc治疗癌症和其他疾病和病况的方法。具体地，本发明的一方面提供b7-h3-结合分子，其包括可变轻链(vl)结构域和可变重链(vh)结构域，其中所述可变重链结构域包括cdrh1结构域、cdrh2结构域和cdrh3结构域，所述可变轻链结构域包括cdrl1结构域、cdrl2结构域和cdrl3结构域，其中所述结构域的至少三个、所述结构域的至少四个、所述结构域的至少五个或所述结构域的全部选自由以下组成的组：(1)cdrh1结构域，其包括seqidno:27的氨基酸序列；(2)cdrh2结构域，其包括seqidno:28的氨基酸序列；(3)cdrh3结构域，其包含seqidno:29的氨基酸序列；(4)cdrl1结构域，其包含seqidno:23的氨基酸序列；(5)cdrl2结构域，其包含seqidno:24的氨基酸序列；和(6)cdrl3结构域，其包含seqidno:25的氨基酸序列。本发明另外涉及这样的b7-h3-结合分子的实施方案，所述结合分子包含所述可变轻链(vl)结构域和所述可变重链(vh)结构域，其中所述可变轻链(vl)结构域包含cdrl1结构域、cdrl2结构域和cdrl3结构域，所述可变重链(vh)结构域包含cdrh1结构域、cdrh2结构域和cdrh3结构域，其中：(1)所述cdrh1结构域包含seqidno:27的氨基酸序列；(2)所述cdrh2结构域包含seqidno:28的氨基酸序列；(3)所述cdrh3结构域包含seqidno:29的氨基酸序列。本发明另外涉及这样的b7-h3-结合分子的实施方案，所述结合分子包含所述可变轻链(vl)结构域和所述可变重链(vh)结构域，其中所述可变轻链(vl)结构域包含cdrl1结构域、cdrl2结构域和cdrl3结构域，所述可变重链(vh)结构域包含cdrh1结构域、cdrh2结构域和cdrh3结构域，其中：(1)所述cdrl1结构域包含seqidno:23的氨基酸序列；(2)所述cdrl2结构域包含seqidno:24的氨基酸序列；和(3)所述cdrl3结构域包含seqidno:25的氨基酸序列。本发明另外涉及这样的b7-h3-结合分子的实施方案，其中所述可变重链(vh)结构域包含seqidno:26或seqidno:31的氨基酸序列。本发明另外涉及这样的b7-h3-结合分子的实施方案，其中所述可变轻链(vl)结构域包含seqidno:22或seqidno:30的氨基酸序列。本发明另外涉及b7-h3-结合分子，其包含vl结构域和vh结构域，其中所述vl结构域包含seqidno:20的氨基酸序列。本发明另外涉及b7-h3-结合分子，其包含vl结构域和vh结构域，其中所述vh结构域包含seqidno:21的氨基酸序列。本发明另外涉及b7-h3-结合分子，其包含vl结构域和vh结构域，其中所述vl结构域包含seqidno:20的氨基酸序列，和所述vh结构域包含seqidno:21的氨基酸序列。本发明进一步涉及这样的b7-h3-结合分子的实施方案，其中所述分子是抗体或其表位结合片段。本发明还涉及这样的b7-h3-结合分子的实施方案，其中所述分子是双特异性抗体或双抗体，尤其是双抗体或双抗体复合体，其包含两条、三条、四条或五条多肽链，每条多肽链具有n末端和c末端，其中这样的多肽链通过一个或多个共价键，尤其是一个或多个共价二硫键缔合在一起。本发明另外涉及这样的b7-h3-结合分子的实施方案，其中所述分子是三价结合分子，尤其地，其中所述三价结合分子是共价结合的复合体，所述复合体包含三条、四条、五条或更多条多肽链。本发明进一步涉及这样的b7-h3-结合分子的实施方案，其中所述分子包含fc结构域。本发明另外涉及这样的b7-h3-结合分子的实施方案，其中所述分子是双抗体，其包含白蛋白结合结构域，尤其是去免疫化的白蛋白结合结构域。本发明进一步涉及所有这样的b7-h3-结合分子的实施方案，所述分子另外包含fc结构域，尤其地，其中所述fc结构域是包含一个或多个氨基酸修饰的变异的fc结构域，所述氨基酸修饰降低变异的fc结构域对fcγr的亲和力和/或提高b7-h3-结合分子的血清半衰期，更具体而言，其中所述修饰包括选自下列各项的至少一个取代：(a)l234a；(b)l235a；(c)l234a和l235a；(d)m252y；m252y和s254t；(e)m252y和t256e；(f)m252y、s254t和t256e；和(g)k288d和h435k；其中所述编号是如kabat中的eu索引的编号。本发明进一步涉及这样的b7-h3-结合分子的实施方案，其中所述分子是双特异性的，本发明尤其涉及这样的实施方案，其中所述分子包含能够免疫特异性结合至b7-h3的表位的两个表位结合位点和能够免疫特异性结合至在效应细胞表面上存在的分子的表位的两个表位结合位点，或尤其涉及这样的实施方案，其中所述分子包含能够免疫特异性结合至b7-h3的表位的一个表位结合位点和能够免疫特异性结合至在效应细胞表面上存在的分子的表位的一个表位结合位点。本发明另外涉及这样的b7-h3-结合分子的实施方案，其中所述分子是三价结合分子，本发明尤其涉及这样的实施方案，其中所述分子包含能够免疫特异性结合至b7-h3的表位的一个表位结合位点、能够免疫特异性结合至在效应细胞表面上存在的第一分子的表位的一个表位结合位点；和能够免疫特异性结合至在效应细胞表面上存在的第二分子的表位的一个表位结合位点，其中这样的第一分子和第二分子不是b7-h3。本发明进一步涉及这样的b7-h3-结合分子的实施方案，其中所述分子能够同时结合至b7-h3和结合至第二表位，本发明尤其涉及这样的实施方案，其中所述第二表位是在效应细胞表面上存在的第二分子的表位(尤其地，其中所述第二表位是cd2、cd3、cd8、cd16、tcr、或nkg2d的表位，更具体而言，其中所述第二表位是cd3的表位)。本发明另外涉及这样的b7-h3-结合分子的实施方案，其中所述效应细胞是细胞毒性t细胞或自然杀伤(nk)细胞。本发明另外涉及这样的b7-h3-结合分子的实施方案，其中所述分子也能够结合第三表位，本发明尤其涉及这样的实施方案，其中所述第三表位是cd8的表位。本发明进一步涉及这样的分子的实施方案，其中分子介导表达b7-h3的细胞和细胞毒性t细胞协调的结合。本发明进一步提供药物组合物，其包含有效量的任何上述b7-h3-结合分子和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。本发明另外涉及任何上述b7-h3-结合分子在治疗与b7-h3的表达相关或特征在于b7-h3的表达的疾病或病况中的用途，或在治疗特征在于b7-h3的表达的疾病或病况的方法中的用途，尤其地，其中与b7-h3的表达相关或特征在于b7-h3的表达的所述疾病或病况是癌症，更具体而言，其中所述癌症选自由以下组成的组：肾上腺肿瘤、aids相关的癌症、软组织腺泡状肉瘤、星形细胞瘤、肾上腺癌、膀胱癌、骨癌、脑和脊髓癌、转移性脑肿瘤、b细胞癌、乳腺癌、颈动脉体瘤、宫颈癌、软骨肉瘤、脊索瘤、嫌色细胞肾细胞癌、透明细胞癌、结肠癌、结直肠癌、皮肤良性纤维组织细胞瘤、促结缔组织增生小圆细胞瘤、室管膜细胞瘤、尤文氏瘤、骨外黏液样软骨肉瘤、不完全性骨纤维生成、骨的纤维发育异常、胆囊癌或胆管癌、胃癌、妊娠滋养层疾病、生殖细胞瘤、头颈癌、肝细胞癌、胰岛细胞肿瘤、卡波西氏肉瘤、肾癌、白血病、脂肪肉瘤/恶性脂肪瘤、肝癌、淋巴瘤、肺癌、成神经管细胞瘤、黑素瘤、脑膜瘤、多发性内分泌瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、成神经细胞瘤、神经内分泌肿瘤、卵巢癌、胰腺癌、甲状腺乳头状癌、甲状旁腺肿瘤、儿科癌症、周围神经鞘瘤、嗜铬细胞瘤、垂体瘤、前列腺癌、眼色素层后黑素瘤(posteriousuvealmelanoma)、肾转移性癌症、横纹肌样瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮肤癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、胃癌、滑膜肉瘤、睾丸癌、胸腺癌、胸腺瘤、甲状腺转移性癌和子宫癌。本发明的第二方面涉及一种分子，所述分子包含缀合至至少一个药物部分的人源化的抗人b7-h3抗体的人b7-h3结合结构域(“b7-h3-adc”)。本发明还涉及含有这类b7-h3-adc的药物组合物，并涉及包括使用任何这类b7-h3-adc治疗癌症和其他疾病和病况的方法。具体地，本发明提供一种抗b7-h3抗体药物缀合物(b7-h3-adc)，其包括下式：ab-(lm)m-(d)n,其中：ab是结合至b7-h3的抗体或其b7-h3结合片段，所述抗体包含人源化的可变重链(vh)结构域和人源化的可变轻链(vl)结构域，并且；d是细胞毒性药物部分；lm是连接分子，其共价连接ab和d；m是0和n之间的整数，且表示b7-h3-adc的连接分子的数目；并且n是1和10之间的整数，且表示共价连接至adc的细胞毒性药物部分的数目。本发明进一步提供这样的b7-h3-adc，其中所述连接分子lm不存在(即m＝0)，并提供具有多于一个的连接分子lm(即m是从2到n的整数)的b7-h3-adc，所述连接分子lm的每一个将细胞毒性药物部分d和这样的b7-h3-adc的ab共价连接。本发明进一步提供这样的b7-h3-adc，所述b7-h3-adc的ab被共价连接至多于一个的连接分子lm，其中所有的这样的连接分子是相同的。被共价连接至这样的b7-h3-adc的ab的所述细胞毒性药物部分d可以全部都是相同的，或可以包括2个、3个、4个或更多个不相同的细胞毒性药物部分d。本发明进一步提供这样的b7-h3-adc，所述b7-h3-adc的ab被共价连接至多于一个的连接分子lm，其中所有这样的连接分子是不相同的。被共价连接至这样的b7-h3-adc的ab的所述细胞毒性药物部分d可以全部都是相同的，或可以包括2个、3个、4个或更多个不相同的细胞毒性药物部分d。本发明进一步提供这样的b7-h3-adc，其中：(a)(i)所述人源化的vl结构域包含seqidno:99的氨基酸序列，并且(ii)所述人源化的vh结构域包含seqidno:104的氨基酸序列；或(b)(i)所述人源化的vl结构域包含seqidno:20的氨基酸序列，并且(ii)所述人源化的vh结构域包含seqidno:21的氨基酸序列；或(c)(i)所述人源化的vl结构域包含seqidno:30的氨基酸序列，并且(ii)所述人源化的vh结构域包含seqidno:31的氨基酸序列。本发明进一步提供这样的b7-h3-adc，其中所述人源化的vl结构域包含seqidno:99的氨基酸序列，且所述人源化的vh结构域包含seqidno:104的氨基酸序列。本发明进一步提供这样的b7-h3-adc，其中所述人源化的vl结构域包含seqidno:20的氨基酸序列，且所述人源化的vh结构域包含seqidno:21的氨基酸序列。本发明进一步提供这样的b7-h3-adc，其中所述人源化的vl结构域包含seqidno:30的氨基酸序列，且所述人源化的vh结构域包含seqidno:31的氨基酸序列。本发明进一步提供这样的b7-h3-adc，其中所述ab是抗体或抗体的抗原结合片段。本发明进一步提供这样的b7-h3-adc，其中所述b7-h3-adc包含人igg(尤其是人igg1、igg2、igg3或igg4)的fc结构域。本发明进一步提供这样的b7-h3-adc，其中所述b7-h3-adc包含变异的fc结构域，所述变异的fc结构域包含：(a)一个或多个氨基酸修饰，其降低变异的fc结构域对fcγr的亲和力；和/或(b)一个或多个氨基酸修饰，其提高变异的fc结构域的血清半衰期。本发明进一步提供这样的b7-h3-adc，其包含变异的fc结构域，其中降低变异的fc结构域对fcγr的亲和力的所述修饰包含以下取代：l234a；l235a；或l234a和l235a，其中所述编号是如kabat中的eu索引编号。本发明进一步提供包含变异的fc结构域的这类b7-h3-adc，其中提高变异的fc结构域的血清半衰期的所述修饰包含以下取代：m252y；m252y和s254t；m252y和t256e；m252y、s254t和t256e；或k288d和h435k，其中所述编号是如kabat中的eu索引编号。本发明进一步提供这样的b7-h3-adc，其中至少一个所述lm是连接分子，尤其地，其中所述lm连接分子是肽连接体和/或可裂解的连接体。本发明进一步提供这样的b7-h3-adc，其中所述分子包含下式：ab–[v-(w)k-(x)1-a]–d其中：v是可裂解的lm连接分子，(w)k-(x)1-a是延长的、自我消去(self-eliminating)的间隔体系统，其通过l,(4+2n)-消去而自我消去，w和x各自是l,(4+2n)电子级联间隔体(electroniccascadespacer)，其是相同的或不同的，a是式(y)m的间隔体基团，其中y是l,(4+2n)电子级联间隔体，或a是式u的基团，其是一种环化作用(cyclisation)消去间隔体，k、1和m独立地是0(包括0)至5(包括5)的整数，n是0(包括0)至10(包括10)的整数，条件是：当a是(y)m时：那么k+l+m≥1，并且如果k+l+m＝l时，那么n>l；当a是u时：那么k+1≥1，w、x和y独立地选自具有下式的化合物：或其中：q是-r5c＝cr6-、s、o、nr5、-r5c＝n-或-n＝cr5-，p是nr7、o或s，a、b和c独立地为0(包括0)至5(包括5)的整数；i、f和g独立地选自具有下式的化合物：其中r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8和r9独立地代表h、c1-6烷基、c3-20杂环基、c5-20芳基、c1-6烷氧基、羟基(oh)、氨基(nh2)、单基取代的氨基(nrxh)、双基取代的氨基(nrx1rx2)、硝基(no2)、卤素、cf3、cn、conh2、so2me、conhme、环状c1-5烷基氨基、咪唑基、c1-6烷基哌嗪基、吗啉代、巯基(thiol)(sh)、硫醚(srx)、四唑、羧基(cooh)、羧酸酯(coorx)、磺酸基(sulphoxy)(s(＝o)2oh)、磺酸酯(s(＝o)2orx)、磺酰基(s(＝o)2rx)、亚磺酸基(sulphixy)(s(＝o)oh)、亚磺酸酯(sulphinate)(s(＝o)orx)、亚硫酰基(sulphinyl)(s(＝o)rx)、膦酰氧基(phosphonooxy)(op(＝o)(oh)2)和磷酸酯(op(＝o)(orx)2)，其中rx、rx1和rx2独立地选自c1-6烷基基团、c3-20杂环基基团或c5-20芳基基团，取代基r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8或r9中的两个或更多个任选地彼此相连接形成一个或多个脂肪族的或芳香族的环状结构；u选自具有下式的化合物：其中：a、b和c独立地被选择为整数0或1；条件是a+b+c＝2或3；r1和/或r2独立地代表h、c1-6烷基，所述烷基任选地被一个或多个以下基团取代：羟基(oh)、醚(orx)、氨基(nh2)、单基取代的氨基(nrxh)、双基取代的氨基(nrx1rx2)、硝基(no2)、卤素、cf3、cn、conh2、so2me、conhme、环状c1-5烷基氨基、咪唑基、c1-6烷基哌嗪基、吗啉代、巯基(sh)、硫醚(srx)、四唑、羧基(cooh)、羧酸酯(coorx)、磺酸基(s(＝o)2oh)、磺酸酯(s(＝o)2orx)、磺酰基(s(＝o)2rx)、亚磺酸基(s(＝o)oh)、亚磺酸酯(s(＝o)orx)、亚硫酰基(s(＝o)rx)、膦酰氧基(op(＝o)(oh)2)和磷酸酯(op(＝o)(orx)2)，其中rx、rx1和rx2选自c1-6烷基基团、c3-20杂环基基团或c5-20芳基基团；并且r3、r4、r5、r6、r7和r8独立地代表h、c1-6烷基、c3-20杂环基、c5-20芳基、c1-6烷氧基、羟基(oh)、氨基(nh2)、单基取代的氨基(nrxh)、双基取代的氨基(nrx1rx2)、硝基(no2)、卤素、cf3、cn、conh2、so2me、conhme、环状c1-5烷基氨基、咪唑基、c1-6烷基哌嗪基、吗啉代、巯基(sh)、硫醚(srx)、四唑、羧基(cooh)、羧酸酯(coorx)、磺酸基(s(＝o)2oh)、磺酸酯(s(＝o)2orx)、磺酰基(s(＝o)2rx)、亚磺酸基(s(＝o)oh)、亚磺酸酯(s(＝o)orx)、亚硫酰基(s(＝o)rx)、膦酰氧基(op(＝o)(oh)2)和磷酸酯(op(＝o)(orx)2)，其中rx、rx1和rx2选自c1-6烷基基团，c3-20杂环基基团或c5-20芳基基团，并且取代基r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7或r8中的两个或更多个任选地彼此相连接形成一个或多个脂肪族的或芳香族的环状结构。本发明进一步提供这样的b7-h3-adc，其中所述lm连接分子包含：(1)对-氨基苄氧基羰基-对-氨基苄氧基羰基；(2)对-氨基苄氧基羰基-对-氨基苄氧基羰基-对-氨基苄氧基羰基；(3)对-氨基肉桂基氧基羰基；(4)对-氨基肉桂基氧基羰基-对-氨基苄氧基羰基；(5)对-氨基-苄氧基羰基-对-氨基肉桂基氧基羰基；(6)对-氨基肉桂基氧基羰基-对-氨基肉桂基氧基羰基；(7)对-氨基苯基戊二烯基氧基羰基；(8)对-氨基苯基戊二烯基氧基羰基-对-氨基肉桂基氧基羰基；(9)对-氨基苯基戊二烯基氧基羰基-对-氨基苄氧基羰基；(10)对-氨基苯基戊二烯基氧基羰基-对-氨基苯基戊二烯基氧基羰基；(11)对-氨基苄氧基羰基(甲基氨基)乙基(甲基氨基)羰基；(12)对-氨基肉桂基氧基羰基(甲基氨基)乙基(甲基氨基)羰基；(13)对-氨基苄氧基羰基-对-氨基苄氧基羰基(甲基氨基)乙基(甲基氨基)羰基；(14)对-氨基肉桂基氧基羰基-对-氨基苄氧基羰基(甲基氨基)乙基(甲基氨基)羰基；(15)对-氨基苄氧基羰基-对-氨基肉桂基氧基羰基(甲基氨基)乙基(甲基氨基)-羰基；(16)对-氨基肉桂基氧基羰基-对-氨基肉桂基氧基羰基(甲基氨基)乙基(甲基氨基)羰基；(17)对-氨基苄氧基羰基-对-氨基苄基；(18)对-氨基苄氧基羰基-对-氨基苄氧基羰基-对-氨基苄基；(19)对-氨基肉桂基；(20)对-氨基肉桂基氧基羰基-对-氨基苄基；(21)对-氨基苄氧基羰基-对-氨基肉桂基；(22)对-氨基-肉桂基氧基羰基-对-氨基肉桂基；(23)对-氨基苯基戊二烯基；(24)对-氨基苯基戊二烯基氧基羰基-对-氨基肉桂基；(25)对-氨基苯基戊二烯基氧基羰基-对-氨基苄基；或(26)对-氨基苯基戊二烯基氧基羰基-对-氨基苯基戊二烯基。本发明进一步提供这样的b7-h3-adc，其中所述lm连接分子被缀合至ab的多肽链的氨基酸的侧链，并且将所述ab结合至细胞毒性药物部分d的分子，尤其地，其中所述细胞毒性药物部分d包含细胞毒素、放射性同位素、免疫调节剂、细胞因子、淋巴因子、趋化因子、生长因子、肿瘤坏死因子、激素、激素拮抗剂、酶、寡核苷酸、dna、rna、sirna、rnai、微小rna、光敏治疗剂、抗血管生成剂、促凋亡剂、肽、脂质、碳水化合物、螯合剂或其组合。本发明进一步提供这样的b7-h3-adc，其中所述lm连接分子被缀合至ab的多肽链的氨基酸的侧链，并且将所述ab结合至细胞毒性药物部分d的分子，尤其地，其中所述细胞毒性药物部分d包含选自以下的细胞毒素：微管溶素(tubulysin)(尤其是选自微管溶素a、微管溶素b、微管溶素c和微管溶素d的微管溶素细胞毒素)、澳瑞他汀(auristatin)(尤其是选自mmae(n-甲基缬氨酸-缬氨酸-多拉异亮氨酸(dolaisoleuine)-多拉脯氨酸(dolaproine)-降甲麻黄碱(norephedrine))和mmaf(n-甲基缬氨酸-缬氨酸-多拉异亮氨酸-多拉脯氨酸-苯丙氨酸)的澳瑞他汀细胞毒素)、美登木素生物碱(maytansinoid)(尤其是选自美登新(mytansine)、dm1和dm4的美登木素生物碱细胞毒素)、加利车霉素(calicheamicin)(尤其是选自加利车霉素γ1、加利车霉素β1br、加利车霉素γ1br、加利车霉素α2i、加利车霉素α3i、加利车霉素β1i、加利车霉素γ1i和加利车霉素δ1i的加利车霉素细胞毒素)、吡咯并苯并二氮杂(pyrrolobenzodiazepine)(尤其是选自凡达斯单抗(vadastuximabtalirine)、sjg-136、sg2000、sg2285和sg2274的吡咯并苯并二氮杂细胞毒素)和倍癌霉素(duocarmycin)(尤其是倍癌霉素细胞毒素，其选自由倍癌霉素a、倍癌霉素b1、倍癌霉素b2、倍癌霉素c1、倍癌霉素c2、倍癌霉素d、倍癌霉素sa、cc-1065、阿多来新(adozelesin)、比折来新(bizelesin)、卡折来新(carzelesin)(u-80244)和螺-倍癌霉素(duba)组成的组)。本发明进一步提供药物组合物，其包含有效量的任何上述b7-h3-adc和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。本发明另外涉及任何上述b7-h3-adc在治疗与b7-h3的表达相关或特征在于b7-h3的表达的疾病或病况中的用途，或在治疗特征在于b7-h3的表达的疾病或病况的方法中的用途，尤其地，其中与b7-h3的表达相关或特征在于b7-h3的表达的所述疾病或病况是癌症，更具体而言，其中所述癌症选自由以下组成的组：急性髓性白血病、肾上腺肿瘤、aids相关的癌症、软组织腺泡状肉瘤、星形细胞瘤、膀胱癌、骨癌、脑和脊髓癌、转移性脑肿瘤、乳腺癌、颈动脉体瘤、宫颈癌、软骨肉瘤、脊索瘤、嫌色细胞肾细胞癌、透明细胞癌、结肠癌、结直肠癌、皮肤良性纤维组织细胞瘤、促结缔组织增生小圆细胞瘤、室管膜细胞瘤、尤文氏瘤、骨外黏液样软骨肉瘤、不完全性骨纤维生成、骨的纤维发育异常、胆囊癌或胆管癌、胃癌、妊娠滋养层疾病、生殖细胞瘤、头颈癌、肝细胞癌、恶性胶质瘤、胰岛细胞肿瘤、卡波西氏肉瘤、肾癌、白血病、脂肪肉瘤/恶性的脂肪瘤、肝癌、淋巴瘤、肺癌、成神经管细胞瘤、黑素瘤、脑膜瘤、恶性间皮瘤、多发性内分泌瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、成神经细胞瘤、神经内分泌肿瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌、胰腺癌、咽癌、甲状腺乳头状癌、甲状旁腺肿瘤、儿科癌症、周围神经鞘瘤、嗜铬细胞瘤、垂体瘤、前列腺癌、眼色素层后黑素瘤、肾细胞癌、肾转移性癌症、横纹肌样瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮肤癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、胃癌、滑膜肉瘤、睾丸癌、胸腺癌、胸腺瘤、甲状腺转移性癌和子宫癌。附图说明图1提供了由两条多肽链构成的、具有两个表位结合位点的代表性共价结合的双抗体的示意图，每条多肽链均具有e-螺旋或k-螺旋异源二聚体-促进结构域(下文提供了可替代的异源二聚体-促进结构域)。半胱氨酸残基可以存在于连接体中和/或存在于异源二聚体-促进结构域中，如图3b所示。以相同的阴影或填充式样显示识别相同表位的vl和vh结构域。图2提供了由两条多肽链构成的、具有两个表位结合位点的代表性共价结合的双抗体分子的示意图，每条多肽链均具有ch2和ch3结构域，以便缔合的链形成fc结构域的全部或部分。以相同的阴影或填充式样显示识别相同表位的vl和vh结构域。图3a-3c提供了由两对多肽链(即，总共四条多肽链)构成的、具有四个表位结合位点的代表性共价结合的四价双抗体的示意图。每对多肽链的一条多肽均具有ch2和ch3结构域，以便缔合的链形成fc结构域的全部或部分。以相同的阴影或填充式样显示识别相同表位的vl和vh结构域。两对多肽链可以是相同的。在其中这两对多肽链相同并且vl和vh结构域识别不同表位(如图3a-3b所示)的这类实施方案中，所得分子具有四个表位结合位点，并且对于每个结合表位是双特异性和二价的。在其中vl和vh结构域识别相同的表位(例如，相同的vl结构域cdr和相同的vh结构域cdr在两条链上都被使用)的这类实施方案中，所得分子具有四个表位结合位点，并且对于单表位是单特异性和四价的。可替代地，两对多肽链可以是不同的。在其中两对多肽链是不同的并且每对多肽的vl和vh结构域识别不同的表位(如图3c中不同的阴影和式样所示)的这类实施方案中，所得分子具有四个表位结合位点并且对于每个结合表位是四特异性和单价的。图3a显示含有fc结构域的双抗体，其含有包含半胱氨酸残基的肽异源二聚体-促进结构域。图3b显示含有fc结构域的双抗体，其含有包含半胱氨酸残基和连接体(具有任选的半胱氨酸残基)的e-螺旋和k-螺旋异源二聚体-促进结构域。图3c显示含有fc区的双抗体，其包含抗体ch1和cl结构域。图4a和4b提供了由三条多肽链构成的、具有两个表位结合位点的代表性共价结合的双抗体分子的示意图。多肽链中的两条均具有ch2和ch3结构域，以便缔合的链形成fc结构域的全部或部分。包含vl和vh结构域的多肽链进一步包含异源二聚体-促进结构域。以相同的阴影或填充式样显示识别相同表位的vl和vh结构域。图5提供了由五条多肽链构成的、具有四个表位结合位点的代表性共价结合的双抗体分子的示意图。多肽链中的两条均具有ch2和ch3结构域，以便缔合的链形成包含fc结构域的全部或部分的fc结构域。包含连接的vl和vh结构域的多肽链进一步包含异源二聚体-促进结构域。以相同的阴影或填充式样显示识别相同表位的vl和vh结构域。图6a-6f提供了具有三个表位结合位点的含有fc结构域的代表性三价结合分子的示意图。图6a和6b分别示意性地示出了包含两个双抗体型(diabody-type)结合结构域和具有不同结构域取向的fab型(fab-type)结合结构域的三价结合分子的结构域，其中双抗体型结合结构域在fc结构域的n-末端或c-末端。图6a和6b中的分子包含四条链。图6c和6d分别示意性地示出了包含在fc结构域的n-末端的两个双抗体型结合结构域和fab型结合结构域或scfv型结合结构域的三价结合分子的结构域，其中在fab型结合结构域中，轻链和重链通过多肽间隔体连接。图6e和6f中的三价结合分子分别示意性地示出了包含在fc结构域的c-末端的两个双抗体型结合结构域和fab型结合结构域或scfv型结合结构域的三价结合分子的结构域，其中在fab型结合结构域中，轻链和重链通过多肽间隔体连接。图6c-6f中的三价结合分子包含三条链。以相同的阴影或填充式样显示识别相同表位的vl和vh结构域。图7显示能够内化到hs700t胰腺癌细胞中的抗b7-h3抗体筛选的结果。图8a-8j显示本发明的b7-h3-adc针对表达b7-h3的jimt-1乳腺癌细胞(图8a)、mda-mb-468乳腺癌细胞(图8b)、a375.52黑素瘤细胞(图8c)、calu-6非小细胞肺癌细胞(图8d)、nci-h1703非小细胞肺癌细胞(图8e)、nci-h1975非小细胞肺癌细胞(图8f)、pa-1卵巢癌细胞(图8g)、hs700t胰腺癌细胞(图8h)、du145前列腺癌细胞(图8i)和b7-h3阴性rajib细胞淋巴瘤细胞(图8j)介导体外细胞毒性的能力的研究结果。图9显示在cd1裸鼠模型中，本发明的b7-h3-adc针对被植入乳腺脂肪垫中的mda-mb-468乳腺癌肿瘤细胞介导体内细胞毒性的能力的研究结果。呈现了用10mg/kg的chmab-b-vc-mmae、chmab-c-vc-mmae和chmab-d-vc-mmae或单独的媒介经腹腔内处理的小鼠第25天的肿瘤生长曲线(用箭头显示)。图10a-10c显示在cd1裸鼠模型中，本发明的b7-h3-adc针对皮下植入的nci-h1703非小细胞肺癌肿瘤细胞介导体内细胞毒性的能力的研究结果。呈现了用10mg/kg(图10a)、3mg/kg(图10b)、1mg/kg(图10c)的chmab-b-vc-mmae、chmab-c-vc-mmae和chmab-d-vc-mmae以10mg/kg或用单独的媒介经腹腔内处理的小鼠第52天的肿瘤生长曲线(用箭头显示)。图11a-11c显示在cd1裸鼠模型中，本发明的b7-h3-adc针对皮下植入的pa-1卵巢癌肿瘤细胞介导体内细胞毒性的能力的研究结果。呈现了用10mg/kg(图11a)、3mg/kg(图11b)、1mg/kg(图11c)的chmab-b-vc-mmae、chmab-c-vc-mmae和chmab-d-vc-mmae以10mg/kg或用单独的媒介经腹腔内处理的小鼠第42天的肿瘤生长曲线(用箭头显示)。图12a-12c显示在cd1裸鼠模型中，本发明的b7-h3-adc针对皮下植入的calu-6非小细胞肺癌肿瘤细胞介导体内细胞毒性的能力的研究结果。呈现了用10mg/kg(图12a)、3mg/kg(图12b)、1mg/kg(图12c)的chmab-b-vc-mmae、chmab-c-vc-mmae和chmab-d-vc-mmae以10mg/kg或用单独的媒介经腹腔内处理的小鼠第20天的的肿瘤生长曲线(用箭头显示)。图13a-13c显示在cd1裸鼠模型中，本发明的b7-h3-adc针对皮下植入的a375.s2黑素瘤细胞介导体内细胞毒性的能力的研究结果。呈现了用10mg/kg(图13a)、3mg/kg(图13b)、1mg/kg(图13c)的chmab-b-vc-mmae、chmab-c-vc-mmae和chmab-d-vc-mmae以10mg/kg或用单独的媒介经腹腔内处理的小鼠第30天的肿瘤生长曲线(用箭头显示)。图14a-14c显示b7-h3-adc分子的药代动力学稳定性的研究结果。呈现了来源于chmab-b(图14a)、chmab-c(图14b)和chmab-d(图14c)的总抗体(圆形)和完整的b7-h3-adc(方形)的血清抗体浓度曲线。图15a-15c显示具有通过可裂解的连接体连接至hmab-cb7-h3-adc的ab部分的氨基酸残基的示例性倍癌霉素部分(duba)的hmab-cb7-h3-adc(“hmab-c-duba”)的生物活性的保留。图15a，calu-6细胞；图15b，nci-h1703细胞；图15c，hs700t细胞。对照分子结合cd20并被缀合至duba(“对照-duba”)。图16显示hmab-c-duba针对calu-6非小细胞肺癌细胞的效力的体内研究结果。将hmab-c-duba引入到已经用calu-6非小细胞肺癌细胞皮下接种的小鼠组(n＝5)中。在接种后第24、31、38和45天(用箭头显示)向小鼠经腹腔内提供hmab-c-duba的剂量(1mg/kgx3、3mg/kgx3或6mg/kgx3)，并且评价动物的肿瘤体积达62天。图17显示hmab-c-duba针对calu-6非小细胞肺癌细胞的效力的体内研究结果。将hmab-c-duba引入到已经用calu-6非小细胞肺癌细胞皮下接种的小鼠组(n＝7)中。在接种后第20天(用箭头显示)向小鼠提供hmab-c-duba或对照-duba的剂量(3mg/kg或10mg/kg)，并且评价动物的肿瘤体积达55天。图18显示hmab-c-duba针对pa-1卵巢癌细胞的效力的体内研究结果。将hmab-c-duba或对照-duba引入到已经用pa-1卵巢癌细胞皮下接种的小鼠组(n＝6)中。在接种后第25天(用箭头显示)向小鼠提供hmab-c-duba或对照-duba的剂量(3mg/kg、6mg/kg或10mg/kg)，并且评价动物的肿瘤体积达60天。图19显示hmab-c-duba针对a375.s2黑素瘤细胞的效力的体内研究结果。将hmab-c-duba或对照-duba引入到已经用a375.s2黑素瘤细胞皮下接种的小鼠组(n＝7)中。在接种后第25天(用箭头显示)向小鼠提供hmab-c-duba或对照-duba的剂量(1mg/kg或3mg/kg)，并且评价动物的肿瘤体积达60天。图20a-20d显示hmab-c-duba针对mda-mb468乳腺癌细胞的脂肪垫异种移植物的效力的体内研究结果。在乳腺脂肪垫中接种mda-mb468乳腺癌细胞后第70、74和78天，将hmab-c-duba或对照-duba经腹腔内施用到小鼠组。在接种后第70天提供hmab-c-duba或对照-duba的剂量(3mg/kg或6mg/kg的单剂量)或在接种后第70、74和78天提供三次剂量为3mg/kg的hmab-c-duba或对照-duba(用箭头显示)，并且评价动物的肿瘤体积达110天。图20a显示6mg/kg(单剂量)的媒介、hmab-c-duba或对照-duba的结果。图20b显示3mg/kg(单剂量)的媒介、hmab-c-duba或对照-duba的结果。图20c显示3mg/kg(三次剂量)的媒介、hmab-c-duba或对照-duba的结果。图20d在一个图上显示所有结果。图21a-21d显示hmab-c-duba针对皮下植入的pa-1卵巢癌细胞的异种移植物的效力的体内研究结果。在接种后第24天，腹腔内施用hmab-c-duba或对照-duba(3mg/kg、6mg/kg或10mg/kg的单剂量)、或腹腔内施用10mg/kg的两次剂量的hmab-c-duba或对照-duba(在接种后第24和28天)或腹腔内施用6mg/kg的四次剂量的hmab-c-duba或对照-duba被腹腔内施用(在接种后第24、28、31和35天)。评价动物的肿瘤体积达70天。图21a显示在10mg/kg(单剂量或双剂量)的媒介、hmab-c-duba或对照-duba的结果。图21b显示在6mg/kg(单剂量或四次剂量)的媒介、hmab-c-duba或对照-duba的结果。图21c显示在3mg/kg(单剂量)的媒介、hmab-c-duba或对照-duba的结果。图21d在一个图上显示所有结果。图22显示在小鼠中施用chmab-c-duba的药代动力学。该图显示在3mg/kg的总人igg和chmab-c-duba的完整的adc(n＝3)。图23a-23b显示在食蟹猴中施用hmab-c-duba的药代动力学。该图显示在1mg/kg(1只雄性；1只雌性)、3mg/kg(1只雄性；1只雌性)、10mg/kg(1只雄性；1只雌性)或27mg/kg(2只雄性；2只雌性)，总人igg(图23a)和hmab-c-duba的完整的adc(图23b)。发明详述本发明涉及能够结合人和非人b7-h3的新颖的b7-h3-结合分子，尤其涉及与非人灵长类动物(例如食蟹猴)的b7-h3具有交叉反应性的这样的分子。本发明还涉及包含可变轻链结构域和/或可变重链(vh)结构域的b7-h3-结合分子，所述可变轻链结构域和/或可变重链(vh)结构域已经被人源化和/或去免疫化，以便在施用至接受受试者后显示减少的免疫原性。本发明尤其涉及包括双特异性双抗体、bite、双特异性抗体、三价结合分子等的双特异性、三特异性或多特异性b7-h3-结合分子，其包含(i)这类结合b7-h3的可变结构域和(ii)能够结合至存在于效应细胞表面上的分子的表位的结构域。本发明也涉及含有任何这类b7-h3-结合分子的药物组合物，并涉及包括使用任何这类b7-h3-结合分子治疗癌症和其他疾病和病况的方法。本发明还尤其涉及一种分子，所述分子包含缀合至至少一个药物部分的人源化的抗人b7-h3抗体的人b7-h3结合结构域(“b7-h3-adc”)。本发明还涉及含有这类b7-h3-adc的药物组合物，并涉及包括使用任何这类b7-h3-adc治疗癌症和其他疾病和病况的方法。本发明还涉及一种分子，其包含缀合至至少一个药物部分的人源化的抗人b7-h3抗体的人b7-h3结合结构域(“b7-h3-adc”)。本发明还涉及含有这类b7-h3-adc的药物组合物，并涉及包括使用任何这类b7-h3-adc治疗癌症和其他疾病和病况的方法。本发明的b7-h3-adc分子包含下式：ab-(lm)m-(d)n,其中：ab是结合b7-h3的抗体或其b7-h3结合片段，其中所述抗体包含人源化的可变重链(vh)结构域和人源化的可变轻链(vl)结构域，并且；d是细胞毒性药物部分；lm是键或连接分子，其共价连接ab和d；m是0和n之间的整数，且表示b7-h3-adc的连接分子的数目；并且n是1和10之间的整数，且表示共价连接至b7-h3-adc分子的细胞毒性药物部分的数目。i.抗体及其结合结构域本发明所述的抗体是能够通过位于免疫球蛋白分子的可变结构域中的至少一个抗原识别位点而特异性结合靶例如碳水化合物、多核苷酸、脂质、多肽等的免疫球蛋白分子。本发明的b7-h3-adc分子因此包括结合至b7-h3的抗体或其b7-h3结合片段。如本文所用的术语“抗体”(“antibody”和“antibodies”)指单克隆抗体、多特异性抗体、人抗体、人源化抗体、合成抗体、嵌合抗体、多克隆抗体、骆驼源化(camelized)抗体、单链fvs(scfv)、单链抗体、fab片段、f(ab')片段、二硫化物连接的双特异性fvs(sdfv)、胞内抗体和任何上述抗体的表位-结合片段。尤其地，术语“抗体”包括免疫球蛋白分子和免疫球蛋白分子的免疫活性片段，即含有表位结合位点的分子。免疫球蛋白分子可以是任何类型(例如igg、ige、igm、igd、iga和igy)、类别(例如igg1、igg2、igg3、igg4、iga1和iga2)或亚类。抗体能够“免疫特异性结合”至多肽或蛋白质或非蛋白质分子(或“以免疫特异性的方式”结合至这样的分子)，这是因为在这样的分子上存在特定的结构域或部分或构象(“表位”)。包含表位的分子可具有免疫原性活性，以便其在动物中引起抗体产生应答；这类分子称为“抗原”。最近数十年已经看到对抗体的治疗潜能的兴趣的复兴，并且抗体已经成为一种主要类型的生物技术衍生的药物(chan,c.e.等(2009)“theuseofantibodiesinthetreatmentofinfectiousdiseases,”singaporemed.j.50(7):663-666)。超过200种基于抗体的药物已经被批准使用或正在开发。如本文所使用，如果抗体、双抗体或其他表位结合分子，相对于可替代的表位，与另一分子的区域(即，表位)更经常、更快速、以更长的持久性和/或以更大的亲和力反应或缔合，则认为抗体、双抗体或其他表位结合分子“免疫特异性”结合该表位。例如，免疫特异性结合病毒表位的抗体是，相比其免疫特异性结合其他病毒表位或非病毒表位，以更大的亲和力、亲合力、更容易和/或以更长的持久性结合该病毒表位的抗体。通过阅读该定义，应理解，例如，免疫特异性结合第一靶的抗体(或部分或表位)可特异性或非特异性或优选或非优选结合第二靶。因此，“免疫特异性结合”不必要求(尽管其可包括)排他性结合。一般而言，但不是必要的，提及结合意思是“免疫特异性”结合。如果两个分子的结合显示受体结合它们各自配体的特异性，则认为两个分子能够彼此以“物理特异性”方式结合。术语“单克隆抗体”指同质型抗体群体，其中单克隆抗体由参与抗原的选择性结合的氨基酸(天然存在的或非天然存在的)构成。单克隆抗体是高度特异性的，直接针对单个表位(或抗原位点)。术语“单克隆抗体”不仅仅包括完整的单克隆抗体和全长单克隆抗体，而且也包括其片段(比如fab、fab'、f(ab')2、fv等)、单链(scfv)结合分子、其突变体、包含抗体部分的融合蛋白、人源化的单克隆抗体、嵌合单克隆抗体和包含具有结合抗原的必要的特异性和能力的抗原识别位点的免疫球蛋白分子的任何其他修饰构建体(configuration)。就抗体的来源或制备其的方式(例如，通过杂交瘤、噬菌体选择、重组表达、转基因动物等)而言，不旨在是限制性的。术语包括完整的免疫球蛋白以及上面根据“抗体”的定义描述的片段等。制备单克隆抗体的方法是本领域已知的。可采用的一种方法是kohler,g.等(1975)“continuousculturesoffusedcellssecretingantibodyofpredefinedspecificity,”nature256:495-497的方法或其改良。典型地，单克隆抗体在小鼠、大鼠或兔子中开发。通过用免疫原性量的包含期望的表位的细胞、细胞提取物或蛋白质制品免疫动物而产生抗体。免疫原可以是但不限于原代细胞、培养细胞系、癌细胞、蛋白质、肽、核酸或组织。用于免疫的细胞可被培养一段时间(例如，至少24小时)，然后将它们用作免疫原。细胞它们本身或联合非变性佐剂，比如ribi，可用作免疫原(见，例如，jennings,v.m.(1995)“reviewofselectedadjuvantsusedinantibodyproduction,”ilarj.37(3):119-125)。一般而言，在用作免疫原时，细胞应保持完整并且优选地有活性。相比于破裂的细胞，完整的细胞可允许抗原被免疫的动物更好地检测。变性或烈性佐剂，例如，弗氏佐剂的使用，可使细胞破裂，因此，其应用受阻。免疫原可以周期性间隔被多次施用，诸如两周一次或一周一次，或者可以以维持在动物(例如，在组织重组体中)中的生存力这样的方式被施用。可替代地，对于期望的致病表位是免疫特异性的现有单克隆抗体和任意其他等价抗体可被测序，并通过本领域中已知的任意手段重组产生。在一个实施方案中，对这样的抗体测序，然后将多核苷酸序列克隆至载体用于表达或增殖。编码感兴趣的抗体的序列可在宿主细胞中保持在载体中，并且，可然后扩增和冷冻宿主细胞，用于将来的使用。这样的抗体的多核苷酸序列可用于基因操作，以产生本发明的单特异性或多特异性(例如，双特异性、三特异性和四特异性)分子以及亲和力优化的嵌合抗体、人源化抗体和/或犬源化(caninized)抗体，以改善抗体的亲和力或其他特征。人源化抗体的一般原理涉及保留抗体的抗原结合部分的基本序列，同时用人抗体序列交换抗体的非人剩余部分。天然抗体(例如igg抗体)是由两条“轻链”和两条“重链”复合而构成的。每条轻链包含可变结构域(“vl”)和恒定结构域(“cl”)。每条重链包含可变结构域(“vh”)、三个恒定结构域(“ch1”、“ch2”和“ch3”)和位于ch1和ch2结构域之间的“铰链”区(“h”)。天然存在的免疫球蛋白(例如，igg)的基本结构单元因此是具有两条轻链和两条重链的四聚体，通常作为约150,000da的糖蛋白被表达。每条链的氨基端(“n-末端”)部分包含主要负责抗原识别的约100至110或更多氨基酸的可变结构域。每条链的羧基端(“c-末端”)部分限定了恒定区，其中轻链具有单个恒定结构域而重链通常具有三个恒定结构域和铰链结构域。因此，igg分子的轻链的结构是n-vl-cl-c并且igg重链的结构是n-vh-ch1-h-ch2-ch3-c(其中n和c分别表示多肽的n-末端和c-末端)。a.抗体可变结构域的特性igg分子的可变结构域由互补决定区(“cdr”)和称为框架区段(“fr”)的非cdr区段组成，所述互补决定区(cdr)包含与表位接触的残基，所述框架区段一般维持结构和决定cdr环的定位，以便允许这类接触(尽管某些框架残基也可接触抗原)。因此，vl和vh结构域具有结构n-fr1-cdr1-fr2-cdr2-fr3-cdr3-fr4-c。是(或可用作)抗体的轻链的第一、第二和第三cdr的多肽在本文分别命名为cdrl1结构域、cdrl2结构域和cdrl3结构域。类似地，是(或可用作)抗体的重链的第一、第二和第三cdr的多肽在本文分别命名为cdrh1结构域、cdrh2结构域和cdrh3结构域。因此，术语cdrl1结构域、cdrl2结构域、cdrl3结构域、cdrh1结构域、cdrh2结构域和cdrh3结构域指当并入到蛋白质中时使得该蛋白质能够结合特异性表位的多肽，无论这样的蛋白质是否是具有轻链和重链的抗体或是双抗体或单链结合分子(例如，scfv、bite等)或是另一类型的蛋白质。因此，如本文所使用，术语“表位结合片段”表示能够免疫特异性结合表位的分子的片段。表位-结合片段可以包含抗体的任何1、2、3、4或5个cdr结构域，或者可以包含抗体的所有6个cdr结构域，并且尽管能够免疫特异性结合这类表位，但可显示对与这类抗体的表位不同的这类表位的免疫特异性、亲和力或选择性。但是，优选地，表位结合片段将包含这类抗体的所有6个cdr结构域。抗体的表位结合片段可以是单多肽链(例如，scfv)，或可包含两条或更多条多肽链，每条链均具有氨基末端和羧基末端(例如，双抗体、fab片段、fab2片段等)。除非具体指出，否则本文所述的蛋白质分子的结构域的顺序是从“n-末端至c-末端”方向。本发明尤其包括包含本发明人源化的抗-b7-h3-vl结构域和/或vh结构域的单链可变结构域片段(“scfv”)和包含本发明人源化的抗b7-h3-vl结构域和/或vh结构域的多特异性结合分子。单链可变结构域片段包含利用短的“连接体”肽连接在一起的vl和vh结构域。这样的连接体可以被修饰以提供另外的功能，例如允许药物的附着或允许附着到固体载体。可经重组或合成产生单链变体。为了合成产生scfv，可使用自动合成仪。为了重组产生scfv，可将包含编码scfv的多核苷酸的适当的质粒引入到适当的宿主细胞中，所述宿主细胞是真核细胞，比如酵母细胞、植物细胞、昆虫细胞或哺乳动物细胞，或原核细胞，比如大肠埃希氏菌(e.coli)。可通过常规操作比如多核苷酸的连接制备编码感兴趣的scfv的多核苷酸。可使用本领域已知的标准蛋白质纯化技术分离所得scfv。本发明还尤其包括本发明的b7-h3抗体的人源化的变体的cdrh1、cdrh2、cdrh3、cdrl1、cdrl2、cdrl3或vl结构域和/或vh结构域，以及包含上述这些的多特异性结合分子。术语“人源化”抗体指一般使用重组技术制备的嵌合分子，其具有来自非人物种的免疫球蛋白的表位结合位点和基于人免疫球蛋白的结构和/或序列的分子的剩余免疫球蛋白结构。本发明的抗b7-h3抗体尤其包括抗体mab-a、mab-b、mab-c或mab-d的人源化变体、嵌合变体或犬源化的变体。这类抗体的可变结构域的多核苷酸序列可用于遗传操作，以产生这类衍生物和改善这类抗体的亲和力或其他特征。人源化抗体的一般原则涉及保留抗体的表位结合部分的基本序列，同时用人抗体序列交换抗体的非人剩余部分。人源化单克隆抗体有四个基本步骤。这些是：(1)确定起始抗体轻链和重链可变结构域的核苷酸序列和预测的氨基酸序列；(2)设计人源化抗体或犬源化抗体，即，决定在人源化或犬源化过程中使用哪种抗体框架区；(3)实际人源化或犬源化方法/技术；和(4)转染和表达人源化抗体。见，例如，美国专利号4,816,567、5,807,715、5,866,692和6,331,415。表位结合位点可包含融合到恒定结构域上的完整的可变结构域或仅仅包含移植至适当框架区的这类可变结构域的互补决定区(cdr)。表位结合结构域可以是野生型或通过一个或多个氨基酸取代被修饰。这消除了人个体中作为免疫原的恒定区，但是仍保留对外源可变结构域的免疫应答的可能性(lobuglio,a.f.等(1989)“mouse/humanchimericmonoclonalantibodyinman:kineticsandimmuneresponse,”proc.natl.acad.sci.(u.s.a.)86:4220-4224)。另一种方法不仅仅关注提供源自人的恒定区，而且也修饰可变结构域，以便重塑它们使其尽可能地与人形式接近。已知重链和轻链的可变结构域都包含三个互补决定区(cdr)，侧翼是四个框架区(fr)，所述互补决定区(cdr)对所讨论的抗原响应不同并且决定结合能力，所述框架区(fr)在给定物种中相对保守并且推定其为cdr提供支架。当针对特定抗原制备非人抗体时，通过将源自非人抗体的cdr移植在待修饰的人抗体中存在的fr上可“重塑”或“人源化”可变结构域。已经报道了该方法应用于各种抗体：sato,k.等(1993)cancerres53:851-856.riechmann,l.等(1988)“reshapinghumanantibodiesfortherapy,”nature332:323-327；verhoeyen,m.等(1988)“reshapinghumanantibodies:graftinganantilysozymeactivity,”science239:1534-1536；kettleborough,c.a.等(1991)“humanizationofamousemonoclonalantibodybycdr-grafting:theimportanceofframeworkresiduesonloopconformation,”proteinengineering4:773-3783；maeda,h.等(1991)“constructionofreshapedhumanantibodieswithhiv-neutralizingactivity,”humanantibodieshybridoma2:124-134；gorman,s.d.等(1991)“reshapingatherapeuticcd4antibody,”proc.natl.acad.sci.(u.s.a.)88:4181-4185；tempest,p.r.等(1991)“reshapingahumanmonoclonalantibodytoinhibithumanrespiratorysyncytialvirusinfectioninvivo,”bio/technology9:266-271；co,m.s.等(1991)“humanizedantibodiesforantiviraltherapy,”proc.natl.acad.sci.(u.s.a.)88:2869-2873；carter,p.等(1992)“humanizationofananti-p185her2antibodyforhumancancertherapy,”proc.natl.acad.sci.(u.s.a.)89:4285-4289；和co,m.s.等(1992)“chimericandhumanizedantibodieswithspecificityforthecd33antigen,”j.immunol.148:1149-1154。在一些实施方案中，人源化抗体保留所有的cdr序列(例如，人源化鼠抗体，其包含来自小鼠抗体的所有六个cdr)。在其他实施方案中，人源化抗体具有一个或多个cdr(一个、两个、三个、四个、五个或六个)，其序列相对于初始抗体不同。已经描述了包含源自非人免疫球蛋白的表位结合位点的许多人源化抗体分子，包括具有啮齿动物或修饰的啮齿动物可变结构域和它们与人恒定结构域融合的相关的互补决定区(cdr)的嵌合抗体(见，例如，winter等(1991)“man-madeantibodies,”nature349:293-299；lobuglio等(1989)“mouse/humanchimericmonoclonalantibodyinman:kineticsandimmuneresponse,”proc.natl.acad.sci.(u.s.a.)86:4220-4224(1989)，shaw等(1987)“characterizationofamouse/humanchimericmonoclonalantibody(17-1a)toacoloncancertumor-associatedantigen,”j.immunol.138:4534-4538,andbrown等(1987)“tumor-specificgeneticallyengineeredmurine/humanchimericmonoclonalantibody,”cancerres.47:3577-3583)。其他参考文献描述了移植至人支撑框架区(fr)的啮齿动物cdr，其然后与适当的人抗体恒定结构域融合(见，例如，riechmann,l.等(1988)“reshapinghumanantibodiesfortherapy,”nature332:323-327；verhoeyen,m.等(1988)“reshapinghumanantibodies:graftinganantilysozymeactivity,”science239:1534-1536；和jones等(1986)“replacingthecomplementarity-determiningregionsinahumanantibodywiththosefromamouse,”nature321:522-525)。另外的参考文献描述了由重组镶饰(veneered)的啮齿动物框架区支撑的啮齿动物cdr。见，例如，欧洲专利公开号519,596。这些“人源化的”分子被设计，以使对啮齿动物抗人抗体分子的不利免疫应答最小化，所述不利免疫应答限制了这些部分在人接受者中治疗应用的持续时间和效力。也可使用的人源化抗体的其他方法公开在以下文献中：daugherty等(1991)“polymerasechainreactionfacilitatesthecloning,cdr-grafting,andrapidexpressionofamurinemonoclonalantibodydirectedagainstthecd18componentofleukocyteintegrins,”nucl.acidsres.19:2471-2476和美国专利号6,180,377、6,054,297、5,997,867和5,866,692。b.抗体恒定结构域的特性1.轻链的恒定结构域如上所述，抗体的每条轻链包含可变结构域有(“vl”)和恒定结构域(“cl”)。优选的cl结构域是人iggclκ结构域。示例性人clκ结构域的氨基酸序列是(seqidno:1)：可选地，示例性cl结构域是人iggclλ结构域。示例性人clλ结构域的氨基酸序列是(seqidno:2)：2.重链的恒定结构域如上所述，抗体的重链可包含ch1、铰链结构域、ch2和ch3恒定结构域。抗体的两条重链的ch1结构域和抗体的轻链的“cl”恒定区复合，并通过间插铰链结构域附接于重链ch2结构域。示例性ch1结构域是人igg1ch1结构域。示例性人igg1ch1结构域的氨基酸序列是(seqidno:3)：示例性ch1结构域是人igg2ch1结构域。示例性人igg2ch1结构域的氨基酸序列是(seqidno:4)：示例性ch1结构域是人igg3ch1结构域。示例性人igg3ch1结构域的氨基酸序列是(seqidno:5)：示例性ch1结构域是人igg4ch1结构域。示例性人igg4ch1结构域的氨基酸序列是(seqidno:6)：示例性铰链结构域是人igg1铰链结构域。示例性人igg1铰链结构域的氨基酸序列是(seqidno:7)：epkscdkthtcppcp另一个示例性铰链结构域是人igg2铰链结构域。示例性人igg2铰链结构域的氨基酸序列是(seqidno:8)：erkccvecppcp另一个示例性铰链结构域是人igg3铰链结构域。示例性人igg3铰链结构域的氨基酸序列是(seqidno:9)：另一个示例性铰链结构域是人igg4铰链结构域。示例性人igg4铰链结构域的氨基酸序列是(seqidno:10)：eskygppcpscp。如本文所述，igg4铰链结构域可包含稳定化的突变诸如s228p取代。示例性s228p-稳定化的人igg4铰链结构域的氨基酸序列是(seqidno:11)：eskygppcppcp。抗体的两条重链的ch2和ch3结构域相互作用形成“fc结构域”，其是被细胞fc受体(包括但不限于fcγ受体(fcγr))识别的结构域。如本文所用，术语“fc结构域”用于定义igg重链的c-末端区。如果fc结构域的氨基酸序列相对于其它igg同种型与特定的igg同种型最同源，则认为该fc结构域属于该igg同种型、类别或亚类。除了它们在诊断中的已知用途，已经显示抗体可用作治疗剂。遍及本说明书，igg重链的恒定区中残基的编号是如在kabat等,sequencesofproteinsofimmunologicalinterest,第五版.publichealthservice,nh1,md(1991)(“kabat”)中的eu索引的编号，其通过参考明确并入本文。术语“如在kabat的eu索引”指人igg1eu抗体的恒定结构域的编号。通过链中氨基酸的位置命名来自免疫球蛋白的成熟重链和轻链的可变结构域的氨基酸。kabat描述了抗体的许多氨基酸序列，鉴定了每个亚组的氨基酸共有序列，并且为每个氨基酸赋予残基编号，并且，如kabat定义的来鉴定cdr(应当理解，如chothia,c.&lesk,a.m.((1987)“canonicalstructuresforthehypervariableregionsofimmunoglobulins,”j.mol.biol.196:901-917)限定的cdrh1在之前的五个残基开始)。通过参考保守的氨基酸比对所讨论的抗体与kabat中的共有序列中的一条，kabat的编号方案可扩展至未包括在其纲要中的抗体。用于赋予残基编号的该方法已经成为本领域的标准并且容易鉴定在不同抗体，包括嵌合或人源化的变体中等同位置处的氨基酸。例如，在人抗体轻链50位的氨基酸占据与在小鼠抗体轻链的50位氨基酸等同的位置。示例性人igg1的ch2-ch3结构域的氨基酸序列是(seqidno:12)：如kabat中所述的eu索引编号，其中x是赖氨酸(k)或不存在。示例性人igg2的ch2-ch3结构域的氨基酸序列是(seqidno:13)：如kabat中所述的eu索引编号，其中x是赖氨酸(k)或不存在。示例性人igg3的ch2-ch3结构域的氨基酸序列是(seqidno:14)：如kabat中所述的eu索引编号，其中x是赖氨酸(k)或不存在。示例性人igg4的ch2-ch3结构域的氨基酸序列是(seqidno:15)：如kabat中所述的eu索引编号，其中x是赖氨酸(k)或不存在。已经在抗体恒定区中的许多不同位置(例如，fc位置，包括但不限于位置270、272、312、315、356和358，如在kabat中所述的eu索引编号)处观察到了多态性，因此所示出的序列和现有技术序列之间可能存在轻微的差别。已经充分表征了人免疫球蛋白的多态性形式。目前，已知18个gm同种异型(allotype)：g1m(1、2、3、17)或g1m(a、x、f、z)、g2m(23)或g2m(n)、g3m(5、6、10、11、13、14、15、16、21、24、26、27、28)或g3m(b1、c3、b3、b0、b3、b4、s、t、g1、c5、u、v、g5)(lefranc,等“thehumaniggsubclasses:molecularanalysisofstructure,functionandregulation.”pergamon,oxford,43-78页(1990)；lefranc,g.等1979,hum.genet.:50,199-211)。尤其考虑本发明的抗体可并入任何免疫球蛋白基因的任何同种异型、异同种异型(isoallotype)或单倍型(haplotype)，并且不限于本文提供的序列的同种异型、异同种异型或单倍型。此外，在一些表达体系中，ch3结构域的c-末端氨基酸残基(上面粗体显示的)可在翻译后去除。因此，ch3结构域的c-末端残基是本发明的b7-h3-结合分子(包括b7-h3-adc分子)中的任选的氨基酸残基。本发明尤其包括缺乏ch3结构域的c-末端残基的b7-h3-结合分子(包括b7-h3-adc分子)。本发明还尤其包括的是包含ch3结构域的c-末端赖氨酸残基的这类构建体。在传统的免疫功能中，抗体-抗原复合物与免疫系统的细胞的相互作用导致广泛的应答，范围从效应子功能诸如抗体依赖性细胞毒性、肥大细胞脱颗粒、和吞噬作用到免疫调节信号诸如调节淋巴细胞增殖和抗体分泌。所有的这些相互作用通过抗体的fc结构域或免疫复合体与造血细胞上的特化细胞表面受体结合，尤其是与在多种类型的免疫系统细胞(例如b淋巴细胞、滤泡树突细胞、自然杀伤细胞、巨噬细胞、嗜中性粒细胞、嗜伊红粒细胞、嗜碱性粒细胞和肥大细胞)表面上发现的受体(特别地称之为“fcγ受体”“fcγr”，统称为“fcγr”)结合而发起。这类受体具有“细胞外”部分(因此能够连结到fc结构域)、“跨膜”部分(其贯穿细胞膜)和“细胞质”部分(被布置在细胞内)。由抗体和免疫复合体触发的细胞应答的多样性是由三种fc受体的结构异质性引起的，所述三种fc受体为fcγri(cd64)、cd32a(fcγriia),fcγriib(cd32b)、cd16a(fcγriiia)和cd16b(fcγriiib)。fcγri(cd64)、fcγriia(cd32a)和fcγriii(cd16)是激活受体，以便它们与fc结构域的连接激活免疫系统或增强免疫应答。相反，fcγriib(cd32b)是抑制性受体；与fc结构域的连接抑制免疫应答或阻碍现有的免疫应答。此外，fc结构域与新生的fc受体(fcrn)的相互作用介导igg分子从核内体到细胞表面的再循环以及向血液中的释放。上面示出了igg1(seqidno:12)、igg2(seqidno:13)、igg3(seqidno:14)和igg4(seqidno:15)的示例性野生型fc结构域的氨基酸序列。cd16是激活fc受体(fcγriiia(cd16a)和fcγriiib(cd16b))的通用名称。cd16由结合聚集的而不是单体的人igg的嗜中性粒细胞、嗜伊红粒细胞、自然杀伤(nk)细胞和组织巨噬细胞表达(peltz,g.a.等(1989)“humanfcgammariii:cloning,expression,andidentificationofthechromosomallocusoftwofcreceptorsforigg,”proc.natl.acad.sci.(u.s.a.)86(3):1013-1017；bachanova,v.等(2014)“nkcellsintherapyofcancer,”crit.rev.oncog.19(1-2):133-141；miller,j.s.(2013)“therapeuticapplications:naturalkillercellsintheclinic,”hematologyam.soc.hematol.educ.program.2013:247-253；youinou,p.等(2002)“pathogeniceffectsofanti-fcgammareceptoriiib(cd16)onpolymorphonuclearneutrophilsinnon-organ-specificautoimmunediseases,”autoimmunrev.1(1-2):13-19；peipp,m.等(2002)“bispecificantibodiestargetingcancercells,”biochem.soc.trans.30(4):507-511)。这些受体结合igg抗体的fc部分，从而触发细胞因子的释放。如果这类抗体结合到外来细胞(例如肿瘤细胞)的抗原，那么这样的释放介导肿瘤细胞的杀伤。因此这样的杀伤是抗体依赖性的，这被称为抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(adcc)。cd32a(fcγriia)(brandsma,a.m.(2015)“fcreceptorinside-outsignalingandpossibleimpactonantibodytherapy,”immunolrev.268(1):74-87；vansorge,n.m.等(2003)“fcgammarpolymorphisms:implicationsforfunction,diseasesusceptibilityandimmunotherapy,”tissueantigens61(3):189-202；selvaraj,p.等(2004)“functionalregulationofhumanneutrophilfcgammareceptors,”immunol.res.29(1-3):219-230)和cd64(fcγri)(lu,s.等(2015)“structuralmechanismofhighaffinityfcγrirecognitionofimmunoglobuling,”immunol.rev.268(1):192-200；swisher,j.f.等(2015)“themanyfacesoffcγri:implicationsfortherapeuticantibodyfunction,”immunol.rev.268(1):160-174；thepen,t.等(2009)“fcgammareceptor1(cd64),atargetbeyondcancer,”curr.pharm.des.15(23):2712-2718；rouard,h.等(1997)“fcreceptorsastargetsforimmunotherapy,”int.rev.immunol.16(1-2):147-185)是激活fc受体，其在巨噬细胞、嗜中性粒细胞、嗜伊红粒细胞和树突细胞上表达(并且对于cd32a，也在血小板和朗格罕细胞上表达)。相反，cd32b(fcγriib)是b淋巴细胞(巨噬细胞、嗜中性粒细胞和嗜伊红粒细胞)上的抑制性fc受体(stopforth,r.j.等(2016)“regulationofmonoclonalantibodyimmunotherapybyfcγriib,”j.clin.immunol.[2016feb27epub],1-7页；bruhns,p.等(2009)“specificityandaffinityofhumanfcgammareceptorsandtheirpolymorphicvariantsforhumaniggsubclasses,”blood.113(16):3716-3725；white,a.l.等(2014)“fcγriibasakeydeterminantofagonisticantibodyefficacy,”curr.top.microbiol.immunol.382:355-372；selvaraj,p.等(2004)“functionalregulationofhumanneutrophilfcgammareceptors,”immunol.res.29(1-3):219-230)。不同的fcγr介导完全相反的功能的能力反映了它们结构的差异，尤其反映了fcγr是具有基于免疫受体酪氨酸的激活基序(“itam”)还是具有基于免疫受体酪氨酸的抑制基序(“itim”)。不同细胞质酶向这些结构的募集控制了fcγr-介导的细胞应答的结果。包含itam的fcγr包括fcγri、fcγriia、fcγriiia，并且，当结合至fc结构域(例如，存在于免疫复合体中的聚集fc结构域)时激活免疫系统。fcγriib是目前已知的唯一包含itim的天然fcγr；当结合至聚集的fc结构域时，其用于阻碍或抑制免疫系统。人嗜中性粒细胞表达fcγriia基因。通过免疫复合物或特异性抗体交联的fcγriia聚类用于使itam与促进itam磷酸化的受体相关的激酶聚集。itam磷酸化充当syk激酶的停泊位点，syk激酶的激活导致下游底物(例如，pi3k)的激活。细胞激活导致促炎性介质的释放。fcγriib基因在b淋巴细胞上表达；其细胞外结构域与fcγriia是96％一致的，并且以不能区分的方式结合igg复合物。itim在fcγriib的胞质结构域中的存在限定了fcγr的这种抑制性亚类。最近，确定了这种抑制的分子基础。当与激活fcγr共连接时，fcγriib中的itim变成磷酸化的，并且吸引肌醇聚磷酸盐5’-磷酸酶(ship)的sh2结构域，肌醇聚磷酸盐5’-磷酸酶(ship)水解由于含itam的fcγr介导的酪氨酸激酶激活而释放的磷酸肌醇信使，从而防止细胞内ca++的流入。因此，fcγriib的交联阻碍对fcγr连接的激活应答并抑制细胞应答，因此从而中止b-细胞激活、b-细胞增殖和抗体分泌。ii.双特异性抗体、多特异性双抗体和双抗体抗体结合抗原的表位的能力取决于抗体的vl和vh结构域的存在和氨基酸序列。抗体的轻链和重链的相互作用，尤其地，其vl和vh结构域的相互作用，形成天然抗体，诸如igg，的两个表位结合位点之一。天然抗体能够结合仅仅一个表位种类(即，它们是单特异性的)，但是它们可结合该种类的多个拷贝(即，展示双价或多价)。可以通过产生可同时结合两种分开的和不同的抗原(或相同抗原的不同表位)的基于多特异性抗体的分子和/或通过产生对于相同的表位和/或抗原的具有更高价(即大于两个结合位点)的基于抗体的分子而增强抗体的功能性。为了提供比天然抗体具有更大能力的分子，已经开发了各种重组双特异性抗体形式(见，例如，pct公布号wo2008/003116、wo2009/132876、wo2008/003103、wo2007/146968、wo2009/018386、wo2012/009544、wo2013/070565)，其大部分使用连接肽，所述连接肽与其他表位结合片段(例如，scfv、vl、vh等)融合或在抗体核心中(iga、igd、ige、igg或igm)或与多个表位结合片段(例如，两个fab片段或scfvs)融合。可选的形式使用连接肽，以将表位结合片段(例如，scfv、vl、vh等)与二聚化结构域，比如ch2-ch3结构域，或可选的多肽融合(wo2005/070966、wo2006/107786awo2006/107617a、wo2007/046893)。pct公开号wo2013/174873、wo2011/133886和wo2010/136172公开了三特异性抗体，其中cl和ch1结构域由其各自的天然位置被转变，并且vl和vh结构域已经被多样化(wo2008/027236、wo2010/108127)，以允许它们结合大于一种抗原。pct公开号wo2013/163427和wo2013/119903公开了修饰ch2结构域，以包含包括结合结构域的融合蛋白加合物。pct公开号wo2010/028797、wo2010028796和wo2010/028795公开了重组抗体，其fc结构域已经用另外的vl和vh结构域替换，以便形成三价结合分子。pct公开号wo2003/025018和wo2003012069公开了重组双抗体，其单链包含scfv结构域。pct公开号wo2013/006544公开了多价fab分子，其作为单多肽链被合成，然后经历蛋白酶解，以产生异源二聚化结构。pct公开号wo2014/022540、wo2013/003652、wo2012/162583、wo2012/156430、wo2011/086091、wo2008/024188、wo2007/024715、wo2007/075270、wo1998/002463、wo1992/022583和wo1991/003493公开了添加另外的结合结构域或功能集团至抗体或抗体部分(例如，添加双抗体至抗体的轻链或添加另外的vl和vh结构域至抗体的轻链和重链或添加异源融合蛋白或彼此链接多个fab结构域)。本领域已经另外注意到产生在能够结合两个或多个不同表位种类(即，除了双价或多价之外显示双特异性或多特异性)方面不同于这样的天然抗体的双抗体的能力(见，例如，holliger等(1993)“’diabodies’:smallbivalentandbispecificantibodyfragments,”proc.natl.acad.sci.(u.s.a.)90:6444-6448、us2004/0058400(hollinger等)；us2004/0220388/wo02/02781(mertens等)；alt等(1999)febslett.454(1-2):90-94；lu,d.等(2005)“afullyhumanrecombinantigg-likebispecificantibodytoboththeepidermalgrowthfactorreceptorandtheinsulin-likegrowthfactorreceptorforenhancedantitumoractivity,”j.biol.chem.280(20):19665-19672；wo02/02781(mertens等)；olafsen,t.等(2004)“covalentdisulfide-linkedanti-ceadiabodyallowssite-specificconjugationandradiolabelingfortumortargetingapplications,”proteineng.des.sel.17(1):21-27；wu,a.等(2001)“multimerizationofachimericanti-cd20singlechainfv-fvfusionproteinismediatedthroughvariabledomainexchange,”proteinengineering14(2):1025-1033；asano等(2004)“adiabodyforcancerimmunotherapyanditsfunctionalenhancementbyfusionofhumanfcdomain,”abstract3p-683,j.biochem.76(8):992；takemura,s.等(2000)“constructionofadiabody(smallrecombinantbispecificantibody)usingarefoldingsystem,”proteineng.13(8):583-588；baeuerle,p.a.等(2009)“bispecifict-cellengagingantibodiesforcancertherapy,”cancerres.69(12):4941-4944)。双抗体的设计是基于被称为单链可变结构域片段(scfv)的抗体衍生物。这样的分子通过利用短连接肽连接轻链和/或重链可变结构域而制备。bbird等(1988)(“single-chainantigen-bindingproteins,”science242:423-426)描述了连接肽的例子，其在一个可变区的羧基末端和另一可变区的氨基末端之间桥接约3.5nm。已经设计和使用了其他序列的连接体(bird等(1988)“single-chainantigen-bindingproteins,”science242:423-426)。连接体进而可被修饰用于另外的功能，比如药物的附着或附着至固体载体。可重组或合成产生单链变体。为了合成产生scfv，可使用自动合成仪。为了重组体产生scfv，可将包含编码scfv的多核苷酸的合适质粒引入适当的宿主细胞中，所述宿主细胞可以是真核细胞，比如酵母细胞、植物细胞、昆虫细胞或哺乳动物细胞，或原核细胞，比如大肠埃希氏菌。可通过常规操作比如多核苷酸的连接制备编码感兴趣的scfv的多核苷酸。可使用本领域已知的标准蛋白质纯化技术分离所得scfv。双特异性结合分子(例如，非单特异性双抗体)的供应提供相比抗体的明显优势，包括但不限于足以共连接和/或共定位表达不同表位的不同细胞的“反式(trans)”结合能力和/或足以共连接和/或共定位由相同细胞表达的不同分子的“顺式(cis)”结合能力。因此，双特异性结合分子(例如，非单特异性双抗体)具有广泛的应用，包括治疗和免疫诊断。在各种应用中，双特异性在设计和工程化双抗体方面允许大的灵活性，提供对多聚抗原的增强的亲合力、不同抗原的交联和对特定细胞类型的导向靶向，这取决于两个靶抗原的存在。由于其增加的价、低离解速率和从循环中快速清除(对于小尺寸的双抗体，为～50kda或以下)，本领域中已知的双抗体分子在肿瘤成像领域还显示特别的用途(fitzgerald等(1997)“improvedtumortargetingbydisulphidestabilizeddiabodiesexpressedinpichiapastoris,”proteineng.10:1221-1225)。产生双特异性双抗体的能力引起它们(以“反式”)将两个细胞共连接在一起的用途，例如，通过共连接在不同的细胞表面上存在的受体(例如，将细胞毒性t-细胞与肿瘤细胞交联)(staerz等(1985)“hybridantibodiescantargetsitesforattackbytcells,”nature314:628-631；和holliger等(1996)“specifickillingoflymphomacellsbycytotoxict-cellsmediatedbyabispecificdiabody,”proteineng.9:299-305；marvin等(2005)“recombinantapproachestoigg-likebispecificantibodies,”actapharmacol.sin.26:649-658)。可选地(或另外)，双特异性(或三特异性或多特异性)双抗体可用于(以“顺式”)共连接存在于相同细胞表面上的分子，比如受体等。共连接不同的细胞和/或受体可用于调节效应子功能和/或免疫细胞信号传导。包含表位结合位点的多特异性分子(例如双特异性双抗体)可被引导至任何在t淋巴细胞、自然杀伤(nk)细胞、抗原呈递细胞或其他单核细胞上表达的免疫细胞的表面决定簇，诸如cd2、cd3、cd8、cd16、t细胞受体(tcr)、nkg2d等。尤其地，针对存在于免疫效应细胞上的细胞表面受体的表位结合位点可用于产生能够介导重定向细胞杀伤的多特异性结合分子。然而，上述优势需要突出的成本。这类非单特异性双抗体的形成需要成功组装两个或更多个独特和不同的多肽(即，这样的形成需要通过不同多肽链种类的异源二聚化而形成双抗体)。该事实与单特异性双抗体不同，其通过一致的多肽链的同源二聚化而形成。由于至少两个不同的多肽(即，两个多肽种类)必须被提供以形成非单特异性双抗体并且由于这样的多肽的同源二聚化导致失活分子(takemura,s.等(2000)“constructionofadiabody(smallrecombinantbispecificantibody)usingarefoldingsystem,”proteineng.13(8):583-588)，这样的多肽的产生必须以防止相同种类的多肽之间的共价结合的方式完成(即，以便防止同源二聚化)(takemura,s.等(2000)“constructionofadiabody(smallrecombinantbispecificantibody)usingarefoldingsystem,”proteineng.13(8):583-588)。所以，现有技术教导了这类多肽的非共价缔合(见，例如，olafsen等(2004)“covalentdisulfide-linkedanti-ceadiabodyallowssite-specificconjugationandradiolabelingfortumortargetingapplications,”prot.engr.des.sel.17:21-27；asano等(2004)“adiabodyforcancerimmunotherapyanditsfunctionalenhancementbyfusionofhumanfcdomain,”abstract3p-683,j.biochem.76(8):992；takemura,s.等(2000)“constructionofadiabody(smallrecombinantbispecificantibody)usingarefoldingsystem,”proteineng.13(8):583-588；lu,d.等(2005)“afullyhumanrecombinantigg-likebispecificantibodytoboththeepidermalgrowthfactorreceptorandtheinsulin-likegrowthfactorreceptorforenhancedantitumoractivity,”j.biol.chem.280(20):19665-19672)。然而，本领域已经认识到由非共价缔合的多肽组成的双特异性双抗体不稳定并且容易解离成非功能单体(见，例如，lu,d.等(2005)“afullyhumanrecombinantigg-likebispecificantibodytoboththeepidermalgrowthfactorreceptorandtheinsulin-likegrowthfactorreceptorforenhancedantitumoractivity,”j.biol.chem.280(20):19665-19672)。面对这样的挑战，本领域已经成功地开发了稳定的、共价结合的异源二聚非单特异性双抗体，称为双抗体；见，例如，美国专利公开号2013-0295121、2010-0174053和2009-0060910；欧洲专利公开号ep2714079、ep2601216、ep2376109、ep2158221；和pct公开号wo2012/162068、wo2012/018687、wo2010/080538；和sloan,d.d.等(2015)“targetinghivreservoirininfectedcd4tcellsbydual-affinityre-targetingmolecules(darts)thatbindhivenvelopeandrecruitcytotoxictcells,”plospathog.11(11):e1005233.doi:10.1371/journal.ppat.1005233；alhussaini,m.等(2015)“targetingcd123inamlusingat-celldirecteddual-affinityre-targetingplatform,”bloodpii:blood-2014-05-575704；chichili,g.r.等(2015)“acd3xcd123bispecificdartforredirectinghosttcellstomyelogenousleukemia:preclinicalactivityandsafetyinnonhumanprimates,”sci.transl.med.7(289):289ra82；moore,p.a.等(2011)“applicationofdualaffinityretargetingmoleculestoachieveoptimalredirectedt-cellkillingofb-celllymphoma,”blood117(17):4542-4551；veri,m.c.等(2010)“therapeuticcontrolofbcellactivationviarecruitmentoffcgammareceptoriib(cd32b)inhibitoryfunctionwithanovelbispecificantibodyscaffold,”arthritisrheum.62(7):1933-1943；johnson,s.等(2010)“effectorcellrecruitmentwithnovelfv-baseddual-affinityre-targetingproteinleadstopotenttumorcytolysisandinvivob-celldepletion,”j.mol.biol.399(3):436-449)。这样的双抗体包含两条或多条共价复合的多肽并涉及将一个或多个半胱氨酸残基工程化到每个应用的多肽种类中，其允许形成二硫键，从而将一对或多对这类多肽链彼此共价结合。例如，将半胱氨酸残基添加至这样的构建体的c-末端已经被证明允许涉及的多肽链之间的二硫结合，稳定了产生的双抗体，而不干扰双抗体的结合特性。已经描述了这类分子的许多变型(见，例如，美国专利公开号2015/0175697、2014/0255407、2014/0099318、2013/0295121、2010/0174053；2009/0060910；2007-0004909；欧洲专利公开号ep2714079、ep2601216、ep2376109、ep2158221、ep1868650；和pct公开号wo2012/162068、wo2012/018687、wo2010/080538、wo2006/113665)，并且提供在本文中。用于期望四价分子而不需要fc的应用的可替代的构建体在本领域中是已知的，包括但不限于四价串联抗体，也称为“tandabs”(见，例如美国专利公开号2005-0079170、2007-0031436、2010-0099853、2011-0206672013-0189263；欧洲专利公开号ep1078004、ep2371866、ep2361936和ep1293514；pct公开号wo1999/057150、wo2003/025018，和wo2013/013700)，其通过每个具有vh1、vl1、vh2和vl2结构域的两条相同多肽链的同源二聚化而形成。最近，已经描述了并入两个双抗体型结合结构域和一个非双抗体型结构域和fc结构域的三价结构(见例如pct公开号wo2015/184207和wo2015/184203)。这类三价结合分子可用于生成单特异性、双特异性或三特异性分子。结合三种不同表位的能力提供增强的性能。iii.人b7-h3人b7-h3作为“4ig”形式和作为“2ig”形式而存在。人b7-h3的代表性“4ig”形式的氨基酸序列(包含29个氨基酸残基信号序列，以下划线显示)通过ncbi序列np_001019907(seqidno:16，所述29个氨基酸残基信号序列以下划线显示)被提供：人b7-h3的“2ig”形式的氨基酸序列完全包含在人b7-h3的“4ig”形式中。人b7-h3的代表性的“2ig”形式的氨基酸序列(包含29个氨基酸残基信号序列，以下划线显示)通过ncbi序列np_079516(seqidno:17)被提供：在某些实施方案中，本发明的b7-h3-结合分子(例如scfv、抗体、双特异性双抗体等)的特征在于以下标准中的任何一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个或九个：(1)免疫特异性地结合在癌细胞表面上内源性表达的人b7-h3的能力；(2)特异性地结合非人灵长类动物b7-h3(例如食蟹猴的b7-h3)；(3)以平衡结合常数(kd)为1nm或更小特异性地结合人b7-h3；(4)以平衡结合常数(kd)为1nm或更小特异性地结合非人灵长类动物b7-h3；(5)以结合速率(onrate)(ka)为1x106m-1min-1或更大特异性地结合人b7-h3；(6)以结合速率(ka)为1x106m-1min-1或更大特异性地结合非人灵长类动物b7-h3；(7)以解离率(offrate)(kd)为15x10-4min-1或更小特异性地结合人b7-h3；(8)以解离率(kd)为15x10-4min-1或更小特异性地结合非人灵长类动物b7-h3；(9)介导重定向细胞杀伤的能力(例如表达b7-h3的癌细胞的杀伤)。如本文别处所述，可以使用表面等离子体共振，例如通过分析来测定b7-h3-结合分子的结合常数。表面等离子体共振数据可以拟合到1:1朗缪尔结合模型(langmuirbindingmodel)(同步的kakd)和从速率常数的比kd/ka计算的平衡结合常数kd。这类结合常数可以针对单价b7-h3-结合分子(即，包含单个b7-h3表位结合位点的分子)、二价b7-h3-结合分子(即，包含两个b7-h3表位结合位点的分子)或具有更高价的b7-h3-结合分子(例如，包含三个、四个或更多个b7-h3表位结合位点的分子)被测定。如本文所使用的，术语“重定向细胞杀伤”是指分子通过结合存在于效应细胞和靶细胞表面上的表位将这类免疫效应细胞(例如，t细胞、nk细胞)定位在这类靶细胞的位置，来介导对靶细胞(例如癌细胞)的杀伤的能力，结果导致对靶细胞的杀伤。可以使用细胞毒性t淋巴细胞(ctl)试验来测定b7-h3-结合分子(例如双特异性b7-h3xcd3-结合分子)介导重定向细胞杀伤活性的能力。这样的试验是本领域熟知的，并且优选的试验在下面描述。本发明尤其包括b7-h3-结合分子(例如抗体、双抗体、三价结合分子等)，所述结合分子包含免疫特异性结合至人b7-h3多肽的表位的抗b7-h3可变结构域(即vl和/或vh结构域)。除非另有说明，否则所有的这类b7-h3-结合分子均能够免疫特异性结合至人b7-h3。如本文所使用的，这类b7-h3可变结构域分别被称为“抗b7-h3-vl”和“抗b7-h3-vh”。iv.鼠科抗人b7-h3抗体及其人源化的衍生物命名为“mab-a”、“mab-b”、“mab-c”和“mab-d”的四种示例性的抗b7-h3抗体分离自通过用表达人b7-h3的细胞、用b7-h3多肽或其肽表位进行免疫而产生的杂交瘤细胞。抗体“mab-b”、“mab-c”和“mab-d”被人源化。发现抗体“mab-c”和“mab-d”与食蟹猴的b7-h3具有交叉反应性。mab-c和mab-d的vl和vh结构域的氨基酸序列在下文提供。在一个实施方案中，本发明的优选的抗人b7-h3-结合分子具有vh结构域的1、2或所有3个cdrh和/或vl结构域的1、2或所有3个cdrl，所述vh和/或所述vl结构域是鼠科抗b7-h3单克隆抗体mab-d、嵌合单克隆抗体mab-d(“chmab-d”)、或人源化的单克隆抗体mab-c或mab-d(“hmab-c”或“hmab-d”)的vh和/或所述vl结构域。这类优选的抗人b7-h3-结合分子包括双特异性(或多特异性)抗体、嵌合抗体或人源化抗体、bite、双抗体等，并且这样的结合分子具有变异的fc结构域。本发明包括mab-a、mab-b、mab-c或mab-d中的任何一种形成b7-h3-结合分子的用途，尤其是形成b7-h3-adc的用途。a.鼠科抗人b7-h3抗体mab-a被命名为“mab-a”的鼠科抗b7-h3抗体的vl结构域的氨基酸序列(seqidno:95)显示如下(cdrl残基以下划线显示)：mab-a的vh结构域的氨基酸序列(seqidno:96)显示如下(cdrh残基以下划线显示)：b.鼠科抗人b7-h3抗体mab-b被命名为“mab-b”的鼠科抗b7-h3抗体的vl结构域的氨基酸序列(seqidno:97)显示如下(cdrl残基以下划线显示)：mab-b的vh结构域的氨基酸序列(seqidno:98)显示如下(cdrh残基以下划线显示)：c.人源化的抗人b7-h3抗体hmab-bhmab-b的vl结构域的氨基酸序列(seqidno:99)显示如下(cdrl残基以下划线显示)：在一些实施方案中，hmab-b的cdrl1的氨基酸序列可被具有氨基酸序列的可替代的cdrl1代替。同样地，hmab-b的cdrl2的氨基酸序列可被具有氨基酸序列的可替代的cdrl2代替。hmab-b的vh结构域的氨基酸序列(seqidno:104)显示如下(cdrh残基以下划线显示)：在一些实施方案中，hmab-b的cdrh2的氨基酸序列可被具有氨基酸序列的可替代的cdrh2代替。d.鼠科抗人b7-h3抗体mab-c被命名为“mab-c”的鼠科抗b7-h3抗体的vl结构域的氨基酸序列(seqidno:18)显示如下(cdrl残基以下划线显示)：mab-c的vh结构域的氨基酸序列(seqidno:19)显示如下(cdrh残基以下划线显示)：e.人源化的抗人b7-h3抗体hmab-c抗b7-h3抗体mab-c的可变结构域被人源化。在一些实例中，生成可替代的人源化的可变结构域，以优化结合活性和/或去除抗原的表位和/或去除潜在不稳定的氨基酸残基。hmab-c的vl结构域的氨基酸序列(seqidno:20)显示如下(cdrl残基以下划线显示)：hmab-c的vh结构域的氨基酸序列(seqidno:21)显示如下(cdrh残基以下划线显示)：f.鼠科抗人b7-h3抗体mab-d被命名为“mab-d”的鼠科抗b7-h3抗体的vl结构域的氨基酸序列(seqidno:22)显示如下(cdrl残基以下划线显示)：mab-d的cdrl1结构域的氨基酸序列是(seqidno:23):kasqnvdtnva。mab-d的cdrl2结构域的氨基酸序列是(seqidno:24):sasyrys。mab-d的cdrl3结构域的氨基酸序列是(seqidno:25):qqynnypft。mab-d的vh结构域的氨基酸序列(seqidno:26)显示如下(cdrh残基以下划线显示)：mab-d的cdrh1结构域的氨基酸序列是(seqidno:27):sfgmh。mab-d的cdrh2结构域的氨基酸序列是(seqidno:28):yissgsgtiyyadtvkg。mab-d的cdrh3结构域的氨基酸序列是(seqidno:29):hgyryegfdy。g.人源化的抗人b7-h3抗体mab-d抗b7-h3抗体的mab-d的可变结构域被人源化。在一些实例中，生成可替代的人源化的可变结构域，以优化结合活性和/或去除抗原的表位和/或去除潜在不稳定的氨基酸残基。hmab-d的vl结构域的氨基酸序列(seqidno:30)显示如下(cdrl残基以下划线显示)：hmab-d的vh结构域的氨基酸序列(seqidno:31)显示如下(cdrh残基以下划线显示)：v.嵌合抗原受体本发明的b7-h3-结合分子可以是单特异性单链分子，例如单链可变片段(“抗b7-h3-scfv”)或嵌合抗原受体(“抗b7-h3-car”)。如上所述，scfv通过经由短连接肽将轻链和重链可变结构域连接在一起来制备。第一代car通常具有来自cd3ζ链的细胞内结构域，其是来自内源性tcr的信号的主要传递者。第二代car具有从各种共刺激蛋白受体(例如cd28、41bb、icos等)到car的胞质尾区的另外的细胞内信号传导结构域，以向t细胞提供另外的信号。第三代car组合多种信号传导结构域，例如cd3z-cd28-41bb或cd3z-cd28-ox40，以进一步增加效力(tettamanti,s.等(2013)“targetingofacutemyeloidleukaemiabycytokine-inducedkillercellsredirectedwithanovelcd123-specificchimericantigenreceptor,”br.j.haematol.161:389-401；gill,s.等(2014)“efficacyagainsthumanacutemyeloidleukemiaandmyeloablationofnormalhematopoiesisinamousemodelusingchimericantigenreceptor-modifiedtcells,”blood123(15):2343-2354；mardiros,a.等(2013)“tcellsexpressingcd123-specificchimericantigenreceptorsexhibitspecificcytolyticeffectorfunctionsandantitumoreffectsagainsthumanacutemyeloidleukemia,”blood122:3138-3148；pizzitola,i.等(2014)“chimericantigenreceptorsagainstcd33/cd123antigensefficientlytargetprimaryacutemyeloidleukemiacellsinvivo,”leukemiadoi:10.1038/leu.2014.62)。本发明的抗b7-h3-car包含与受体的细胞内结构域融合的抗b7-h3-scfv。抗b7-h3-scfv的可变轻链结构域和可变重链结构域优选为hmab-cvl(seqidno:20)和hmab-cvh(seqidno:21)或优选为hmab-dvl(seqidno:30)和hmab-dvh(seqidno:31)。本发明的抗b7-h3-car的细胞内结构域优选地选自以下任一种的细胞内结构域：41bb-cd3ζ、b2c-cd3ζ、cd28、cd28-4-1bb-cd3ζ、cd28-cd3ζ、cd28-fcεriγ、cd28mut-cd3ζ、cd28-ox40-cd3ζ、cd28-ox40-cd3ζ、cd3ζ、cd4-cd3ζ、cd4-fcεriγ、cd8-cd3ζ、fcεriγ、fcεriγcaix、heregulin-cd3ζ、il-13-cd3ζ或ly49h-cd3ζ(tettamanti,s.等(2013)“targetingofacutemyeloidleukaemiabycytokine-inducedkillercellsredirectedwithanovelcd123-specificchimericantigenreceptor,”br.j.haematol.161:389-401；gill,s.等(2014)“efficacyagainsthumanacutemyeloidleukemiaandmyeloablationofnormalhematopoiesisinamousemodelusingchimericantigenreceptor-modifiedtcells,”blood123(15):2343-2354；mardiros,a.等(2013)“tcellsexpressingcd123-specificchimericantigenreceptorsexhibitspecificcytolyticeffectorfunctionsandantitumoreffectsagainsthumanacutemyeloidleukemia,”blood122:3138-3148；pizzitola,i.等(2014)“chimericantigenreceptorsagainstcd33/cd123antigensefficientlytargetprimaryacutemyeloidleukemiacellsinvivo,”leukemiadoi:10.1038/leu.2014.62)。vi.多特异性b7-h3-结合分子本发明还涉及多特异性(例如双特异性、三特异性等)b7-h3-结合分子，其包含表位结合位点(优选地包含本发明的抗b7-h3-vh结构域的1、2或所有3个cdrh和/或本发明的抗b7-h3-vl结构域的1、2或所有3个cdrl，或这类抗b7-h3-vh结构域和/或这类抗b7-h3-vl结构域)，并且还包含免疫特异性结合至第二表位的第二表位结合位点，其中这样的第二表位是(i)b7-h3的不同表位，或(ii)不是b7-h3的分子的表位。这类多特异性b7-h3-结合分子优选地包含识别对靶细胞或组织类型独特的一组抗原的表位结合位点的组合。尤其地，本发明涉及能够结合至b7-h3的表位和存在于效应细胞(特别是t淋巴细胞、自然杀伤(nk)细胞或其他单核细胞)表面上的分子的表位的多特异性b7-h3-结合分子。例如，本发明的这类b7-h3-结合分子可以被构建为包含免疫特异性结合cd2、cd3、cd8、cd16、t细胞受体(tcr)或nkg2d的表位结合位点。本发明的一个实施方案涉及能够结合至“第一表位”和“第二表位”的双特异性b7-h3-结合分子，这样的表位彼此不相同。这类双特异性分子包含能够结合至第一表位的“vl1”/“vh1”结构域和能够结合至第二表位的“vl2”/“vh2”结构域。符号“vl1”和“vh1”分别表示结合这类双特异性分子的“第一”表位的可变轻链结构域和可变重链结构域。类似地，符号“vl2”和“vh2”分别表示结合这类双特异性分子的“第二”表位的轻链可变结构域和重链可变结构域。将具体表位命名为第一表位还是第二表位是不重要的；这类符号仅与本发明的结合分子的多肽链的结构域的存在和取向有关。在一个实施方案中，这样的表位之一是人b7-h3的表位，另一个是b7-h3的不同表位，或非b7-h3分子的表位。在具体的实施方案中，这样的表位之一是人b7-h3的表位，另一个是存在于效应细胞，例如t淋巴细胞、自然杀伤(nk)细胞或其他单核细胞，的表面上的分子(例如，cd2、cd3、cd8、cd16、t-细胞受体(tcr)、nkg2d等)的表位。在某些实施方案中，双特异性分子包含多于两个的表位结合位点。这样的双特异性分子将结合b7-h3的至少一个表位和非b7-h3分子的至少一个表位，并且可以进一步结合b7-h3的另外的表位和/或非b7-h3分子的另外的表位。本发明尤其涉及双特异性、三特异性和多特异性b7-h3-结合分子(例如双特异性抗体、双特异性双抗体、三价结合分子等)，其具有抗体的表位-结合片段(例如vl和vh结构域)，使它们能够协调地结合至b7-h3的至少一个表位和不是b7-h3的第二分子的至少一个表位。这些分子的多肽结构域的vl和vh结构域的选择被协调，以便构成这类多特异性b7-h3-结合分子的多肽链组装形成对至少一个b7-h3的表位特异性的至少一个功能性表位结合位点和对非b7-h3分子的至少一个表位特异性的至少一个功能性表位结合位点。优选地，多特异性b7-h3-结合分子包含本发明的抗b7-h3-vh结构域的1、2或所有3个cdrh和/或本发明的抗b7-h3-vl结构域的1、2或所有3个cdrl，或这类抗b7-h3-vh结构域和/或这类抗b7-h3-vl结构域，如本文所述。a.双特异性抗体本发明包含能够同时结合至b7-h3的表位和结合至非b7-h3分子的表位的双特异性抗体。在一些实施方案中，能够同时结合至b7-h3和结合至不是b7-h3的第二分子的双特异性抗体使用以下文献中描述的任何方法制备：pct公开号wo1998/002463、wo2005/070966、wo2006/107786、wo2007/024715、wo2007/075270、wo2006/107617、wo2007/046893、wo2007/146968、wo2008/003103、wo2008/003116、wo2008/027236、wo2008/024188、wo2009/132876、wo2009/018386、wo2010/028797、wo2010/028796、wo2010/028795、wo2010/108127、wo2010/136172、wo2011/086091、wo2011/133886、wo2012/009544、wo2013/003652、wo2013/070565、wo2012/162583、wo2012/156430、wo2013/174873和wo2014/022540，其各自通过引用以其整体并入本文。b.缺少fc结构域的双特异性双抗体本发明的一个实施方案涉及能够结合至第一表位和第二表位的双特异性双抗体，其中第一表位是人b7-h3的表位，第二表位是非b7-h3分子的表位，所述非b7-h3分子优选是存在于效应细胞例如t淋巴细胞、自然杀伤(nk)细胞或其他单核细胞表面上的分子(例如cd2、cd3、cd8、cd16、t-细胞受体(tcr)、nkg2d等)。这样的双抗体包含第一多肽链和第二多肽链，并且最优选地由第一多肽链和第二多肽链组成，其序列允许多肽链彼此共价结合以形成共价缔合的双抗体，其能够同时结合至b7-h3的表位和第二表位。双特异性双抗体的这类实施方案的第一多肽链在n-末端至c-末端方向包含：n-末端、能够结合至第一表位或第二表位的单克隆抗体的vl结构域(即vl抗b7-h3-vl或vl表位2)、第一间插间隔体肽(连接体1)、能够结合至第二表位(如果这样的第一多肽链含有vl抗b7-h3-vl)或b7-h3(如果这样的第一多肽链含有vl表位2)的单克隆抗体的vh结构域、任选地含有半胱氨酸残基的第二间插间隔体肽(连接体2)、异源二聚体-促进结构域和c-末端(图1)。双特异性双抗体的该实施方案的第二多肽链在n-末端至c-末端方向包含：n-末端、能够结合至第一表位或第二表位的单克隆抗体的vl结构域(即，vl抗b7-h3-vl或vl表位2，并且是未被选择包含在双抗体的第一多肽链中的vl结构域)、间插间隔体肽(连接体1)、能够结合至第二表位(如果这样的第二多肽链含有vl抗b7-h3-vl)或结合至b7-h3(如果这样的第二多肽链含有vl表位2)的单克隆抗体的vh结构域、任选地含有半胱氨酸残基的第二间插间隔体肽(连接体2)、异源二聚体-促进结构域和c-末端(图1)。第一多肽链的vl结构域与第二多肽链的vh结构域相互作用以形成对第一抗原(即b7-h3或含有第二表位的分子)特异性的第一功能性表位结合位点。同样地，第二多肽链的vl结构域与第一多肽链的vh结构域相互作用，以形成对第二抗原(即，包含第二表位的分子或b7-h3)特异性的第二功能性表位结合位点。因此，对第一和第二多肽链的vl和vh结构域的选择是协调的，使得双抗体的两条多肽链总共包含能够结合至b7-h3的表位和结合至第二表位二者的vl和vh结构域(即它们总共包含vl抗b7-h3-vl/vh抗b7-h3-vh和vl表位2/vh表位2)。最优选地，间插间隔体肽(即，分离这类vl和vh结构域的“连接体1”)的长度被选择，以基本上或完全地防止多肽链的vl和vh结构域彼此结合(例如由0、1、2、3、4、5、6、7、8或9个间插连接体氨基酸残基组成)。因此，第一多肽链的vl和vh结构域基本上或完全不能彼此结合。同样，第二多肽链的vl和vh结构域基本上或完全不能彼此结合。优选的间插间隔体肽(连接体1)具有序列(seqidno:32)：gggsgggg。基于促进这类二聚化的一个或多个多肽结构域(即，“异源二聚体-促进结构域”)的选择来选择第二间插间隔体肽(连接体2)的长度和组成。典型地，第二间插间隔体肽(连接体2)包含3-20个氨基酸残基。尤其地，当采用的异源二聚体-促进结构域(一个或多个)包含/不包含半胱氨酸残基时，使用包含半胱氨酸的第二间插间隔体肽(连接体2)。包含半胱氨酸的第二间插间隔体肽(连接体2)将包含1、2、3或更多个半胱氨酸。优选的含半胱氨酸的间隔体肽(连接体2)具有序列ggcggg(seqidno:33)。可替代地，连接体2不包含半胱氨酸(例如ggg,gggs(seqidno:34)、lgggsg(seqidno:35)、gggsgggsggg(seqidno:36)、astkg(seqidno:37)、lepkss(seqidno:38)、apsss(seqidno:39)等)，并且使用如下所描述的含半胱氨酸的异源二聚体-促进结构域。任选地，使用含半胱氨酸的连接体2和含半胱氨酸的异源二聚体-促进结构域。异源二聚体-促进结构域在一条多肽链上可以是gvepksc(seqidno:40)或vepksc(seqidno:41)或aepksc(seqidno:42)，并且在另一条多肽链上可以是gfnrgec(seqidno:43)或fnrgec(seqidno:44)(us2007/0004909)。在优选的实施方案中，异源二聚体-促进结构域将包含具有相反电荷的串联重复的螺旋结构域，例如，“e-螺旋”螺旋结构域其谷氨酸残基在ph7形成负电荷，和“k-螺旋”结构域其赖氨酸残基在ph7形成正电荷。这类带电结构域的存在促进了第一和第二多肽之间的缔合，因此有助于异源二聚体形成。可以使用包含上述e-螺旋和k-螺旋序列的修饰的异源二聚体-促进结构域，以便包含一个或多个半胱氨酸残基。这类半胱氨酸残基的存在允许在一条多肽链上存在的螺旋与另一多肽链上存在的互补螺旋成为共价结合的，从而彼此共价结合多肽链并且增加双抗体的稳定性。这样的尤其优选的例子是异源二聚体-促进结构域，其包含具有下述氨基酸序列的修饰的e-螺旋：和具有下述氨基酸序列的修饰的k-螺旋：如wo2012/018687中所公开的，为了提高双抗体的体内药物代谢动力学特性，双抗体可被修饰，以在双抗体的一个或多个末端处包含血清结合蛋白的多肽部分。最优选地，血清结合蛋白的这类多肽部分设置在双抗体的多肽链的c-末端。白蛋白是血浆中最丰富的蛋白质并且在人中半衰期是19天。白蛋白具有若干小分子结合位点，这允许其非共价结合其他蛋白，从而延长它们的血清半衰期。链球菌属(streptococcus)菌株g148的蛋白质g的白蛋白结合结构域3(abd3)由形成稳定的三螺旋束的46个氨基酸残基组成并且具有广泛的白蛋白结合特异性(johansson,m.u.等(2002)“structure,specificity,andmodeofinteractionforbacterialalbumin-bindingmodules,”j.biol.chem.277(10):8114-8120。因此，对于改善双抗体的体内药物代谢动力学特性，尤其优选的血清结合蛋白的多肽部分是来自链球菌蛋白质g的白蛋白结合结构域(abd)，更优选地，链球菌属菌株g148的蛋白质g的白蛋白结合结构域3(abd3)(seqidno:49)：laeakvlanreldkygvsdyyknlidnaksaegvkalideilaalp。如wo2012/162068(通过引用并入本文)中公开，seqidno:49的“去免疫化”的变体具有减弱或消除ii类mhc结合的能力。基于组合突变结果，对于形成这样的去免疫化的abd，如下取代的组合被认为是优选的取代：66d/70s+71a、66s/70s+71a、66s/70s+79a、64a/65a/71a、64a/65a/71a+66s、64a/65a/71a+66d、64a/65a/71a+66e、64a/65a/79a+66s、64a/65a/79a+66d、64a/65a/79a+66e。变异的abd具有修饰l64a、i65a和d79a或修饰n66s、t70s和d79a。具有下述氨基酸序列：laeakvlanreldkygvsdyyknlid66naks70a71egvkalideilaalp(seqidno:50)、或氨基酸序列：laeakvlanreldkygvsdyykna64a65nnaktvegvkalia79eilaalp(seqidno:51)、或氨基酸序列：laeakvlanreldkygvsdyyknlis66naks70vegvkalia79eilaalp(seqidno:52)，的变异的去免疫化的abd是尤其优选的，因为这类去免疫化的abd展示基本上野生型的结合，同时提供减弱的ii类mhc结合。因此，具有abd的这类双抗体的第一多肽链包含第三连接体(连接体3)，其优选地位于这类多肽链的e螺旋(或k螺旋)结构域的c-末端，以便插在e螺旋(或k螺旋)结构域和abd(其优选地是去免疫化的abd)之间。用于这类连接体3的优选的序列是seqidno:34：gggs。c.包含fc结构域的多特异性双抗体本发明的一个实施方案涉及能够同时结合至b7-h3的表位和结合至第二表位(即，b7-h3的不同表位或非b7-h3分子的表位)的多特异性双抗体，其包含fc结构域。添加iggch2-ch3结构域至双抗体多肽链之一或两条中，以便双抗体链的复合导致形成fc结构域，延长了生物半衰期和/或改变了双抗体的价。此类双抗体包含两条或更多条多肽链，其序列允许多肽链彼此共价结合以形成能够同时结合至b7-h3的表位和结合至第二表位的共价缔合的双抗体。将iggch2-ch3结构域并入到两条双抗体多肽上允许形成包含fc-区的双链双特异性双抗体(图2)。可选地，仅仅在一条双抗体多肽上并入iggch2-ch3结构域允许形成更复杂的、包含fc结构域的四链双特异性双抗体(图3a-3c)。图3c显示具有恒定轻链(cl)结构域和恒定重链ch1结构域的代表性四链双抗体，然而，可选地，可采用这类结构域的片段以及其他多肽(见，例如，图3a和3b，美国专利公开号2013-0295121、2010-0174053和2009-0060910；欧洲专利公开号ep2714079、ep2601216、ep2376109、ep2158221；和pct公开号wo2012/162068、wo2012/018687、wo2010/080538)。因此，例如，代替ch1结构域，可采用源自人igg的铰链结构域的、具有氨基酸序列gvepksc(seqidno:40)vepksc(seqidno:41)或aepksc(seqidno:42)的肽，并且代替cl结构域，可采用人κ轻链的c-末端6个氨基酸gfnrgec(seqidno:43)或fnrgec(seqidno:44)。包含代表性肽的四链双抗体显示在图3a中。可选地，或另外，可采用包含具有相反电荷的串联螺旋结构域的肽，所述串联螺旋结构域比如“e-螺旋”螺旋结构域和“k-螺旋”结构域代表性的、包含螺旋结构域的四链双抗体显示在图3b中。本发明的含有fc结构域的分子可以包含另外的间插间隔体肽(连接体)，通常这类连接体将被并入在异源二聚体-促进结构域(例如e-螺旋或k-螺旋)和ch2-ch3结构域之间和/或在ch2-ch3结构域和可变结构域(即vh或vl)之间。通常，另外的连接体将包含3-20个氨基酸残基，并且可任选地包含igg铰链结构域的全部或一部分(优选igg铰链结构域的包含半胱氨酸的部分)。可用于本发明的含fc结构域的双特异性双抗体分子中的连接体包括：gggs(seqidno:34)、lgggsg(seqidno:35)、gggsgggsggg(seqidno:36)、astkg(seqidno:37)、lepkss(seqidno:38)、apsss(seqidno:39)、apssspme(seqidno:53)、vepksadkthtcppcp(seqidno:54)、lepksadkthtcppc(seqidno:55)、dkthtcppcp(seqidno:56)、ggc和ggg。为了便于克隆，可以使用lepkss(seqidno:38)代替ggg或ggc。另外，氨基酸ggg或lepkss(seqidno:38)之后紧接着可以是dkthtcppcp(seqidno:56)，以形成可替代的连接体：gggdkthtcppcp(seqidno:57)；和lepkssdkthtcppcp(seqidno:58)。除了连接体之外或者替代连接体，本发明的含fc结构域的双特异性分子可以并入igg铰链结构域。示例性铰链结构域包括：来自igg1的epkscdkthtcppcp(seqidno:7)、来自igg2的erkccvecppcp(seqidno:8)、来自igg4的eskygppcpscp(seqidno:10)以及包含稳定化s228p取代(通过如kabat中所述的eu索引编号)以减少链交换的igg4铰链变体eskygppcppcp(seqidno:11)。如图3a-3c中提供的，本发明的包含fc结构域的双特异性双抗体可包括四条链。这类双抗体的第一和第三多肽链包含三个结构域：(i)包含vl1的结构域、(ii)包含vh2的结构域、(iii)异源二聚体-促进结构域、和(iv)包含ch2-ch3序列的结构域。第二和第四多肽链包含：(i)包含vl2的结构域、(ii)包含vh1的结构域和(iii)异源二聚体-促进结构域，其中异源二聚体-促进结构域促进第一/第三多肽链与第二/第四多肽链的二聚化。第三和第四多肽链的vl和/或vh结构域，以及第一和第二多肽链的vl和/或vh结构域可以相同或不同，以便允许单特异性、双特异性或四特异性的四价结合。符号“vl3”和“vh3”分别表示结合这类双抗体的“第三”表位的轻链可变结构域和可变重链结构域。类似地，符号“vl4”和“vh4”分别表示结合这类双抗体的“第四”表位的轻链可变结构域和可变重链结构域。本发明的包含fc结构域的、代表性四链双特异性双抗体的多肽链的一般结构提供在表1中：hpd＝异源二聚体-促进结构域在具体的实施方案中，本发明的双抗体是双特异性的、四价(即，具有四个表位结合位点)、包含fc的双抗体，其由总共四条多肽链构成(图3a-3c)。本发明的双特异性、四价、包含fc的双抗体包含对于b7-h3免疫特异性的两个表位结合位点(其可能够结合至b7-h3相同的表位或结合至b7-h3不同的表位)，和对于第二分子免疫特异性的两个表位结合位点(其可能够结合至第二分子的相同表位或第二分子的不同表位)。优选地，第二分子是存在于效应细胞，例如t淋巴细胞、自然杀伤(nk)细胞或其他单核细胞，表面上的分子(例如cd2、cd3、cd8、cd16、t-细胞受体(tcr)、nkg2d等)。在另一个实施方案中，本发明的包含fc结构域的双抗体可包含三条多肽链。这类双抗体的第一多肽包含三个结构域：(i)包含vl1的结构域、(ii)包含vh2的结构域和(iii)包含ch2-ch3序列的结构域。这类双抗体的第二多肽包含：(i)包含vl2的结构域、(ii)包含vh1的结构域和(iii)促进与双抗体的第一多肽链异源二聚化和共价结合的结构域。这类双抗体的第三多肽包括ch2-ch3序列。因此，这类双抗体的第一和第二多肽链缔合在一起，以形成能够结合第一抗原(即，b7-h3或包含第二表位的分子)的vl1/vh1表位结合位点，以及能够结合第二抗原(即，包含第二表位的分子或b7-h3)的vl2/vh2表位结合位点。第一和第二多肽通过涉及在它们各自的第三结构域中的半胱氨酸残基的二硫键彼此结合。值得注意的是，第一和第三多肽链彼此复合，以形成经二硫键稳定化的fc结构域。这类双特异性双抗体具有增强的效力。图4a和4b阐释了这类双抗体的结构。这类包含fc区的双抗体可具有两个取向之一(表2)：hpd＝异源二聚体-促进结构域在具体的实施方案中，本发明的双抗体是双特异性、二价(即，具有两个表位结合位点)、包含fc的双抗体，其由总共三条多肽链构成(图4a-4b)。本发明的包含fc的、双特异性二价双抗体包含对b7-h3免疫特异性的一个表位结合位点和对第二分子免疫特异性的一个表位结合位点。优选地，第二分子是存在于效应细胞，例如t淋巴细胞、自然杀伤(nk)细胞或其他单核细胞表面上的分子(例如cd2、cd3、cd8、cd16、t-细胞受体(tcr)、nkg2d等)。在进一步的实施方案中，包含fc结构域的双抗体可包含总共五条多肽链。在具体的实施方式中，所述五条多肽链的两条具有相同的氨基酸序列。这类双抗体的第一多肽链包含：(i)包含vh1的结构域、(ii)包含ch1的结构域和(iii)包含ch2-ch3序列的结构域。第一多肽链可以是抗体的重链，其包含vh1和重链恒定结构域。这类双抗体的第二和第五条多肽链包含：(i)包含vl1的结构域和(ii)包含cl的结构域。这类双抗体的第二和/或第五多肽链可以是抗体的轻链，其包含与第一/第三多肽链的vh1互补的vl1。第一、第二和/或第五多肽链可分离自天然产生的抗体。可选地，它们可以是重组构建的。这类双抗体的第三多肽链包含：(i)包含vh1的结构域、(ii)包含ch1的结构域、(iii)包含ch2-ch3序列的结构域、(iv)包含vl2的结构域、(v)包含vh3的结构域和(vi)异源二聚体-促进结构域，其中异源二聚体-促进结构域促进第三链与第四链的二聚化。这类双抗体的第四多肽包含：(i)包含vl3的结构域、(ii)包含vh2的结构域和(iii)促进与双抗体的第三多肽链异源二聚化和共价结合的结构域。因此，这类双抗体的第一和第二，以及第三和第五多肽链缔合在一起，以形成能够结合第一表位的两个vl1/vh1表位结合位点。这类双抗体的第三和第四多肽链缔合在一起，以形成能够结合第二表位的vl2/vh2表位结合位点，以及能够结合第三表位的vl3/vh3结合位点。第一和第三多肽通过涉及在它们各自恒定区中的半胱氨酸残基的二硫键彼此结合。值得注意的是，第一和第三多肽链彼此复合，以形成fc结构域。这类多特异性双抗体具有增强的效力。图5图解了这类双抗体的结构。应当理解，vl1/vh1、vl2/vh2和vl3/vh3结构域可以相同或不同，以便允许单特异性、双特异性或三特异性的结合。如本文所提供的，优选地选择这些结构域以结合b7-h3的表位、第二分子的表位和任选地第三分子的表位。选择多肽链的vl和vh结构域，以便形成对于期望的表位特异性的vl/vh结合位点。通过多肽链的缔合形成的vl/vh结合位点可以相同或不同，以便允许单特异性、双特异性、三特异性或四特异性的四价结合。尤其地，可选择vl和vh结构域，以便多价双抗体可包含针对第一表位的两个结合位点和针对第二表位的两个结合位点，或针对第一表位的三个结合位点和针对第二表位的一个结合位点，或针对第一表位的两个结合位点，针对第二表位的一个结合位点和针对第三表位的一个结合位点(如图5中所描绘)。本发明的代表性包含fc结构域的五链双抗体的多肽链的一般结构提供在表3中：hpd＝异源二聚体-促进结构域在具体的实施方案中，本发明的双抗体是双特异性、四价(即，具有四个表位结合位点)、包含fc的双抗体，其由总共五条多肽链构成，具有对于b7-h3免疫特异性的两个表位结合位点(其可能够结合b7-h3的相同表位或b7-h3的不同表位)，和对于第二分子特异性的两个表位结合位点(其可能够结合第二分子的相同表位或第二分子的不同表位)。在另一实施方案中，本发明的双特异性、四价、包含fc的双抗体包含对于b7-h3免疫特异性的三个表位结合位点(其可能够结合b7-h3的相同的表位或b7-h3的两个或三个不同的表位)，和对于第二分子特异性的一个表位结合位点。在另一实施方案中，本发明的双特异性、四价、包含fc的双抗体包含对于b7-h3免疫特异性的一个表位结合位点，和对于第二分子特异性的三个表位结合位点(其可能够结合第二分子的相同的表位或第二分子的两个或三个不同的表位)。如上所述，可以选择vl和vh结构域以允许三特异性结合。因此，本发明还包括三特异性、四价、含fc的双抗体。本发明的三特异性、四价、含fc的双抗体包含对b7-h3免疫特异性的两个表位结合位点、对第二分子免疫特异性的一个表位结合位点和对第三分子免疫特异性的一个表位结合位点。在某些实施方案中，第二分子是存在于效应细胞例如t淋巴细胞、自然杀伤(nk)细胞或其他单核细胞表面上的分子(例如cd2、cd3、cd8、cd16、t细胞受体(tcr)、nkg2d等)。在某些实施方案中，第二分子是cd3，第三分子是cd8。d.含有fc结构域的三价结合分子本发明的另一个实施方案涉及包含fc结构域的三价结合分子，其能够同时结合第一表位、第二表位和第三表位，其中至少一个这样的表位与另一个不同。这类三价结合分子包含三个表位结合位点，其中两个表位结合位点是双抗体型结合结构域，其提供结合位点a和结合位点b，并且其中一个表位结合位点是fab型结合结构域或scfv型结合结构域，其提供结合位点c(见，例如，图6a-6f，和pct公布号：pct/us15/33081；和pct/us15/33076)。这类三价结合分子因此包含能够结合至第一表位的“vl1”/“vh1”结构域和能够结合至第二表位的“vl2”/“vh2”结构域和能够结合至这类三价结合分子的“第三”表位的“vl3”和“vh3”结构域。“双抗体型结合结构域”是双抗体，尤其是双抗体中存在的表位结合位点的类型，如上所述。每个“fab型结合结构域”和“scfv型结合结构域”是通过免疫球蛋白轻链的vl结构域和免疫球蛋白重链的互补vh结构域相互作用形成的表位-结合位点。fab型结合结构域与双抗体型结合结构域的差异在于形成fab型结合结构域的两条多肽链仅仅包括单个表位结合位点，而形成双抗体型结合结构域的两条多肽链包括至少两个表位结合位点。类似地，scfv型结合结构域与双抗体型结合结构域的差异也在于它们仅仅包括单个表位-结合位点。因此，如本文使用的fab型和scfv型结合结构域与双抗体型结合结构域不同。通常，本发明的三价结合分子包含四条不同的多肽链(见图6a-6b)，但是，例如，通过彼此融合这类多肽链(例如，经肽键)或通过分开这类多肽链，以形成另外的多肽链，或通过经二硫键缔合更少的或另外的多肽链，分子可包含更少或更多数量的多肽链。图6c-6f通过示意性描绘具有三条多肽链的这类分子阐释了本发明的这个方面。如图6a-6f中提供的，本发明的三价结合分子可具有可选的取向，其中双抗体型结合结构域在fc结构域的n-末端(图6a、6c和6d)或c-末端(图6b、6e和6f)。在某些实施方案中，本发明的这类三价结合分子的第一多肽链包含：(i)包含vl1的结构域、(ii)包含vh2的结构域、(iii)异源二聚体-促进结构域和(iv)包含ch2-ch3序列的结构域。vl1和vl2结构域位于包含ch2-ch3的结构域的n-末端或c-末端，如表3(也见图6a和6b)中所显示。这类实施方式的第二多肽链包含：(i)包含vl2的结构域、(ii)包含vh1的结构域和(iii)异源二聚体-促进结构域。这类实施方式的第三多肽链包含：(i)包含vh3的结构域、(ii)包含ch1的结构域和(iii)包含ch2-ch3序列的结构域。第三多肽链可以是包含vh3和重链恒定区的抗体的重链，或包含这样的结构域的多肽。这类实施方式的第四多肽包含：(i)包含vl3的结构域和(ii)包含cl的结构域。第四多肽链可以是包含与第三多肽链的vh3互补的vl3的抗体的轻链，或包含这样的结构域的多肽。第三或第四多肽链可分离自天然产生的抗体。可选地，它们可经重组、合成通过其方式而构建。第一和第二多肽链的轻链可变结构域通过间插间隔体肽与这类多肽链的重链可变结构域分开，所述间插间隔体肽长度太短而不允许它们的vl1/vh2(或它们的vl2/vh1)结构域缔合在一起形成能够结合第一或第二表位的表位结合位点。用于该目的的优选间插间隔体肽(连接体1)具有序列(seqidno:32)：gggsgggg。三价结合分子的其他结构域可通过任选地包含半胱氨酸残基的一个或多个间插间隔体肽(连接体)分开。尤其地，如上面提供，这类连接体通常被并入在可变结构域(即，vh或vl)和肽异源二聚体促进结构域(例如，e-螺旋或k-螺旋)之间和这类肽异源二聚体促进结构域(例如，e-螺旋或k-螺旋)和ch2-ch3结构域之间。上面提供了用于产生三价结合分子的示例性连接体，并且其也提供在pct公布号：pct/us15/33081和pct/us15/33076中。因此，这类三价结合分子的第一和第二多肽链缔合在一起，形成能够结合第一表位的vl1/vh1结合位点，以及能够结合第二表位的vl2/vh2结合位点。这类三价结合分子的第三和第四多肽链缔合在一起而形成能够结合第三表位的vl3/vh3结合位点。如上所述，本发明的三价结合分子可包含三条多肽。包含三条多肽链的三价结合分子可通过将第四多肽的结构域连接至第三多肽的包含vh3的结构域的n-末端(例如，使用间插间隔体肽(连接体4))而获得。可选地，使用包含下述结构域的本发明的三价结合分子的第三多肽链：(i)包含vl3的结构域、(ii)包含vh3的结构域和(iii)包含ch2-ch3序列的结构域，其中vl3和vh3通过间插间隔体肽彼此间隔开，所述间插间隔体肽足够长(至少9个或更多个氨基酸残基)，以便允许这些结构域缔合形成表位结合位点。对于该目的，一个优选的间插间隔体肽具有序列：ggggsggggsggggs(seqidno:59)。应当理解，这类三价结合分子的vl1/vh1、vl2/vh2和vl3/vh3结构域可以不同，以便允许单特异性、双特异性或三特异性的结合。尤其地，可以选择vl和vh结构域，使得三价结合分子包含针对第一表位的两个结合位点和针对第二表位的一个结合位点，或针对第一表位的一个结合位点和针对第二表位的两个结合位点，或者针对第一表位的一个结合位点，针对第二表位的一个结合位点和针对第三表位的一个结合位点。然而，如本文所提供的，优选地选择这些结构域，以便结合b7-h3的表位、第二分子的表位和第三分子的表位。在某些实施方案中，第二分子是存在于效应细胞例如t淋巴细胞、自然杀伤(nk)细胞或其他单核细胞表面上的分子(例如cd2、cd3、cd8、cd16、t细胞受体(tcr)、nkg2d等)。在某些实施方案中，第三分子是cd8。本发明的代表性三价结合分子的多肽链的一般结构被提供在图6a-6f和表4中：hpd＝异源二聚体-促进结构域本发明的一个实施方案涉及三价结合分子，其包含针对b7-h3的两个表位结合位点和针对第二分子的一个表位结合位点。针对b7-h3的两个表位结合位点可结合相同的表位或不同的表位。本发明的另一实施方案涉及三价结合分子，其包含针对b7-h3的一个表位结合位点和针对第二分子的两个表位结合位点。针对第二分子的两个表位结合位点可结合第二分子的相同的表位或不同的表位。本发明的另一个实施方案涉及三特异性三价结合分子，其包含针对b7-h3的一个表位结合位点，针对第二分子的一个表位结合位点和针对第三分子的一个表位结合位点。在某些实施方案中，第二分子是存在于效应细胞例如t淋巴细胞、自然杀伤(nk)细胞或其他单核细胞表面上的分子(例如cd2、cd3、cd8、cd16、t细胞受体(tcr)、nkg2d等)。在某些实施方案中，第二分子是cd3，第三分子是cd8。如上所述，这样的三价结合分子可以包含三条、四条、五条或更多条多肽链。vii.fc结构域的修饰本发明的包含fc结构域的分子(例如，抗体、双抗体、三价结合分子等)的fc结构域可以是完整的fc结构域(例如，完整的iggfc结构域)或仅仅是fc结构域的片段。任选地，本发明的包含fc结构域的分子的fc结构域缺少c-末端赖氨酸氨基酸残基。在传统免疫功能中，抗体-抗原复合体与免疫系统的细胞的相互作用产生各种各样的应答，范围从效应子功能，比如抗体依赖性细胞毒性、肥大细胞脱粒和吞噬，到免疫调节信号，比如调节淋巴细胞增殖和抗体分泌。所有这些相互作用通过抗体或免疫复合体的fc结构域与造血细胞上特化的细胞表面受体的结合来启动。由抗体和免疫复合体引发的细胞应答的多样性由三种fc受体：fcγri(cd64)、fcγrii(cd32)和fcγriii(cd16)的结构异质性造成。fcγri(cd64)、fcγriia(cd32a)和fcγriii(cd16)是激活(即，免疫系统增强)性受体；fcγriib(cd32b)是抑制(即，免疫系统阻碍)性受体。另外，与新生的fc受体(fcrn)的相互作用介导igg分子从内体到细胞表面的再循环并且释放进入血液中。上面呈现了示例性野生型igg1(seqidno:12)、igg2(seqidno:13)、igg3(seqidno:14)和igg4(seqidno:15)的氨基酸序列。fc结构域的修饰可以导致改变的表型，例如改变的血清半衰期、改变的稳定性、改变的对细胞酶的易感性或改变的效应子功能。因此，就效应子功能而言，可期望修饰本发明的包含fc结构域的b7-h3-结合分子，例如，以便增强这类分子治疗癌症的效力。在某些情况下，例如在作用机制涉及阻断或拮抗，但是不杀伤携带靶抗原的细胞的抗体的情况下，期望降低或消除效应子功能。当针对不良的细胞，比如肿瘤和外源细胞时，其中fcγrs以低水平表达，例如，具有低水平的fcγriib肿瘤特异性b细胞(例如，非霍奇金淋巴瘤、cll和伯基特淋巴瘤)，一般期望增加的效应子功能。本发明的分子具有这样的赋予的或改变的效应子功能活性，可用于治疗和/或预防其中期望增强的效应子功能活性效力的疾病、病症或感染。因此，在某些实施方案中，本发明的包含fc结构域的分子的fc结构域可以是工程化的变异的fc结构域。尽管本发明包含fc结构域的双特异性分子的fc结构域可以具有结合至一个或多个fc受体(例如，fcγr)的能力，但是更优选地这类变异的fc结构域具有对fcγria(cd64)、fcγriia(cd32a)、fcγriib(cd32b)、fcγriiia(cd16a)或fcγriiib(cd16b)改变的结合(相对于野生型fc结构域显示的结合)，例如，具有与激活性受体增强的结合和/或具有对抑制性受体基本上减少的结合能力或没有结合抑制性受体的能力。因此，本发明包含fc结构域的分子的fc结构域可包括完整的fc结构域的一些或所有ch2结构域和/或一些或所有ch3结构域，或可包括变异的ch2和/或变异的ch3序列(其相对于完整的fc结构域的ch2或ch3结构域，可包含，例如，一个或多个插入和/或一个或多个缺失)。这类fc结构域可包含非fc多肽部分，或可包含非天然完整fc结构域的部分，或可包含非天然存在的取向的ch2和/或ch3结构域(比如，例如，两个ch2结构域或两个ch3结构域，或者在n-末端至c-末端方向上，连接至ch2结构域的ch3结构域等)。被鉴定为改变效应子功能的fc结构域修饰是本领域已知的，包括增加与激活性受体(例如，fcγriia(cd16a)的结合的修饰和减少与抑制性受体(例如，fcγriib(cd32b)的结合的修饰(例如，fcγriib(cd32b)(见，例如，stavenhagen,j.b.等(2007)“fcoptimizationoftherapeuticantibodiesenhancestheirabilitytokilltumorcellsinvitroandcontrolstumorexpansioninvivovialow-affinityactivatingfcgammareceptors,”cancerres.57(18):8882-8890)。表5列举了示例性修饰的示例性单、双、三、四和五取代(编号和取代相对于seqidno:12的氨基酸序列)，其增加了与激活性受体的结合和/或降低了与抑制性受体的结合。具有与cd32b减少的结合和/或与cd16a增加的结合的人igg1fc结构域的示例性变异包括f243l、r292p、y300l、v305i或p296l取代。这些氨基酸取代可以以任何组合存在于人igg1fc结构域中。在一个实施方案中，变异的人igg1fc结构域包含f243l、r292p和y300l取代。在另一实施方案中，变异的人igg1fc结构域包含f243l、r292p、y300l、v305i和p296l取代。在某些实施方案中，本发明的b7-h3-结合分子的fc结构域优选地显示对fcγria(cd64)、fcγriia(cd32a)、fcγriib(cd32b)、fcγriiia(cd16a)或fcγriiib(cd16b)减少的(或基本上没有)结合(相对于野生型igg1fc结构域(seqidno:12)显示的结合)。在具体的实施方案中，本发明的b7-h3-结合分子包含显示减少的adcc效应子功能的iggfc结构域。在优选的实施方案中，这类b7-h3-结合分子的ch2-ch3结构域包含下述的任何1、2、3或4个取代：l234a、l235a、d265a、n297q和n297g。在另一实施方案中，ch2-ch3结构域包含n297q取代、n297g取代、l234a和l235a取代或d265a取代，因为这些突变消除了fcr结合。可选地，使用固有地显示对fcγriiia(cd16a)减少的(或基本上没有)结合和/或减少的效应子功能(相对于野生型igg1fc结构域(seqidno:12)显示的结合和效应子功能)的天然存在的fc结构域的ch2-ch3结构域。在具体的实施方案中，本发明的b7-h3-结合分子包含igg2fc结构域(seqidno:13)或igg4fc结构域(seqid:no:4)。当使用igg4fc结构域时，本发明也包括引入稳定化突变，比如上述的铰链结构域s228p取代(见，例如，seqidno:11)。因为n297g、n297q、l234a、l235a和d265a取代消除了效应子功能，在期望效应子功能的情况下，优选地将不采用这些取代。对于具有减少的或消除的效应子功能的本发明的包含fc结构域的分子的ch2和ch3结构域，优选的igg1序列包含取代l234a/l235a(seqidno:60)：其中，x为赖氨酸(k)或不存在。可通过增加fc结构域对于fcrn的结合亲和力而延长包含fc结构域的蛋白质的血清半衰期。如本文使用的术语“半衰期”意思是分子的药物代谢动力学性质，是施用之后分子的平均生存时间的度量。半衰期可表示为从受试者的身体(例如，人患者或其他哺乳动物)或其特定区室消除百分之五十(50％)的已知量的分子需要的时间，例如，如在血清中测量的，即，循环半衰期，或在其他组织中测量的。一般而言，半衰期的增加导致施用的分子在循环中的平均停留时间(mrt)的增加。在一些实施方案中，本发明的b7-h3-结合分子包含变异的fc结构域，其中所述变异的fc结构域相对于野生型fc结构域包含至少一个氨基酸修饰，以便所述分子具有延长的半衰期(相对于包含野生型fc结构域的分子)。在一些实施方案中，本发明的b7-h3-结合分子包含变异的iggfc结构域，其中所述变异的fc结构域在选自下述的一个或多个位置处包含延长半衰期的氨基酸取代：238、250、252、254、256、257、256、265、272、286、288、303、305、307、308、309、311、312、317、340、356、360、362、376、378、380、382、413、424、428、433、434、435和436。能够延长包含fc结构域的分子的半衰期的许多突变是本领域已知的，包括，例如m252y、s254t、t256e和其组合。例如，见美国专利号6,277,375、7,083,784、7,217,797、8,088,376；美国公开号2002/0147311、2007/0148164；和pct公开号wo98/23289、wo2009/058492和wo2010/033279中描述的突变，其通过引用以它们的整体并入本文。具有延长的半衰期的b7-h3-结合分子也包括具有在fc结构域残基250、252、254、256、257、288、307、308、309、311、378、428、433、434、435和436中的两处或更多处包含取代的变异的fc结构域的那些。尤其地，两个或更多个取代选自：t250q、m252y、s254t、t256e、k288d、t307q、v308p、a378v、m428l、n434a、h435k和y436i。在具体实施方案中，本发明的b7-h3-结合分子具有包含以下取代的变异的iggfc结构域：(a)m252y、s254t和t256e；(b)m252y和s254t；(c)m252y和t256e；(d)t250q和m428l；(e)t307q和n434a；(f)a378v和n434a；(g)n434a和y436i；(h)v308p和n434a；或(i)k288d和h435k。在优选的实施方案中，本发明的b7-h3-结合分子具有包含m252y、s254t和t256e中的任何1、2或3个取代的变异的iggfc结构域。本发明还包含具有变异的fc结构域的b7-h3-结合分子，所述fc结构域包含：(a)改变效应子功能和/或fcγr的一个或多个突变；和(b)延长血清半衰期的一个或多个突变。对于其含有fc结构域的第一和第三多肽链不一致的某些抗体、双抗体和三价结合分子，期望减少或防止两个第一多肽链的ch2-ch3结构域之间或两个第三多肽链的ch2-ch3结构域之间发生同源二聚化。这类多肽链的ch2和/或ch3结构域不需要序列相同，并且有利地被修饰以促进两条多肽链之间的复合。例如，氨基酸取代(优选以包含形成“杵(knob)”的大侧基的氨基酸例如色氨酸进行取代)可被引入ch2或ch3结构域中，以便空间干扰将防止与类似的突变结构域的相互作用并将迫使突变的结构域与其中互补或适应性突变已经被工程化的结构域——即“臼(hole)”(例如，用甘氨酸取代)——配对。这样的突变组可被工程化进任意对的、包含形成fc结构域的ch2-ch3结构域的多肽中，以促进异源二聚化。蛋白质工程化以相对于同源二聚化利于异源二聚化的方法在本领域中是熟知的，尤其就工程化免疫球蛋白样分子而言，这些都包括在本文中(见例如，ridgway等(1996)“‘knobs-into-holes’engineeringofantibodych3domainsforheavychainheterodimerization,”proteinengr.9:617-621；atwell等(1997)“stableheterodimersfromremodelingthedomaininterfaceofahomodimerusingaphagedisplaylibrary,”j.mol.biol.270:26-35；和xie等(2005)“anewformatofbispecificantibody:highlyefficientheterodimerization,expressionandtumorcelllysis,”j.immunol.methods296:95-101；其每一篇通过引用以其整体并入本文)。通过修饰iggfc结构域以包含修饰t366w而产生优选的杵。通过修饰iggfc结构域以包含修饰t366s、l368a和y407v而产生优选的臼。为了有助于从最终的双特异性的、异源二聚化的、包含fc结构域的分子中纯化含臼的第三多肽链同源二聚体，优选地通过在435位的氨基酸取代(h435r)突变第三多肽链的含臼的ch2和ch3结构域的蛋白质a结合位点。因此，含臼的第三多肽链同源二聚体不结合蛋白质a，而双特异性的异源二聚体经在第一多肽链上的蛋白质a结合位点而保持其结合蛋白质a的能力。在可选的实施方式中，含臼的第三多肽链可并入在434和435位的氨基酸取代(n434a/n435k)。对于本发明包含fc结构域的分子的第一多肽链的ch2和ch3结构域，优选的igg氨基酸序列具有“包含杵的”序列(seqidno:61)：其中，x为赖氨酸(k)或不存在。对于具有两条多肽链的本发明的包含fc结构域的分子的第二多肽链(或具有三、四或五条多肽链的包含fc结构域的分子的第三多肽链)的ch2和ch3结构域，优选的igg氨基酸序列具有“包含臼的”序列(seqidno:62)：其中，x为赖氨酸(k)或不存在。如将注意到，seqidno:61和seqidno:62的ch2-ch3结构域包含在234位用丙氨酸和在235位用丙氨酸的取代，并且因此形成显示与fcγria(cd64)、fcγriia(cd32a)、fcγriib(cd32b)、fcγriiia(cd16a)或fcγriiib(cd16b)降低的(或基本上没有)结合的fc结构域(相对于野生型fc结构域(seqidno:12)显示的结合)。本发明也包括这类ch2-ch3结构域，其包含野生型丙氨酸残基，修饰fc结构域的效应子功能和/或fγr结合活性的可选的和/或另外的取代。本发明也包括这类ch2-ch3结构域，其进一步包含一个或多个延长半衰期的氨基酸取代。尤其地，本发明包括这类包含臼的和这类包含杵的ch2-ch3结构域，其进一步包含m252y/s254t/t256e。优选地，第一多肽链具有“包含杵的”ch2-ch3序列，比如seqidno:61的序列。但是，如将认识到，“包含臼的”ch2-ch3结构域(例如，seqidno:62)可用于第一多肽链中，在这种情况下，“包含杵的”ch2-ch3结构域(例如，seqidno:61)用于本发明具有两条多肽链的、包含fc结构域的分子的第二多肽链中(或用于具有三、四或五条多肽链的包含fc结构域的分子的第三多肽链中)。在其他实施方案中，本发明包括b7-h3-结合分子，其包含使用本领域已知的突变已经被工程化成相对于同源二聚化利于异源二聚化的ch2和/或ch3结构域，比如pct公开号wo2007/110205、wo2011/143545、wo2012/058768、wo2013/06867中公开的那些，其所有通过引用以其整体并入本文。viii.效应细胞结合能力如本文所提供的，本发明的的b7-h3-结合分子，包括b7-h3-adc分子，可以被工程化，以包含识别对靶细胞或组织类型独特的一组抗原的表位结合位点的组合。尤其地，本发明涉及能够结合至b7-h3的表位和存在于效应细胞(例如t淋巴细胞、自然杀伤(nk)细胞或其他单核细胞)表面上的分子的表位的多特异性b7-h3-结合分子。例如，本发明的b7-h3-结合分子可以构建成包含免疫特异性结合cd2、cd3、cd8、cd16、t细胞受体(tcr)或nkg2d的表位结合位点。本发明还涉及能够结合至cd3的表位和cd8的表位的三特异性b7-h3-结合分子(见例如pct公开号wo2015/026894)。a.cd2结合能力在一个实施方案中，本发明的双特异性、三特异性或多特异性b7-h3-结合分子能够结合至b7-h3的表位和cd2的表位。cd2是在t细胞和自然杀伤(nk)细胞的表面上发现的细胞粘附分子。cd2提高nk细胞细胞毒性，可能作为nk细胞纳米管(nanotube)形成的启动子(mace,e.m.等(2014)“cellbiologicalstepsandcheckpointsinaccessingnkcellcytotoxicity,”immunol.cell.biol.92(3):245-255；comerci,c.j.等(2012)“cd2promoteshumannaturalkillercellmembranenanotubeformation,”plosone7(10):e47664:1-12)。特异性结合cd2的分子包括抗-cd2抗体“lo-cd2a”。lo-cd2a的vh结构域的氨基酸序列(atcc登录号：11423；seqidno:63)显示如下(cdrh残基以下划线显示)：lo-cd2a的vl结构域的氨基酸序列(atcc登录号：11423；seqidno:64)显示如下(cdrl残基以下划线显示)：b.cd3结合能力在一个实施方案中，本发明的双特异性、三特异性或多特异性b7-h3-结合分子能够结合至b7-h3的表位和cd3的表位。cd3是由四条不同的链组成的t-细胞共受体(wucherpfennig,k.w.等(2010)“structuralbiologyofthet-cellreceptor:insightsintoreceptorassembly,ligandrecognition,andinitiationofsignaling,”coldspringharb.perspect.biol.2(4):a005140；第1-14页)。在哺乳动物中，复合体包含cd3γ链、cd3δ链和两条cd3ε链。这些链与称为t-细胞受体(tcr)的分子缔合，以在t淋巴细胞中产生激活信号。在不存在cd3的情况下，tcr不能正确组装并且被降解(thomas,s.等(2010)“molecularimmunologylessonsfromtherapeutict-cellreceptorgenetransfer,”immunology129(2):170–177)。发现cd3结合于所有成熟t-细胞的膜，并且几乎不与其他细胞类型的膜结合(见，janeway,c.a.等(2005),在以下中:immunobiology:theimmunesysteminhealthanddisease,”第六版,garlandsciencepublishing,ny,214-216页；sun,z.j.等(2001)“mechanismscontributingtotcellreceptorsignalingandassemblyrevealedbythesolutionstructureofanectodomainfragmentofthecd3ε:γheterodimer,”cell105(7):913-923；kuhns,m.s.等(2006)“deconstructingtheformandfunctionofthetcr/cd3complex,”immunity.2006feb；24(2):133-139)。特异性结合cd3的分子包括抗cd3抗体“cd3mab1”和“okt3”。抗cd3抗体cd3mab1能够结合非人灵长类动物(例如食蟹猴)。cd3mab-1vh(1)的vh结构域的氨基酸序列(seqidno:65)显示如下(cdrh残基以下划线显示)：cd3mab-1vh(2)的可选的vh结构域的氨基酸序列(seqidno:66)显示如下(cdrh残基以单下划线显示；相对于cd3mab-1vh(1)的vh结构域(seqidno:65)的差异以双下划线显示)：cd3mab-1的vl结构域的氨基酸序列(seqidno:67)显示如下(cdrl残基以下划线显示)：cd3mab-1vh(1)的vh结构域(seqidno:65)可与cd3mab-1的vl结构域(seqidno:67)一起使用，以形成根据本发明的功能性的cd3结合分子。同样的，cd3mab-1vh(2)的vh结构域(seqidno:66)可与cd3mab-1的vl结构域(seqidno:67)一起使用，以形成根据本发明的功能性的cd3结合分子。如下所述，为了更好地阐释本发明，制备了双特异性b7-h3xcd3-结合分子。在一些b7-h3xcd3构建体中，使用cd3mab1的变体。变异的“cd3mab1(d65g)”包含cd3mab1的vl结构域(seqidno:67)和具有d65g取代(kabat位置65，对应于seqidno:65的残基68)的vhcd3mab1结构域。cd3mab1(d65g)的vh结构域的氨基酸序列(seqidno:68)如下显示(cdrh残基以下划线显示，取代的位置(d65g)以双下划线显示)：可选地，可以并入cd3mab-1的亲和力变体。变体包括命名为“cd3mab-1低”的低亲和力变体和具有较快解离速率的命名为“cd3mab-1快”的变体。cdmab-1的vl结构域(seqidno:67)对“cd3mab-1低”和“cd3mab-1快”来说是共有的，并在上文提供。下文提供了“cd3mab-1低”和“cd3mab-1快”各自的vh结构域的氨基酸序列。抗人cd3mab-1低的vh结构域的氨基酸序列(seqidno:69)显示如下(cdrh残基以下划线显示；相对于cd3mab-1vh(1)的vh结构域(seqidno:65)的差异以双下划线显示)：抗人cd3mab-1快的vh链结构域的氨基酸序列(seqidno:70)显示如下(cdrh残基以下划线显示；相对于cd3mab-1vh(1)的vh结构域(seqidno:65)的差异以双下划线显示)：可以使用的另一种抗cd3抗体是抗体莫罗单抗(muromonab)-cd3“okt3”(xu等(2000)“invitrocharacterizationoffivehumanizedokt3effectorfunctionvariantantibodies,”cell.immunol.200:16-26)；norman,d.j.(1995)“mechanismsofactionandoverviewofokt3,”ther.drugmonit.17(6):615-620；canafax,d.m.等(1987)“monoclonalantilymphocyteantibody(okt3)treatmentofacuterenalallograftrejection,”pharmacotherapy7(4):121-124；swinnen,l.j.等(1993)“okt3monoclonalantibodiesinduceinterleukin-6andinterleukin-10:apossiblecauseoflymphoproliferativedisordersassociatedwithtransplantation,”curr.opin.nephrol.hypertens.2(4):670-678)。okt3的vh结构域的氨基酸序列(seqidno:71)显示如下(cdrh残基以下划线显示)：okt3的vl结构域的氨基酸序列(seqidno:72)显示如下(cdrl残基以下划线显示)：可以使用的另外的抗cd3抗体包括但不限于在pct公开号wo2008/119566；和wo2005/118635中所描述的那些。c.cd8结合能力在一个实施方案中，本发明的双特异性、三特异性或多特异性b7-h3-结合分子能够结合至b7-h3的表位和cd8的表位。cd8是由两条不同的链组成的t-细胞共受体(leahy,d.j.,(1995)“astructuralviewofcd4andcd8,”fasebj.,9:17-25)，其在细胞毒性t-细胞上表达。已经发现cd8+t-细胞的激活是通过排列在靶细胞表面上的抗原：主要组织相容性i类(mhci)分子复合体和排列在cd8+t-细胞的表面上的cd8和t-细胞受体的复合体之间的共刺激相互作用来介导的(gao,g.和jakobsen,b.,(2000)."molecularinteractionsofcoreceptorcd8andmhcclassi:themolecularbasisforfunctionalcoordinationwiththet-cellreceptor".immunoltoday21:630–636)。与仅由某些免疫系统细胞表达的mhcii分子不同，mhci分子被非常广泛地表达。因此，细胞毒性t-细胞能够结合多种细胞类型。激活的细胞毒性t-细胞通过其释放细胞毒素穿孔蛋白、粒酶和粒溶素而介导细胞杀伤。特异性结合cd8的抗体包括抗cd8抗体“okt8”和“trx2”。okt8的vh结构域的氨基酸序列(seqidno:73)显示如下(cdrh残基以下划线显示)：okt8的vl结构域的氨基酸序列(seqidno:74)显示如下(cdrl残基以下划线显示)：trx2的vh结构域的氨基酸序列(seqidno:75)显示如下(cdrh残基以下划线显示)：trx2的vl结构域的氨基酸序列(seqidno:76)显示如下(cdrl残基以下划线显示)：d.cd16结合能力在一个实施方案中，本发明的多特异性b7-h3-结合分子能够结合至b7-h3的表位和cd16的表位。cd16是fcγriiia受体。cd16由嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、自然杀伤(nk)细胞和组织巨噬细胞表达，其结合聚集的但不是单体的人igg(peltz,g.a.等(1989)“humanfcgammariii:cloning,expression,andidentificationofthechromosomallocusoftwofcreceptorsforigg,”proc.natl.acad.sci.(u.s.a.)86(3):1013-1017；bachanova,v.等(2014)“nkcellsintherapyofcancer,”crit.rev.oncog.19(1-2):133-141；miller,j.s.(2013)“therapeuticapplications:naturalkillercellsintheclinic,”hematologyam.soc.hematol.educ.program.2013:247-253；youinou,p.等(2002)“pathogeniceffectsofanti-fcgammareceptoriiib(cd16)onpolymorphonuclearneutrophilsinnon-organ-specificautoimmunediseases,”autoimmunrev.1(1-2):13-19；peipp,m.等(2002)“bispecificantibodiestargetingcancercells,”biochem.soc.trans.30(4):507-511)。特异性结合cd16的分子包括抗cd16抗体“3g8”和“a9”。人源化的a9抗体在pct公开号wo03/101485中被描述。3g8的vh结构域的氨基酸序列(seqidno:77)显示如下(cdrh残基以下划线显示)：3g8的vl结构域的氨基酸序列(seqidno:78)显示如下(cdrl残基以下划线显示)：a9的vh结构域的氨基酸序列(seqidno:79)显示如下(cdrh残基以下划线显示)：a9的vl结构域的氨基酸序列(seqidno:80)显示如下(cdrl残基以下划线显示)：可以使用的另外的抗cd19抗体包括但不限于在pct公开号wo03/101485；和wo2006/125668中描述的那些。e.tcr结合能力在一个实施方案中，本发明的双特异性、三特异性或多特异性b7-h3-结合分子能够结合至b7-h3的表位和t-细胞受体(tcr)的表位。t-细胞受体由cd4+或cd8+t细胞天然表达，并且允许这样的细胞识别由抗原提呈细胞的i类或ii类mhc蛋白结合和呈现的抗原肽。通过tcr识别pmhc(肽–mhc)复合体启动细胞免疫应答的传播，其导致细胞因子的产生和抗原提呈细胞的裂解(见例如，armstrong,k.m.等(2008)“conformationalchangesandflexibilityint-cellreceptorrecognitionofpeptide–mhccomplexes,”biochem.j.415(pt2):183–196；willemsen,r.(2008)“selectionofhumanantibodyfragmentsdirectedagainsttumort-cellepitopesforadoptivet-celltherapy,”cytometrya.73(11):1093-1099；beier,k.c.等(2007)“masterswitchesoft-cellactivationanddifferentiation,”eur.respir.j.29:804-812；mallone,r.等(2005)“targetingtlymphocytesforimmunemonitoringandinterventioninautoimmunediabetes,”am.j.ther.12(6):534–550)。cd3是结合tcr的受体(thomas,s.等(2010)“molecularimmunologylessonsfromtherapeutict-cellreceptorgenetransfer,”immunology129(2):170-177；guy,c.s.等(2009)“organizationofproximalsignalinitiationatthetcr:cd3complex,”immunol.rev.232(1):7-21；st.clair,e.w.(epub2009oct12)“noveltargetedtherapiesforautoimmunity,”curr.opin.immunol.21(6):648-657；baeuerle,p.a.等(epub2009jun9)“bispecifict-cellengagingantibodiesforcancertherapy,”cancerres.69(12):4941-4944；smith-garvin,j.e.等(2009)“tcellactivation,”annu.rev.immunol.27:591-619；renders,l.等(2003)“engineeredcd3antibodiesforimmunosuppression,”clin.exp.immunol.133(3):307-309)。特异性结合至t细胞受体的分子包括抗tcr抗体“bma031”(ep0403156；kurrle,r.等(1989)“bma031–atcr-specificmonoclonalantibodyforclinicalapplication,”transplantproc.21(1pt1):1017-1019；nashan,b.等(1987)“finespecificityofapanelofantibodiesagainstthetcr/cd3complex,”transplantproc.19(5):4270-4272；shearman,c.w.等(1991)“construction,expression,andbiologicactivityofmurine/humanchimericantibodieswithspecificityforthehumanα/βtcell,”j.immunol.146(3):928-935；shearman,c.w.等(1991)“construction,expressionandcharacterizationofhumanizedantibodiesdirectedagainstthehumanα/βtcellreceptor,”j.immunol.147(12):4366-4373)。bma031的vh结构域的氨基酸序列(seqidno:81)显示如下(cdrh残基以下划线显示)：bma031的vl结构域的氨基酸序列(seqidno:82)显示如下(cdrl残基以下划线显示)：f.nkg2d结合能力在一个实施方案中，本发明的多特异性b7-h3-结合分子能够结合至b7-h3的表位和nkg2d受体的表位。nkg2d受体在所有的人(和其他哺乳动物)自然杀伤细胞上表达(bauer,s.等(1999)“activationofnkcellsandtcellsbynkg2d,areceptorforstress-induciblemica,”science285(5428):727-729；jamieson,a.m.等(2002)“theroleofthenkg2dimmunoreceptorinimmunecellactivationandnaturalkilling,”immunity17(1):19-29)，也在所有cd8+t细胞上表达(groh,v.等(2001)“costimulationofcd8αβtcellsbynkg2dviaengagementbymicinducedonvirus-infectedcells,”nat.immunol.2(3):255-260；jamieson,a.m.等(2002)“theroleofthenkg2dimmunoreceptorinimmunecellactivationandnaturalkilling,”immunity17(1):19-29)。这样的结合配体，尤其是那些不在正常细胞上表达的结合配体，包括组织相容性60(h60)分子、视黄酸早期诱导基因-1(rae-1)的产物和鼠ul16-结合蛋白样转录物1(mult1)(rauletd.h.(2003)“rolesofthenkg2dimmunoreceptoranditsligands,”naturerev.immunol.3:781-790；coudert,j.d.等(2005)“alterednkg2dfunctioninnkcellsinducedbychronicexposuretoalterednkg2dligand-expressingtumorcells,”blood106:1711-1717)。特异性结合nkg2d受体的分子包括抗nkg2d抗体“kyk-1.0”和“kyk-2.0”(kwong,ky等(2008)“generation,affinitymaturation,andcharacterizationofahumananti-humannkg2dmonoclonalantibodywithdualantagonisticandagonisticactivity,”j.mol.biol.384:1143-1156；和pct/us09/54911)。kyk-1.0的vh结构域的氨基酸序列(seqidno:83)显示如下(cdrh残基以下划线显示)：kyk-1.0的vl结构域的氨基酸序列(seqidno:84)显示如下(cdrl残基以下划线显示)：kyk-2.0的vh结构域的氨基酸序列(seqidno:85)显示如下(cdrh残基以下划线显示)：kyk-2.0的vl结构域的氨基酸序列(seqidno:86)显示如下(cdrl残基以下划线显示)：ix.多特异性b7-h3-结合分子a.b7-h3xcd3双特异性双链双抗体上文所述的b7-h3-结合分子的vl和vh结构域可被用来构建b7-h3xcd3双特异性双抗体，所述双特异性双抗体由两条共价连接的的多肽链组成。为了说明本发明的这一方面，上文所述的抗b7-h3mab-d抗体的vl和vh结构域被用来构建b7-h3xcd3双特异性双抗体，所述双特异性双抗体由两条共价连接的多肽链组成，并且包含以上所述的鼠科或人源化的mab-d的vl和vh结构域。这类b7-h3xcd3双特异性双抗体的一般结构和氨基酸序列在下文提供。示例性b7-h3xcd3双特异性双链双抗体的第一多肽链在n末端至c末端方向包含：n末端；抗b7-h3抗体的vl结构域(例如mab-dvl(seqidno:22)或hmab-dvl(seqidno:30))；间插间隔体肽(连接体1:gggsgggg(seqidno:32))；抗cd3抗体的vh结构域(例如cd3mab1(d65g)(seqidno:68))；含半胱氨酸的间插间隔体肽(连接体2:ggcggg(seqidno:33))；异源二聚体促进(例如e-螺旋)结构域(evaalek-evaalek-evaalek-evaalek(seqidno:45))；和c末端。这样的示例性b7-h3xcd3双特异性双链双抗体的第二多肽链在n末端至c末端方向包含：n末端；对应的抗cd3抗体的vl结构域(例如与第一多肽链的vh结构域缔合形成cd3结合位点的vl结构域，例如cd3mab-1的vl结构域(seqidno:67))；间插间隔体肽(连接体1:gggsgggg(seqidno:32))；对应的抗b7-h3抗体的vh结构域(例如与第一多肽链的vl结构域缔合形成b7-h3结合位点的vh结构域，例如mab-dvh(seqidno:26)或hmab-dvh(seqidno:31))；含半胱氨酸的间插间隔体肽(连接体2:ggcggg(seqidno:33))；异源二聚体促进(例如k-螺旋)结构域(kvaalke-kvaalke-kvaalke-kvaalke(seqidno:46))；和c末端。如本文所提供的，可选的连接体和/或可选的异源二聚体-促进结构域可用于产生这样的双抗体。例如，可选的示例性b7-h3xcd3双特异性双链双抗体的第一多肽链在n末端至c末端方向可包含：n末端；抗b7-h3抗体的vl结构域；间插间隔体肽((连接体1:gggsgggg(seqidno:32))；抗cd3抗体或对应的抗cd3抗体的vh结构域；间插间隔体肽(连接体2:astkg(seqidno:37))；含半胱氨酸的异源二聚体促进(例如k-螺旋)结构域(kvaacke-kvaalke-kvaalke-kvaalke(seqidno:46))；和c末端。这样的可选的示例性双抗体的第二多肽链在n末端至c末端方向可包含：n末端；对应的抗cd3抗体的vl结构域；间插间隔体肽(连接体1:gggsgggg(seqidno:32))；对应的抗b7-h3抗体的vh结构域(例如mab-dvh(seqidno:26)或hmab-dvh(seqidno:31))；间插间隔体肽(连接体2:astkg(seqidno:37))；含半胱氨酸的异源二聚体促进(例如e-螺旋)结构域(evaacek-evaalek-evaalek-evaalek(seqidno:47))；和c末端。1.dart-d1包含hmab-c(“dart-d1”)的vh和vl结构域的代表性的b7-h3xcd3双特异性双链双抗体被构建。dart-d1的第一多肽链的氨基酸序列(seqidno:87)显示如下(hmab-cvl结构域的序列(seqidno:20)以下划线显示)：dart-d1的第二多肽链的氨基酸序列(seqidno:88)显示如下(hmab-cvh结构域的序列(seqidno:21)以下划线显示)：2.dart-d2包含hmab-d(“dart-d2”)的vh和vl结构域的代表性b7-h3xcd3双特异性双链双抗体被构建。dart-d2的第一多肽链的氨基酸序列(seqidno:89)显示如下(hmab-dvl结构域的序列(seqidno:30)以下划线显示)：dart-d2的第二多肽链的氨基酸序列(seqidno:90)显示如下(hmab-dvh结构域的序列(seqidno:31)以下划线显示)：鉴于本文提供的教导，应当理解，可以利用不同的结构域取向、vh结构域、vl结构域、连接体和/或异源二聚体-促进结构域来产生可选的b7-h3xcd3双特异性双链双抗体。b.b7-h3xcd3双特异性三链双抗体产生一种具有三条链且具有fc结构域的b7-h3xcd3双抗体，其具有对b7-h3(包含人源化的hmab-d的vh和vl结构域)特异性的一个结合位点和对cd3(包含cd3mab1(d65g)的vl和vh结构域)特异性的一个结合位点。所述双抗体被命名为“dart-d3”。示例性b7-h3xcd3双特异性三链dart-d3双抗体的第一多肽链在n末端至c末端方向包含：n末端、抗b7-h3抗体的vl结构域(hmab-dvl(seqidno:30)；间插间隔体肽(连接体1:gggsgggg(seqidno:32))；cd3mab1(d65g)的vh结构域(seqidno:68)；间插间隔体肽(连接体2:astkg(seqidno:37))；含半胱氨酸的异源二聚体促进(e-螺旋)结构域(evaacek-evaalek-evaalek-evaalek(seqidno:47))；间插间隔体肽(连接体3:gggdkthtcppcp(seqidno:57))；包含杵的igg1ch2-ch3结构域(seqidno:61)；和c末端。编码该多肽链的多核苷酸可以编码seqidno:61的c末端赖氨酸残基(即seqidno:61的x)，但是，如上所述，在一些表达系统中，该赖氨酸残基可以被翻译后去除。因此，本发明包括含有这样的赖氨酸残基的第一多肽链(即seqidno:61，其中x为赖氨酸)，也包括缺少这样的赖氨酸残基的第一多肽链(即seqidno:61，其中x不存在)。这样的第一多肽链的氨基酸序列(seqidno:91)提供如下(hmab-dvl结构域的序列(seqidno:30)以下划线表示)：其中x为赖氨酸(k)或不存在。示例性b7-h3xcd3双特异性三链dart-d3双抗体的第二多肽链在n末端至c末端方向包含：n末端；cd3mab-1的vl结构域(seqidno:67)；间插间隔体肽(连接体1:gggsgggg(seqidno:32))；抗b7-h3抗体的vh结构域(hmab-dvh(seqidno:31)；间插间隔体肽(连接体2:astkg(seqidno:37))；含半胱氨酸的异源二聚体促进(e-螺旋)结构域(kvaacke-kvaalke-kvaalke-kvaalke(seqidno:48))；和c末端。这样的第二多肽链的氨基酸序列(seqidno:92)提供如下(hmab-dvh结构域的序列(seqidno:31)以下划线表示)：示例性b7-h3xcd3双特异性三链dart-d3双抗体的第三多肽链在n末端至c末端方向包含：n末端；间隔体肽(dkthtcppcp(seqidno:56))；包含臼的igg1ch2-ch3结构域(seqidno:62)；和c末端。编码该多肽链的多核苷酸可以编码seqidno:62的c末端赖氨酸残基(即seqidno:62的x)，但是，如上所述，在一些表达系统中，该赖氨酸残基可被翻译后去除。因此，本发明包括含有这样的赖氨酸残基的这样的第三多肽链(即seqidno:62，其中x为赖氨酸)，也包括缺少这样的赖氨酸残基的第三多肽链(即seqidno:62，其中x不存在)。这样的第三多肽链的氨基酸序列(seqidno:93)提供如下：其中x为赖氨酸(k)或不存在。鉴于本文提供的教导，应当理解，可以利用不同的结构域取向、vh结构域、vl结构域、连接体和/或异源二聚体-促进结构域来生成可选的b7-h3xcd3双特异性三链双抗体。尤其地，可利用hmab-c的vh结构域和vl结构域(seqidnos:20-21)。c.b7-h3xcd3xcd8三价结合分子示例性三价“b7-h3xcd3xcd8”结合分子具有对b7-h3(包含亲本的和/或人源化的抗b7-h3-vl结构域和对应的抗b7-h3-vh结构域，如上所述)特异性的一个结合位点，对cd3(包含例如cd3mab-1的vl结构域(seqidno:67)和抗cd3抗体的vh结构域(例如cd3mab1(d65g)(seqidno:68))特异性的一个结合位点，和对cd8(包含例如trx2的vh和vl结构域(分别为seqidnos:75和76)特异性的一个结合位点。这样的三价结合分子可以具有两条多肽链(见例如图6e和图6f)、具有三条多肽链(见例如图6c和图6d)、具有四条多肽链(见例如图6a和图6b)、或具有五条多肽链(见例如图5)。x.制备方法如本领域所熟知的，本发明的b7-h3-结合分子最优选通过编码这类多肽的核酸分子的重组表达而生产。本发明的多肽可以使用肽固相合成方法被方便地制备(merrifield,b.(1986)“solidphasesynthesis,”science232(4748):341-347；houghten,r.a.(1985)“generalmethodfortherapidsolid-phasesynthesisoflargenumbersofpeptides:specificityofantigen-antibodyinteractionatthelevelofindividualaminoacids,”proc.natl.acad.sci.(u.s.a.)82(15):5131-5135；ganesan,a.(2006)“solid-phasesynthesisinthetwenty-firstcentury,”minirev.med.chem.6(1):3-10)。在可选的方案中，可使用本领域已知的任何方法重组制备和表达抗体。可如下经重组制备抗体：首先从宿主动物分离制备的抗体，获得基因序列，和使用基因序列在宿主细胞(例如，cho细胞)中重组表达抗体。可采用的另一方法是在植物(例如，烟草)或转基因奶中表达抗体序列。用于在植物或奶中重组表达抗体的适当的方法已经被公开(见，例如peeters等(2001)“productionofantibodiesandantibodyfragmentsinplants,”vaccine19:2756；lonberg,n.等(1995)“humanantibodiesfromtransgenicmice,”int.rev.immunol13:65-93；和pollock等(1999)“transgenicmilkasamethodfortheproductionofrecombinantantibodies,”j.immunolmethods231:147-157)。制备抗体衍生物，例如，人源化抗体、单链抗体等的适当的方法是本领域已知的，并且已经在上面描述了。在另一可选的方案中，可通过噬菌体展示技术重组制备抗体(见，例如，美国专利号5,565,332、5,580,717、5,733,743、6,265,150；和winter,g.等(1994)“makingantibodiesbyphagedisplaytechnology,”annu.rev.immunol.12.433-455)。可以通过许多合适的方法中的任何一种将含有感兴趣的多核苷酸(例如，编码本发明的b7-h3-结合分子的多肽链的多核苷酸)的载体引入到宿主细胞中，所述适当手段包括电穿孔；采用氯化钙、铷氯化物、磷酸钙、deae-葡聚糖或其他物质的转染；微弹轰击(microprojectilebombardment)；脂转染；和感染(例如，在载体是感染剂诸如痘苗病毒的情况下)。引入载体或多核苷酸的选择常常取决于宿主细胞的特征。能够过表达异源dna的任何宿主细胞均可用于表达感兴趣的多肽或蛋白质的目的。合适的哺乳动物宿主细胞的非限制性例子包括但不限于cos、hela和cho细胞。本发明包括包含本发明的b7-h3-结合分子的氨基酸序列的多肽。可通过本领域已知的程序制备本发明的多肽。可通过抗体的蛋白水解或其他降解、如上述的重组方法(即，单个或融合多肽)或化学合成来产生多肽。抗体的多肽，尤其地，上至约50个氨基酸的较短的多肽，通过化学合成被常规制备。化学合成方法在本领域中是已知的，并且是商业上可得到的。本发明包括b7-h3-结合分子的变体，包括不明显影响这类分子的特性的功能上等同的多肽以及具有增强的或降低的活性的变体。多肽的修饰在本领域中是常规操作，因而不需要在本文详细描述。修饰的多肽的实例包括这样的多肽：其具有氨基酸残基的保守取代、未明显有害改变功能活性的氨基酸的一个或多个缺失或添加，或使用化学类似物。可彼此保守取代的氨基酸残基包括但不限于：甘氨酸/丙氨酸；丝氨酸/苏氨酸；缬氨酸/异亮氨酸/亮氨酸；天冬酰胺/谷氨酰胺；天冬氨酸/谷氨酸；赖氨酸/精氨酸；和苯基丙氨酸/酪氨酸。这些多肽还包括糖基化和非糖基化多肽以及具有其它翻译后修饰的多肽，所述其它翻译后修饰，诸如例如，用不同糖进行糖基化、乙酰化和磷酸化。优选地，氨基酸取代应该是保守的，即，取代的氨基酸会具有与原始氨基酸类似的化学性质。这样的保守取代在本领域中是已知的，并且已经在上文提供实例。氨基酸修饰范围可从改变或修饰一个或多个氨基酸到区域诸如可变结构域的完全重新设计(redesign)。可变结构域中的变化可改变结合亲和力和/或特异性。修饰的其它方法包括利用本领域中已知的偶合技术，包括但不限于酶促手段、氧化取代和螯合。修饰可用于例如，连接标签用于免疫分析，诸如连接放射性部分用于放射免疫分析。修饰的多肽利用本领域中确定的方法制备，并且可利用本领域中已知的标准测定来筛选。本发明包括融合蛋白，所述融合蛋白包含本发明的抗b7-h3-vl和/或vh中的一种或多种。在一个实施方案中，提供了融合多肽，其包含轻链、重链或轻链和重链二者。在另一实施方案中，融合多肽包含异源免疫球蛋白恒定区。在另一实施方案中，融合多肽包含由公共保藏的杂交瘤产生的抗体的轻链可变结构域和重链可变结构域。为了本发明的目的，抗体融合蛋白包含特异性结合至b7-h3的一个或多个多肽结构域和其在天然分子中未连接的另外的氨基酸序列，所述另外的氨基酸序列例如，异源序列或来自另一区的同源序列。本发明尤其包含与诊断或治疗部分缀合的b7-h3-结合分子(例如，抗体、双抗体、三价结合分子等)。出于诊断目的，本发明的b7-h3-结合分子可以与可检测物质偶联(couple)。这类b7-h3-结合分子可用于监测和/或预测疾病的发展或进展，作为临床检测程序的一部分，例如确定特定治疗的效力。可检测物质的实例包含各种酶(例如辣根过氧化物酶、β-半乳糖苷酶等)、辅基(例如链酶抗生物素/生物素)、荧光物质(例如7-羟基香豆素、荧光素或藻红素)、发光物质(例如发光氨)、生物发光物质(例如荧光素酶或水母发光蛋白)、放射性物质(例如碳-14、锰-54、锶-85或锌-65)、正电子发射金属和非放射性顺磁金属离子。可检测物质可以使用本领域已知的技术与b7-h3-结合分子直接偶联或缀合，或通过中间体(例如，连接体)与b7-h3-结合分子间接偶联或缀合。出于治疗目的，本发明的b7-h3-结合分子可以与治疗部分如细胞毒素(例如细胞生长抑制剂或杀细胞剂)、治疗剂或放射性金属离子(例如α-发射体)缀合。细胞毒素或细胞毒性剂包括对细胞有害的任何试剂，例如假单胞菌外毒素、白喉毒素、肉毒杆菌毒素a至f、蓖麻毒蛋白相思豆毒蛋白、肥皂草毒蛋白和这些试剂的细胞毒性片段。治疗剂包括具有预防性或治疗性治疗病症的治疗效果的任何试剂。这样的治疗剂可以是化学治疗剂、蛋白质或多肽治疗剂，并且包括具有所需生物活性和/或改变给定生物应答的治疗剂。治疗剂的实例包括烷化剂、血管生成抑制剂、抗有丝分裂剂、激素治疗剂和用于治疗细胞增殖性病症的抗体。治疗部分可以使用本领域已知的技术与b7-h3-结合分子直接偶联或缀合，或通过中间体(例如，连接体)与b7-h3-结合分子或间接偶联或缀合。xi.抗体药物缀合物本发明涉及治疗性抗人b7-h3抗体(或其b7-h3结合结构域)，且尤其涉及与药物缀合的任何上述抗人b7-h3抗体或其b7-h3结合结构域(“b7-h3-adc”分子)。这类b7-h3-adc增强抗人b7-h3治疗的细胞毒性，尤其在癌症的治疗中。如上所示，本发明的b7-h3-adc分子包含式：ab-(lm)m-(d)n,其中：ab是抗体或其b7-h3-结合片段，所述抗体结合至包含人源化的可变重链(vh)结构域和人源化的可变轻链(vl)结构域的b7-h3，并且；d是细胞毒性药物部分；lm是键或连接分子，其共价连接ab和d；m是0和n之间的整数，且表示b7-h3-adc的连接分子的数目；并且n是1和10之间的整数，且表示共价连接至b7-h3-adc分子的细胞毒性药物部分的数目。在优选的实施方案中，b7-h3-adc结合表达b7-h3的肿瘤细胞，然后通过受体介导的内吞作用被内化到这样的细胞中。一旦在溶酶体中，b7-h3-adc将更好地被分解从而引起细胞毒性药物部分在细胞里面的释放，导致细胞死亡。应当理解，细胞死亡的作用机制可基于使用的细胞毒性药物的种类而变化(例如通过诸如美登新和澳瑞他汀的微管蛋白聚合抑制剂导致的细胞分裂的破坏、通过诸如加利车霉素和倍癌霉素的dna相互作用剂导致的dna损伤等)。在被称为旁观者效应的过程中，当游离药物通过垂死的细胞被释放到肿瘤环境中时，邻近的癌细胞也可被杀伤(panowski,s.等(2014)“site-specificantibodydrugconjugatesforcancertherapy,”mabs6(1):34-45；kovtun,y.v.等(2006)“antibody-drugconjugatesdesignedtoeradicatetumorswithhomogeneousandheterogeneousexpressionofthetargetantigen,”cancerres.66:3214-3221)。本发明的b7-h3-adc可包含fc结构域，所述fc结构域可以是天然存在的fc结构域，或可具有与天然存在的fc结构域存在一个或多个差异的序列，并且所述fc结构域可以是完整的fc结构域(例如完整的iggfc结构域)或仅仅是完整的fc结构域的一部分。这样的fc结构域可以是任何同种型(例如igg1、igg2、igg3或igg4)。这样的fc结构域可包含或可缺少ch3结构域的c末端赖氨酸残基。本发明的b7-h3-adc可进一步包含ch1结构域和/或铰链结构域。当ch1结构域和/或铰链结构域存在时，其可以是任何同种型(例如igg1、igg2、igg3或igg4)，并且优选地是具有与期望的fc结构域相同的同种型。a.本发明的示例性连接分子因此，本发明尤其考虑这样的b7-h3-adc，其中所述连接分子lm不存在(即m＝0)，以及考虑这样的b7-h3-adc，其具有多于一个的连接分子lm(即m是2至n之间的整数，其中n是2至10之间的整数)，并且连接分子lm的每一个将细胞毒性药物部分d共价连接至这类b7-h3-adc的ab。本发明进一步提供b7-h3-adc，所述b7-h3-adc的ab被共价连接至多于一个的连接分子lm，其中所有这类连接分子都是相同的。与这样的b7-h3-adc的ab共价连接的细胞毒性药物部分d可以是全部都相同，或可包括2、3、4或更多个独立不同的细胞毒性药物部分d。本发明进一步提供这类b7-h3-adc，所述b7-h3-adc的ab被共价连接至多于一个的连接分子lm，其中所有这类连接分子不是相同的且可以独立地不同。被连接至这样的b7-h3-adc的ab的细胞毒性药物部分d可以是全部都相同，或可包括2、3、4或更多个独立不同的细胞毒性药物部分d。结合至人b7-h3的示例性人源化的抗体的vh和vl结构域和可包含在本发明的b7-h3-adc中的示例性人抗体恒定结构域在上文被提供。如上所述，本发明的b7-h3-adc另外包含至少一个细胞毒性药物部分，所述细胞毒性药物部分优选地直接被共价连接至这类vh结构域或vl结构域和/或恒定结构域的氨基酸残基的侧链的原子，或所述细胞毒性药物部分优选地通过在侧链原子和药物部分之间插入的连接分子被共价连接至这类vh结构域或vl结构域和/或恒定结构域的氨基酸残基的侧链的原子。所述连接分子可以是非肽分子，或包含非肽部分和肽部分的分子，或所述连接分子可以是仅仅由氨基酸残基组成的分子。任何这类连接分子的氨基酸残基可包含天然存在或非天然存在的氨基酸残基，包含天然存在的氨基酸残基的d-形式、对-乙酰基苯丙氨酸、硒代半胱氨酸等。任选地或另外，具有期望的侧链(例如-ch2-sh侧链、-ch2-oh侧链、-ch(ch2)-sh侧链、-ch2-ch2-s-ch3侧链；-ch2-c(o)-nh2侧链、-ch2-ch2-c(o)-nh2侧链、-ch2-c(o)oh-侧链、ch2-ch2-c(o)oh-侧链、-ch2-ch2-ch2-ch2-nh2侧链、-ch2-ch2-ch2-nh-c(nh2)2侧链、咪唑侧链、苄基侧链、苯酚侧链、吲哚侧链等)的特定的残基可被工程化到本发明的b7-h3-adc中。在生理条件下，所述连接分子可以是非裂解的，例如由水解稳定的部分(例如硫醚连接体或受阻的二硫化物连接体)组成。水解稳定的连接体在水中基本上是稳定的且在有益的ph值不与水反应，包括但不限于在生理条件下较长一段时间。相反，水解不稳定的或可降解的连接体在水中或水溶液，包括血液，中是可降解的。可选地，所述连接分子可以是可裂解的，或可以包含可裂解的部分。这样的可裂解的部分的实例包括酸不稳定连接体(例如形成肼键的4-(4’-乙酰基苯氧基(acetylpheonxy))丁酸连接体)、可裂解的二硫化物连接体(在还原性细胞内环境中分裂)和蛋白酶可裂解的连接体。酸不稳定连接体被设计成在血液中遇到的ph水平是稳定的，但是当在溶酶体中遇到低的ph环境时是不稳定的和可降解的。蛋白酶可裂解的连接体也被设计成在血液/血浆中是稳定的，但是通过溶酶体酶裂解后，便快速在癌症细胞中的溶酶体里面释放游离药物(panowski,s.等(2014)“site-specificantibodydrugconjugatesforcancertherapy,”mabs6(1):34-45)。可选地，所述连接分子可以是酶可裂解的底物或含有酶可裂解的底物，诸如可裂解的肽(例如可裂解的二肽，诸如缬氨酸-瓜氨酸二肽对-氨基苄基乙醇连接体(cac10-mc-vc-paba)，其被溶酶体酶选择性地裂解)。合适的可裂解的连接体在本领域是已知的，见例如degroot,franciscusm.h.等(2002)“design,synthesis,andbiologicalevaluationofadualtumor-specificmotivecontainingintegrin-targetedplasmin-cleavabledoxorubicinprodrug,”molecularcancertherapeutics,1:901-911；dubowchik等(2002)“doxorubicinimmunoconjugatescontainingbivalent,lysosomally-cleavabledipeptidelinkages.”bioorganic&medicinalchemistryletters12:1529-1532；美国专利号5547667；6,214,345；7,585,491；7,754,681；8,080,250；8,461,117和wo02/083180。可应用酶促不稳定的或可降解的连接体。这类连接体可由一种或多种酶降解。仅仅以举例的方式，peg和相关的聚合物在聚合物主链中或在聚合物主链和聚合物分子的一个或多个末端官能团之间的连接体基团中可包含可降解的连接分子(一个或多个)。这类可降解的连接分子包括但不限于由peg羧酸或激活的peg羧酸与生物活性剂上的醇基的反应形成的酯键，其中这类酯基一般在生理条件下水解释放生物活性剂。其他的水解可降解的连接分子包括但不限于碳酸酯键(linkage)；由胺和醛反应产生的亚胺键；由醇和磷酸基反应形成的磷酸酯键；作为酰肼和醛的反应产物的腙键；作为醛和醇的反应产物的缩醛键；作为甲酸盐和醇的反应产物的原酸酯键；由胺基形成的肽键，其包括但不限于诸如peg的聚合物的端部和肽的羧基；和由亚磷酰胺基形成的寡核苷酸键，其包括但不限于聚合物的端部和寡核苷酸的5'羟基。在一个实施方案中，本发明的连接分子可以是或可以包含可裂解的连接分子，v-(w)k-(x)1-a，如在pct公开物wo02/083180中所公开的，其具有式：ab–[v-(w)k-(x)1-a]–d其中：v是可选的可裂解的部分，(w)k-(x)1-a是延长的、自我消去的间隔体系统，其通过l,(4+2n)-消去自我消去，w和x各自是l,(4+2n)电子级联间隔体，是相同的或不同的，a是式(y)m的间隔体基团，其中y是l,(4+2n)电子级联间隔体，或a是式u的基团，其是环化作用消去间隔体，k、1和m独立地是0(包括0)至5(包括5)的整数，n是0(包括0)至10(包括10)的整数，条件是：当a是(y)m时：那么k+l+m≥1，并且如果k+l+m＝l时，那么n>l；当a是u时：那么k+1≥1，w、x和y独立地选自具有下式的化合物：或其中：q是-r5c＝cr6-、s、o、nr5、-r5c＝n-或-n＝cr5-，p是nr7、o或s，a、b和c独立地为0(包括0)至5(包括5)的整数；i、f和g独立地选自具有下式化合物：其中r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8和r9独立地代表h、c1-6烷基、c3-20杂环基、c5-20芳基、c1-6烷氧基、羟基(oh)、氨基(nh2)、单基取代的氨基(nrxh)、双基取代的氨基(nrx1rx2)、硝基(no2)、卤素、cf3、cn、conh2、so2me、conhme、环状c1-5烷基氨基、咪唑基、c1-6烷基哌嗪基、吗啉代、巯基(sh)、硫醚(srx)、四唑、羧基(cooh)、羧酸酯(coorx)、磺酸基(s(＝o)2oh)、磺酸酯(s(＝o)2orx)、磺酰基(s(＝o)2rx)、亚磺酸基(s(＝o)oh)、亚磺酸酯(s(＝o)orx)、亚硫酰基(s(＝o)rx)、膦酰氧基(op(＝o)(oh)2)和磷酸酯(op(＝o)(orx)2)，其中rx、rx1和rx2独立地选自c1-6烷基基团、c3-20杂环基基团或c5-20芳基基团，取代基r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8或r9中的两个或更多个任选地彼此相连接形成一个或多个脂肪族的或芳香族的环状结构；u选自具有下式的化合物：其中：a、b和c独立地被选择为整数0或1；条件是a+b+c＝2或3；r1和/或r2独立地代表h、c1-6烷基，所述烷基可任选地被一个或多个以下基团取代：羟基(oh)、醚(orx)、氨基(nh2)、单基取代的氨基(nrxh)、双基取代的氨基(nrx1rx2)、硝基(no2)、卤素、cf3、cn、conh2、so2me、conhme、环状c1-5烷基氨基、咪唑基、c1-6烷基哌嗪基、吗啉代、巯基(sh)、硫醚(srx)、四唑、羧基(cooh)、羧酸酯(coorx)、磺酸基(s(＝o)2oh)、磺酸酯(s(＝o)2orx)、磺酰基(s(＝o)2rx)、亚磺酸基(s(＝o)oh)、亚磺酸酯(s(＝o)orx)、亚硫酰基(s(＝o)rx)、膦酰氧基(op(＝o)(oh)2)和磷酸酯(op(＝o)(orx)2)，其中rx、rx1和rx2选自c1-6烷基基团，c3-20杂环基基团或c5-20芳基基团；并且r3、r4、r5、r6、r7和r8独立地代表h、c1-6烷基、c3-20杂环基、c5-20芳基、c1-6烷氧基、羟基(oh)、氨基(nh2)、单基取代的氨基(nrxh)、双基取代的氨基(nrx1rx2)、硝基(no2)、卤素、cf3、cn、conh2、so2me、conhme、环状c1-5烷基氨基、咪唑基、c1-6烷基哌嗪基、吗啉代、巯基(sh)、硫醚(srx)、四唑、羧基(cooh)、羧酸酯(coorx)、磺酸基(s(＝o)2oh)、磺酸酯(s(＝o)2orx)、磺酰基(s(＝o)2rx)、亚磺酸基(s(＝o)oh)、亚磺酸酯(s(＝o)orx)、亚硫酰基(s(＝o)rx)、膦酰氧基(op(＝o)(oh)2)和磷酸酯(op(＝o)(orx)2)，其中rx、rx1和rx2选自c1-6烷基基团，c3-20杂环基基团或c5-20芳基基团，并且取代基r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7或r8中的两个或更多个任选地彼此相连接形成一个或多个脂肪族的或芳香族的环状结构。示例性分子包括：对-氨基苄氧基羰基-对-氨基苄氧基羰基；对-氨基苄氧基羰基-对-氨基苄氧基羰基-对-氨基苄氧基羰基；对-氨基肉桂基氧基羰基；对-氨基肉桂基氧基羰基-对-氨基苄氧基羰基；对-氨基-苄氧基羰基-对-氨基肉桂基氧基羰基；对-氨基肉桂基氧基羰基-对-氨基肉桂基氧基羰基；对-氨基苯基戊二烯基氧基羰基；对-氨基苯基戊二烯基氧基羰基-对-氨基肉桂基氧基羰基；对-氨基苯基戊二烯基氧基羰基-对-氨基苄氧基羰基；对-氨基苯基戊二烯基氧基羰基-对-氨基苯基戊二烯基氧基羰基；对-氨基苄氧基羰基(甲基氨基)乙基(甲基氨基)羰基；对-氨基肉桂基氧基羰基(甲基氨基)乙基(甲基氨基)羰基；对-氨基苄氧基羰基-对-氨基苄氧基羰基(甲基氨基)乙基(甲基氨基)羰基；对-氨基肉桂基氧基羰基-对-氨基苄氧基羰基(甲基氨基)乙基(甲基氨基)羰基；对-氨基苄氧基羰基-对-氨基肉桂基氧基羰基(甲基氨基)乙基(甲基氨基)-羰基；对-氨基肉桂基氧基羰基-对-氨基肉桂基氧基羰基(甲基氨基)乙基(甲基氨基)羰基；对-氨基苄氧基羰基-对-氨基苄基；对-氨基苄氧基羰基-对-氨基苄氧基羰基-对-氨基苄基；对-氨基肉桂基；对-氨基肉桂基氧基羰基-对-氨基苄基；对-氨基苄氧基羰基-对-氨基肉桂基；对-氨基-肉桂基氧基羰基-对-氨基肉桂基；对-氨基苯基戊二烯基；对-氨基苯基戊二烯基氧基羰基-对-氨基肉桂基；对-氨基苯基戊二烯基氧基羰基-对-氨基苄基；和对-氨基苯基戊二烯基氧基羰基-对-氨基苯基戊二烯基。在一些实施方案中，本发明的b7-h3-adc包含2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个细胞毒性药物部分，所述药物部分可以是相同的或可独立地与b7-h3-adc的另一细胞毒性药物部分相同或不同。在一个实施方案中，这类细胞毒性药物部分的每一个通过分开的连接分子被缀合至本发明的b7-h3-adc的ab。可选的，多于一个的细胞毒性药物部分可通过相同的连接分子被附接至本发明的b7-h3-adc的ab。细胞毒性药物部分可通过本领域已知的方法被缀合至本发明的b7-h3-adc的ab(见例如yao,h.等(2016)“methodstodesignandsynthesizeantibody-drugconjugates(adc),”intl.j.molec.sci.17(194):1-16)；behrens,c.r.等(2014)“methodsforsite-specificdrugconjugationtoantibodies,”mabs6(1):46-53；bouchard,h.等(2014)“antibody-drugconjugates–anewwaveofcancerdrugs,”bioorganic&medicinalchem.lett24:5357-5363)。半胱氨酸的硫醇基，赖氨酸、谷氨酰胺或精氨酸的氨基侧基，或谷氨酸或天门冬氨酸的羧基可用于将连接分子-细胞毒性药物部分(lm-d)缀合至本发明的b7-h3-adc的ab。天然的抗体包含许多赖氨酸缀合位点，因此每个抗体能够连接多个缀合的分子。实际上，肽作图已经确定在重链和轻链上大约20个不同赖氨酸残基、(每个mab为40个赖氨酸)处都发生缀合。因此，可以产生超过一百万种不同的adc种类。在一至四个链间二硫键还原后发生半胱氨酸缀合，并且缀合因此限于天然的vl和vh结构域中的八个暴露的巯基。然而，如果需要，可以将另外的反应性(例如，赖氨酸、半胱氨酸、硒代半胱氨酸等)残基工程化到抗体中(例如，在vl结构域和/或vh结构域和/或恒定结构域中)。例如，一个或多个天然的氨基酸残基可被半胱氨酸残基取代。可使用琥珀终止密码子抑制子trna/aars对将非天然的氨基酸(例如对-乙酰基苯丙氨酸)经遗传学手段并入到抗体中。(见例如behrenscr和liub.(2014)“methodsforsite-specificdrugconjugationtoantibodies,”mabs6(1):46-53.doi:10.4161/mabs.26632；panowksi,s.等(2014)“site-specificantibodydrugconjugatesforcancertherapy,”mabs,6(1),34–45,doi:10.4161/mabs.27022；和wo2008/070593)。可选的，或另外，酶(例如糖基转移酶)可用于将连接分子-细胞毒性药物部分(lm-d)缀合至本发明的b7-h3-adc的ab。糖基转移酶平台(glycotransferaseplatform)将糖部分附接到抗体上的糖基化位点(例如，人igg抗体的fc结构域的位置n297处)，其然后可用作本发明的连接子分子，并将细胞毒性药物部分(d)缀合至本发明的b7-h3-adc的ab。可选的，谷氨酰胺转移酶可用于催化游离胺基和谷氨酰胺侧链之间的共价键的形成。对于这样的目的优选的是市售的来自于茂原链轮丝菌(streptoverticilliummobaraense)的谷氨酰胺转移酶(mtg)(pasternack,r.等(1998)“bacterialpro-transglutaminasefromstreptoverticilliummobaraense–purification,characterisationandsequenceofthezymogen,”eur.j.biochem.257(3):570-576；yokoyama,k.等(2004)“propertiesandapplicationsofmicrobialtransglutaminase,”appl.microbiol.biotechnol.64:447-454)。该酶不识别糖基化抗体的fc结构域中任何天然存在的谷氨酰胺残基，但是识别四肽llql(seqidno:94)(jeger,s.等(2010)“site-specificandstoichiometricmodificationofantibodiesbybacterialtransglutaminase,”angewchem.int.ed.engl.49:9995-9997)，所述四肽llql可被工程化到vl结构域和/或vh结构域和/或恒定结构域中。这样的考虑在panowski,s.等(2014)“site-specificantibodydrugconjugatesforcancertherapy,”mabs6(1):34-45中被评论。b.本发明的示例性细胞毒性药物部分在一些实施方案中，本发明的b7-h3-adc的细胞毒性药物部分包含细胞毒素、放射性同位素、免疫调节剂、细胞因子、淋巴因子、趋化因子、生长因子、肿瘤坏死因子、激素、激素拮抗剂、酶、寡核苷酸、dna分子、rna分子、sirna分子、rnai分子、微小rna分子、光敏治疗剂、抗血管生成剂、促凋亡剂、肽、脂质、碳水化合物、螯合剂或其组合。1.微管溶素细胞毒性药物部分本发明的b7-h3-adc可包含微管溶素细胞毒性药物部分：微管溶素是从粘细菌菌种分离的一类天然产物的成员(sasse等(2000)“tubulysins,newcytostaticpeptidesfrommyxobacteriaactingonmicrotubuli.production,isolation,physico-chemicalandbiologicalproperties,”j.antibiot.53:879-885)。作为细胞骨架相互作用剂，微管溶素是抑制微管蛋白聚合并导致细胞周期停滞和细胞凋亡的有丝分裂毒物(steinmetz等(2004)“isolation,crystalandsolutionstructuredetermination,andbiosynthesisoftubulysins--powerfulinhibitorsoftubulinpolymerizationfrommyxobacteria,”chem.int.ed.43:4888-4892；khalil等(2006)“mechanismofactionoftubulysin,anantimitoticpeptidefrommyxobacteria,”chembiochem.7:678-683；kaur等(2006)“biologicalevaluationoftubulysina:apotentialanticancerandantiangiogenicnaturalproduct,”biochem.j.396:235-242)。微管溶素是非常有效的细胞毒性分子，超过了任何临床相关的传统化学治疗剂例如埃博霉素(epothilones)、紫杉醇和长春花碱的细胞生长抑制。此外，它们对多重耐药细胞系是有效的(domling,a.等(2005)“myxobacterialepothilonesandtubulysinsaspromisinganticanceragents,”mol.diversity9:141-147)。这些化合物显示出针对ic50值在低的皮摩尔范围内的一组癌细胞系检测的高细胞毒性；因此，它们作为抗癌治疗剂是有意义的。见例如wo2012/019123、wo2015/157594。微管溶素缀合物被公开在，例如美国专利号7,776,814中。在一些实施方案中，微管溶素分子或其衍生物是前体药物。2.澳瑞他汀细胞毒性药物部分本发明的b7-h3-adc可选地或另外可包含澳瑞他汀细胞毒性药物部分(例如mmae(n-甲基缬氨酸-缬氨酸-多拉异亮氨酸-多拉脯氨酸-降甲麻黄碱)和mmaf(n-甲基缬氨酸-缬氨酸-多拉异亮氨酸-多拉脯氨酸-苯丙氨酸))。海兔毒素(dolastatins)最初被发现为海兔科海兔(dolabellaauricularia)的成分，其被修饰以产生还称为澳瑞他汀的衍生物(例如，单甲基澳瑞他汀e和f)。海兔毒素和澳瑞他汀与α-微管蛋白上的长春花生物碱结合位点相互作用并阻断其聚合。已经证明他们干扰微管动力学、gtp水解以及细胞核和细胞分裂(woyke等,antimicrob.agentsandchemother.45:3580-3584(2001))，并且具有抗癌活性(美国专利号5,663,149、6,884,869、7,964,566)。澳瑞他汀药物部分可以通过肽类(peptidic)药物部分的n(氨基)末端或c(羧基)末端被附接到抗体(见例如wo2002/088172)。在一些实施方案中，澳瑞他汀类(auristatine)或海兔毒素(dolastatine)分子、其变体或衍生物是前体药物。mmae可通过天然的半胱氨酸侧链硫醇的修饰与蛋白质缀合(senter,p.d.等(2012)“thediscoveryanddevelopmentofbrentuximabvedotinforuseinrelapsedhodgkinlymphomaandsystemicanaplasticlargecelllymphoma,”nat.biotechnol.30:631-637；vandedonk,n.w.等(2012)“brentuximabvedotin,”mabs4:458-465)。该方法涉及用还原剂(例如二硫苏糖醇(dtt)或3(2-羧乙基)磷化氢(tcep))还原半胱氨酸残基的一个或多个溶剂暴露的二硫键，随后用含马来酰亚胺的药物修饰产生的硫醇(见behrens,c.r.等(2014)“methodsforsite-specificdrugconjugationtoantibodies,”mabs6(1):46-53)。方案1可以以这种方式缀合的示例性细胞毒性药物在马来酰亚胺基团(mc：马来酰亚胺基己酰基)和细胞毒性药物(mmae)之间并入组织蛋白酶b蛋白酶裂解位点25(vc：缬氨酸、瓜氨酸)和自降解(self-immolative)连接体(pab：对氨基苄氧基羰基)(doronina,s.o.等(2003)“developmentofpotentmonoclonalantibodyauristatinconjugatesforcancertherapy,”nat.biotechnol.21:778-784)。方案2：mc-vc-pab-mmae的合成可选地，澳瑞他汀细胞毒性药物部分可以是aclys-vc-pab-mmad(乙酰基赖氨酸缬氨酸瓜氨酸-对-氨基苄氧羰基-单甲基海兔毒素)，其可以被缀合至本发明的b7-h3-adc的ab部分的vl结构域和/或vh结构域和/或恒定结构域的谷氨酰胺残基的nh2侧链基团，所述缀合使用酶微生物谷氨酰胺转氨酶来催化乙酰化赖氨酸残基的侧链与谷氨酰胺侧链之间的位点特异性反应：方案3可选地，对-乙酰基苯丙氨酸可被并入本发明的b7-h3-adc的ab部分的vl结构域和/或vh结构域和/或恒定结构域中，然后其用于通过肟连接而将澳瑞他汀f-羟基胺与这样的结构域缀合：方案43.美登木素生物碱细胞毒性药物部分本发明的b7-h3-adc可选地或另外可包含美登木素生物碱细胞毒性药物部分，例如安莎霉素(ansamycin)抗生素，其特征在于附接于氯化苯环发色团的19元桥环大环内酯(ansamacrolide)结构。美登木素生物碱是有丝分裂抑制剂，其通过抑制微管蛋白聚合而起作用。美登新首先从东非灌木齿叶美登木(maytenusserrata)分离(美国专利号3,896,111)。随后，发现某些微生物也产生美登木素生物碱，诸如美登醇和c-3美登醇酯(美国专利号4,151,042)。合成的美登醇及其衍生物和类似物被公开在，例如美国专利号4,137,230和4,248,870中。美登木素生物碱药物部分在抗体药物缀合物中是有吸引力的药物部分，因为它们：(i)相对容易通过发酵或化学修饰、发酵产物的衍生化制备，(ii)能用适合于通过非二硫化物连接体与抗体缀合的官能团衍生化，(iii)在血浆中是稳定的，和(iv)针对各种肿瘤细胞系是有效的。公开了含有美登木素生物碱的免疫缀合物，其制备方法及其治疗用途，例如美国专利号5,208,020和5,416,064和欧洲专利ep0425235b1；liu,c.等(1996)“eradicationoflargecolontumorxenograftsbytargeteddeliveryofmaytansinoids,”proc.natl.acad.sci.(u.s.a.)93:8618-8623(描述了包含被命名为dm1的美登木素生物碱的免疫缀合物)和chari,r.v.等(1992)“immunoconjugatescontainingnovelmaytansinoids:promisinganticancerdrugs,”cancerresearch52:127-131。美登新、dm1和dm4是示例性美登木素生物碱细胞毒性药物部分：美登新可通过与赖氨酸或谷氨酰胺侧链反应而被缀合至本发明的b7-h3-adc的ab部分。dm1和dm4可缀合至本发明的b7-h3-adc的ab部分的vl结构域和/或vh结构域和/或恒定结构域的谷氨酸或天门冬氨酸残基的cooh侧链(见behrens,c.r.等(2014)“methodsforsite-specificdrugconjugationtoantibodies,”mabs6(1):46-53；bouchard,h.等(2014)“antibody-drugconjugates–anewwaveofcancerdrugs,”bioorganic&medicinalchem.lett24:5357-5363)：方案5曲妥珠单抗依酯(trastuzumabemtansine)(阿多曲妥珠单抗依酯(ado-trastuzumabemtansine)，t-dm1，商品名是由与美登木素生物碱美登素(mertansine)(dm1)缀合的单克隆抗体曲妥珠单抗组成的抗体-药物缀合物。见例如lorusso等(2011)“trastuzumabemtansine:auniqueantibody-drugconjugateindevelopmentforhumanepidermalgrowthfactorreceptor2-positivecancer,”clin.cancerres.20:6437-6447。工程化的硫代-曲妥珠单抗-dm1adc已经被描述在junutual等(2010)“engineeredthio-trastuzumab-dm1conjugatewithanimprovedtherapeuticindextotargethumanepidermalgrowthfactorreceptor2-positivebreastcancer,”clin,cancerres.16:4769-4778中。在一些实施方案中，美登木素生物碱分子、其变体或衍生物是前体药物。4.加利车霉素细胞毒性药物部分本发明的b7-h3-adc可选地或另外可包含加利车霉素细胞毒性药物部分：所述的基于加利车霉素的抗体缀合物是三硫化物母体化合物的二硫化物形式。到目前为止已经报道了两种用n-乙酰基-c-加利车霉素二甲基酰肼(calichdmh)进行的偶联策略(i)酰肼；和(ii)酰胺偶联(bouchard,h.等(2014)“antibody-drugconjugates–anewwaveofcancerdrugs,”bioorganic&medicinalchem.lett24:5357-5363)。烯二炔抗肿瘤抗生素的加利车霉素家族在亚皮摩尔(sub-picomolar)浓度能够产生双链dna断裂。加利车霉素是来源于细菌棘孢小单孢菌(micromonosporaechinospora)的一类烯二炔抗生素，其中加利车霉素γ1是受关注的。另外的加利车霉素是β1br、γ1br、α2i、α3i、β1i、γ1i和δ1i(见lee,m.d.等(1989)“calicheamicins,anovelfamilyofantitumorantibiotics.3.isolation,purificationandcharacterizationofcalicheamicinsbeta1br,gamma1br,alpha2i,alpha3i,beta1i,gamma1ianddelta1i.,”j.antibiotics42(7):1070-1087)。对于制备加利车霉素家族的缀合物，见美国专利号5,712,374、5,714,586、5,739,116、5,767,285、5,770,701、5,770,710、5,773,001和5,877,296。可使用的加利车霉素的结构类似物包括但不限于γ1i、α2i、α3i、n-乙酰基-γ1i、psag和θ11(hinman等(1993)“preparationandcharacterizationofmonoclonalantibodyconjugatesofthecalicheamicins:anovelandpotentfamilyofantitumorantibiotics,”cancerresearch53:3336-3342(1993)；lode等(1998)“targetedtherapywithanovelenediyeneantibioticcalicheamicintheta(i)1effectivelysuppressesgrowthanddisseminationoflivermetastasesinasyngeneicmodelofmurineneuroblastoma,”cancerresearch58:2925-2928(1998)。在一些实施方案中，加利车霉素分子、其变体或衍生物是前体药物。5.吡咯并苯并二氮杂细胞毒性药物部分本发明的b7-h3-adc可选地或另外可包含吡咯并苯并二氮杂药物部分(例如天然的吡咯并苯并二氮杂和其衍生物sjg-136)：优选的吡咯并苯并二氮杂药物部分是凡达斯单抗(sgn-cd33a；seattlegenetics)：方案6吡咯并苯并二氮杂(pbd)是一类具有抗生素或抗肿瘤活性的天然产物。它们通过放线菌类天然产生。它们是dna烷基化化合物，并且一些是序列选择性的。一些pbd及其衍生物在本领域是已知的，例如pbd二聚物(例如sjg-136或sg2000)、c2-不饱和的pbd二聚物、含有c2芳基取代基的吡咯并苯并二氮杂二聚物(例如sg2285)、通过水解激活的pbd二聚物前体药物(例如sg2285)和聚吡咯-pbd(例如sg2274)。pbd被进一步描述，wo2000/012507、wo2007/039752、wo2005/110423、wo2005/085251和wo2005/040170和wo2014/057119。在一些实施方案中，pbd分子、其变体或衍生物是前体药物。6.倍癌霉素细胞毒性药物部分本发明的b7-h3-adc可选地或另外可包含倍癌霉素药物部分。倍癌霉素是一系列首先从链霉菌属(streptomyces)细菌分离的相关天然产物的成员，并且它们是有效的抗肿瘤抗生素(见dokter,w.等(2014)“preclinicalprofileoftheher2-targetingadcsyd983/syd985:introductionofanewduocarmycin-basedlinker-drugplatform,”mol.cancerther.13(11):2618-2629；boger,d.l.等(1991).“duocarmycins-anewclassofsequenceselectivednaminorgroovealkylatingagents,”chemtracts:organicchemistry4(5):329-349(1991)；tercel等(2013)“thecytotoxicityofduocarmycinanaloguesismediatedthroughalkylationofdna,notaldehydedehydrogenase1:acomment,”chem.int.ed.engl.52(21):5442-5446；boger,d.l.等(1995)“cc-1065andtheduocarmycins:unravelingthekeystoanewclassofnaturallyderiveddnaalkylatingagents,”proc.natl.acad.sci.(u.s.a.)92(9):3642-3649；cacciari,b.等(2000)“cc-1065andtheduocarmycins:recentdevelopments,”expertopinionontherapeuticpatents10(12):1853-1871)。天然的倍癌霉素包括倍癌霉素a、倍癌霉素b1、倍癌霉素b2、倍癌霉素c1、倍癌霉素c2、倍癌霉素d、倍癌霉素sa和cc-1065(pct公开号wo2010/062171；martin,d.g.等(1980)“structureofcc-1065(nsc298223),anewantitumorantibiotic,”j.antibiotics33:902-903；boger,d.l.等(1995)“cc-1065andtheduocarmycins:unravelingthekeystoanewclassofnaturallyderiveddnaalkylatingagents,”proc.natl.acad.sci.(u.s.a.)92:3642-3649)。合适的合成倍癌霉素类似物包括阿多来新、比折来新、卡折来新(u-80244)和螺-倍癌霉素(duba)(dokter,w.等(2014)“preclinicalprofileoftheher2-targetingadcsyd983/syd985:introductionofanewduocarmycin-basedlinker-drugplatform,”mol.cancerther.13(11):2618-2629；elgersma,r.c.等(2014)“design,synthesis,andevaluationoflinker-duocarmycinpayloads:towardselectionofher2-targetingantibody-drugconjugatesyd985,”mol.pharmaceut.12:1813-1835)：另外的合成倍癌霉素类似物包括在pct公开号wo2010/062171中公开的那些，尤其包括具有下式的这样的类似物：或其药学上可接受的盐、其水合物或其溶剂化物，其中db是dna结合部分，选自由以下组成的组：其中：r是离去基团；r2、r2'、r3、r3'、r4、r4'、r12和r19独立地选自h、oh、sh、nh2、n3、no2、no、cf3、cn、c(o)nh2、c(o)h、c(o)oh、卤素、ra、sra、s(o)ra、s(o)2ra、s(o)ora、s(o)2ora、os(o)ra、os(o)2ra、os(o)ora、os(o)2ora、ora、nhra、n(ra)rb、+n(ra)(rb)rc、p(o)(ora)(orb)、op(o)(ora)(orb)、sirarbrc、c(o)ra、c(o)ora、c(o)n(ra)rb、oc(o)ra、oc(o)ora、oc(o)n(ra)rb、n(ra)c(o)rb、n(ra)c(o)orb和n(ra)c(o)n(rb)rc，其中ra、rb和rc独立地选自h和任选取代的c1-3烷基或c1-3杂烷基，或r3+r3'和/或r4+r4'独立地选自＝o、＝s、＝nor18、＝c(r18)r18'和＝nr18，r18和r18'独立地选自h和任选取代的c1-3烷基，r2、r2'、r3、r3'、r4、r4'和r12中的两个或多个任选地通过一个或多个键连接形成一个或多个任选取代的碳环和/或杂环；x2选自o、c(r14)(r14')和nr14'，其中r14和r14'具有如针对r7定义的相同的含义，且独立地被选择，或r14'和r7'不存在，从而在被指定含有r7'和r14'的原子之间产生双键；r5、r5'、r6、r6'、r7和r7'独立地选自h、oh、sh、nh2、n3、no2、no、cf3、cn、c(o)nh2、c(o)h、c(o)oh、卤素、re、sre、s(o)re、s(o)2re、s(o)ore、s(o)2ore、os(o)re、os(o)2re、os(o)ore、os(o)2ore、ore、nhre、n(re)rf、+n(re)(rf)rg、p(o)(ore)(orf)、op(o)(ore)(orf)、sirerfrg、c(o)re、c(o)ore、c(o)n(re)rf、oc(o)re、oc(o)ore、oc(o)n(re)rf、n(re)c(o)rf、n(re)c(o)orf、n(re)c(o)n(rf)rg，和水溶性基团，其中re、rf和rg独立地选自h和任选取代的(ch2ch2o)eech2ch2x13re1、c1-15烷基、c1-15杂烷基、c3-15环烷基、c1-15杂环烷基、c5-15芳基或c1-15杂芳基，其中ee选自1至1000，x13选自o、s和nrf1，且rf1和re1独立地选自h和c1-3烷基，re、rf和/或rg中的一个或多个任选的取代基任选地为水溶性基团，re、rf和rg中的两个或多个任选地通过一个或多个键连接形成一个或多个任选取代的碳环和/或杂环，或r5+r5'和/或r6+r6'和/或r7+r7'独立地选自＝o、＝s、＝nore3、＝c(re3)re4和＝nre3，re3和re4独立地选自h和任选取代的c1-3烷基，或r5'+r6'和/或r6'+r7'和/或r7'+r14'不存在，从而在被指定分别含有r5'+r6'和/或r6'+r7'和/或r7'+r14'的原子之间产生双键，r5、r5'、r6、r6'、r7、r7'、r14和r14'中的两个或多个任选地通过一个或多个键连接形成一个或多个任选取代的碳环和/或杂环；x1选自o、s和nr，其中r选自h和任选取代的c1-8烷基或c1-8杂烷基，且不与任何其他的取代基连接；x3选自o、s、c(r15)r15'、-c(r15)(r15')-c(r15”)(r15”')-、-n(r15)-n(r15')-、-c(r15)(r15')-n(r15")-、-n(r15")-c(r15)(r15')-、-c(r15)(r15')-o-、-o-c(r15)(r15')-、-c(r15)(r15')-s-、-s-c(r15)(r15')-、-c(r15)＝c(r15')-、＝c(r15)-c(r15')＝、-n＝c(r15')-、＝n-c(r15')＝、-c(r15)＝n-、＝c(r15)-n＝、-n＝n-、＝n-n＝、cr15、n、nr15，或在db1和db2-x3-中代表-x3a和x3b-，其中x3a被连接到x34，在x34和x4之间存在双键，且x3b被连接到x11，其中x3a独立地选自h和任选取代的(ch2ch2o)eech2ch2x13re1、c1-8烷基或c1-8杂烷基，且不与任何其他的取代基连接；x4选自o、s、c(r16)r16'、nr16、n和cr16；x5选自o、s、c(r17)r17'、nor17和nr17，其中r17和r17'独立地选自h和任选取代的c1-8烷基或c1-8杂烷基，且不与任何其他取代基连接；x6选自cr11、cr11(r11')、n、nr11、o和s；x7选自cr8、cr8(r8')、n、nr8、o和s；x8选自cr9、cr9(r9')、n、nr9、o和s；x9选自cr10、cr10(r10')、n、nr10、o和s；x10选自cr20、cr20(r20')、n、nr20、o和s；x11选自c、cr21和n，或x11-x3b选自cr21、cr21(r21')、n、nr21、o和s；x12选自c、cr22和n；x6*、x7*、x8*、x9*、x10*和x11*具有如针对x6、x7、x8、x9、x10、和x11分别定义的相同的含义且独立地被选择；x34选自c、cr23和n；在db6和db7中的x11*的环b原子被连接到环a的环原子，以便在db6和db7中的环a和环b直接通过单键相连接；虚线双键意味着指示的键可以是单键或非累积的、任选地不受位置限制的双键；r8、r8'、r9、r9'、r10、r10'、r11、r11'、r15、r15'、r15"、r15"、r16、r16'、r20、r20'、r21、r21'、r22和r23各自独立地选自h、oh、sh、nh2、n3、no2、no、cf3、cn、c(o)nh2、c(o)h、c(o)oh、卤素、rh、srh、s(o)rh、s(o)2rh、s(o)orh、s(o)2orh、os(o)rh、os(o)2rh、os(o)orh、os(o)2orh、orh、nhrh、n(rh)ri、+n(rh)(ri)rj、p(o)(orh)(ori)、op(o)(orh)(ori)、sirhrirj、c(o)rh、c(o)orh、c(o)n(rh)ri、oc(o)rh、oc(o)orh、oc(o)n(rh)ri、n(rh)c(o)ri、n(rh)c(o)ori、n(rh)c(o)n(ri)rj和水溶性基团，其中rh、ri和rj独立地选自h和任选取代的(ch2ch2o)eech2ch2x13re1、c1-15烷基、c1-15杂烷基、c3-15环烷基、c1-15杂环烷基、c5-15芳基或c1-15杂芳基，rh、ri和/或rj中的一个或多个任选的取代基任选地为水溶性基团，rh、ri和rj中的两个或多个任选地通过一个或多个键连接形成一个或多个任选取代的碳环和/或杂环，或r8+r8'和/或r9+r9'和/或r10+r10'和/或r11+r11'和/或r15+r15'和/或r15"+r15'"和/或r16+r16'和/或r20+r20'和/或r21+r21'独立地选自＝0、＝s、＝norh1、＝c(rhl)rh2和＝nrhl，rhl和rh2独立地选自h和任选取代的c1-3烷基，r8、r8'、r9、r9'、r10、r10'、r11、r11'、r15、r15'、r15"、r15'"、r16、r20、r20'、r21、r21'、r22和r23中的两个或多个任选地通过一个或多个键连接形成一个或多个任选取代的碳环和/或杂环；r8b和r9b独立地被选择且具有如r8相同的含义，除了它们可能不与任何其他取代基相连接；r4和r4'中的一个与r16和r16'中的一个可以任选地通过一个或多个键连接形成一个或多个任选取代的碳环和/或杂环；r2、r2'、r3和r3'中的一个与r5和r5'中的一个可以任选地通过一个或多个键连接形成一个或多个任选取代的碳环和/或杂环；a和b独立地选自0和1；db部分不包含dai、da2、dai'或da2'部分；db1中的环b是杂环；如果db1中的x3代表-x3a和x3b-，且环b是芳香族的，那么在所述环b上的两个邻近的取代基被连接形成融合于所述环b的任选取代的碳环或杂环；如果db2中的x3代表-x3a和x3b-，且环b是芳香族的，那么在所述环b上的两个邻近的取代基被连接形成融合于所述环b的任选取代的杂环，形成融合于所述环b的任选取代的非芳香族的碳环，或形成融合于所述环b和附接至少一个取代基的取代的芳香族的碳环，所述至少一个取代基含有羟基、伯胺基团或仲胺基团，所述伯胺基团或仲胺基团既不为芳环系统中的环原子，也不为酰胺的一部分；如果db2中的环a是6元芳香环，那么在环b上的取代基不连接形成融合于环b的环；db8中的环a上的两个邻近的取代基连接形成任选取代的碳环或杂环，其与所述环a融合形成不与另外的环融合的二环的部分；并且db9中的环a与任何融合于所述环a的环总共包含至少两个环杂原子。上述的连接分子可利用硫醇-马来酰亚胺化学方法被缀合至半胱氨酸硫醇基，如上显示。在一些实施方案中，细胞毒性倍癌霉素药物部分是前体药物。例如，前体药物vc-断(seco)-duba可通过可裂解的肽部分被缀合至连接至马来酰亚胺连接体部分的自我消去部分：方案7所述分子的马来酰亚胺连接体部分可被缀合至本发明的b7-h3-adc的ab部分的vl结构域和/或vh结构域和/或恒定结构域的半胱氨酸残基的硫醇基。随后的可裂解的肽部分的蛋白水解裂解之后是自我消去部分的自发消去，导致断-duba的释放，所述断-duba自发重排形成活性药物duba：方案8(见dokter,w.等(2014)“preclinicalprofileoftheher2-targetingadcsyd983/syd985:introductionofanewduocarmycin-basedlinker-drugplatform,”mol.cancerther.13(11):2618-2629)。在用于产生b7-h3-倍癌霉素药物部分缀合物的优选方法中，采用elgersma,r.c.等(2014)“design,synthesis,andevaluationoflinker-duocarmycinpayloads:towardselectionofher2-targetingantibody-drugconjugatesyd985,”mol.pharmaceut.12:1813-1835的方法或wo2011/133039的方法。因此，抗b7-h3抗体或抗体片段的vl或vh链的含硫醇的基团通过马来酰亚胺连接体部分-可裂解的肽部分-自我消去部分被缀合至断-duba或其他前体药物(方案9a)：方案9a虽然就duba前体药物而言阐释了本发明，但是其他的前体药物例如cc-1065可以被可选地采用，如方案9b所显示：方案9b在可裂解的肽部分的裂解和自我消去部分的消去之后，认为前体药物部分经历温斯坦螺化作用(winsteinspirocyclization)以产生活性的药物(例如，来自断-duba的duba，如在方案9c中所显示)。方案9c断-duba从相应的dna烷基化和dna结合部分(例如1,2,9,9a-四氢环丙(tetrahydrocyclopropa)-[c]苯并[e]吲哚-4-酮框架制备，如以下所描述的：elgersma,r.c.等(2014)“design,synthesis,andevaluationoflinker-duocarmycinpayloads:towardselectionofher2-targetingantibody-drugconjugatesyd985,”mol.pharmaceut.12:1813-1835(见boger,d.l.等(1989)“totalsynthesisandevaluationof(±)-n-(tert-butoxycarbonyl)-cbi,(±)-cbi-cdpi1,and(±)-cbi-cdpi2:cc-1065functionalagentsincorporatingtheequivalent1,2,9,9a-tetrahydrocyclopropa[1,2-c]benz[1,2-e]indol-4-one(cbi)left-handsubunit,”j.am.chem.soc.111:6461-6463；boger,d.l.等(1992)“dnaalkylationpropertiesofenhancedfunctionalanalogsofcc-1065incorporatingthe1,2,9,9a-tetrahydrocyclopropa[1,2-c]benz[1,2-e]indol-4-one(cbi)alkylationsubunit,”j.am.chem.soc.114:5487-5496)。方案9d通过显示duba的dna烷基化部分的合成阐释了本发明。因此邻-甲苯甲醛(1)和琥珀酸二甲酯(2)通过斯滔布缩合(stobbecondensation)而起反应，产生酸的混合物(3a/3b)。酸的混合物的环合可以通过三氟乙酸酐完成并得到醇(4)，然后所述醇通过苄基氯进行保护，从而得到二苄醚(5)。由此发生的甲基酯的水解产生了羧酸(6)，其后是在甲苯和叔丁醇中的库尔提斯重排反应(curtiusrearrangement)，以提供氨基甲酸酯(7)。通过n-溴丁二酰亚胺进行溴化得到溴化物(8)。所述溴化物(8)在叔丁醇钾存在时通过(s)-缩水甘油基间硝基苯磺酸酯(glycidylnosylate)烷基化得到环氧化物(9)。与正丁基锂的反应提供期望的化合物(10)和脱溴的重排衍生物(11)的混合物。当四氢呋喃用作溶剂并且反应温度保持在-25℃和-20℃之间时，期望的化合物(10)的产量更高。在这些条件下，期望的化合物(10)和脱溴的重排衍生物(11)可以大约1:1的比例获得。通过对甲苯磺酸进行整理(workup)导致脱溴的重排衍生物(11)向(7)转化，从而有助于回收期望的化合物(10)。在(10)中羟基的甲磺酰化之后，使用氯化锂进行氯取代产生关键的中间体(12)。方案9d方案9e通过显示duba的dna结合部分的合成来阐释本发明。因此，允许齐齐巴宾环化反应在溴丙酮酸乙酯(13)和5-硝基吡啶-2-胺(14)之间进行，从而得到硝基化合物(15)。在酸性条件下用锌还原硝基得到胺(16)。与甲氧甲基(mom)-保护的4-羟基苯甲酸(17)偶联得到乙基酯(18)，所述(17)通过与氯甲基甲基醚反应然后进行酯水解而从4-羟基苯甲酸甲酯制备(见wo2004/080979)，所述乙基酯(18)可以被含水的1,4-二噁烷中的氢氧化钠水解从而提供酸(19)。方案9e然后从dna-烷基化单元(12)和dna结合部分(19)合成断-duba。在酸性条件下从(12)去除叔丁氧基羰基(boc)保护基团，形成胺(20)。edc-介导的胺(20)和化合物(19)的偶联产生受保护的化合物(21)，所述化合物(21)然后在两个连续的步骤中被完全去保护(用pd/c、nh4hco2、meoh/thf，3小时，90％，以产生(22)，然后用hcl、1,4-二噁烷/水，1h，95％，以提供断-duba(23)作为其hcl盐)(方案9f)。方案9f其他药物的前体药物，例如cc-1065，可如例如在wo2010/062171中所述被合成。根据方案9g，前体药物部分优选地被连接至adc的其他部分。马来酰亚胺连接体结构单元(buildingblock)通过如下方式合成：从(24)和2-(2-氨基乙氧基)乙醇(25)之间开始缩合反应，得到醇(26)，然后通过与4-硝基苯基氯甲酸酯反应将所述醇(26)转换成反应性碳酸酯(27)。将(27)偶联至h-缬氨酸-瓜氨酸-paba(28)导致连接体(29)的形成，所述(28)根据dubowchik,g.m.等(2002)“cathepsinb-labiledipeptidelinkersforlysosomalreleaseofdoxorubicinfrominternalizingimmunoconjugates:modelstudiesofenzymaticdrugreleaseandantigen-specificinvitroanticanceractivity,”bioconjugatechem.13:855-869)制备，所述连接体(29)用双(4-硝基苯基)碳酸酯处理得到激活的连接体(30)。方案9g如在方案9h中显示，断-duba-mom(22)分两步被修饰用于缀合。用4-硝基苯基氯甲酸酯和叔丁基甲基(2-(甲胺基)乙基)氨基甲酸酯(31)连续处理(22)，得到化合物(32)。用三氟乙酸(tfa)除去(32)中的boc和mom保护基团提供(33)作为其tfa盐。方案9h在轻微的碱性条件下，通过激活的连接体(30)和环化间隔体-倍癌霉素构建体(33)的反应合成adc。在这些条件下，环化间隔体的自我消去和作为结果的3a的形成受到抑制。方案9i该过程，每个mab平均产生两个游离巯基，导致平均药物与抗体比(dar)约为2的b7-h3-adc的统计分布，以及少量的高分子量种类和残留的非缀合的倍癌霉素部分。可以根据需要改变合成步骤的顺序。优选地，如上所述，所使用的方法将是方案9a-9i的方法。xii.本发明的b7-h3-结合分子的用途本发明包括组合物，所述组合物包含药物组合物，所述药物组合物包含本发明的b7-h3-结合分子(例如抗体、双特异性抗体、双特异性双抗体、三价结合分子、b7-h3-adc等)、来源于这些分子的多肽、包含编码此类分子或多肽的序列的多核苷酸和本文所述的其它剂。如本文所提供的，包含本文提供的抗-b7-h3-vl结构域和/或vh结构域的本发明的b7-h3-结合分子具有结合存在于细胞表面上的b7-h3并诱导抗体-依赖性细胞介导的细胞毒性(adcc)和/或补体依赖性细胞毒性(cdc)和/或介导重定向细胞杀伤(例如重定向t-细胞细胞毒性)的能力。不意图受任何作用机制的约束，本发明的b7-h3-adc分子在与肿瘤细胞表达的b7-h3结合后被内化，并通过缀合的细胞毒素的作用介导对肿瘤细胞的杀伤。因此，包含本文提供的抗-b7-h3-vl结构域和/或vh结构域的本发明的b7-h3-结合分子具有治疗与b7-h3的表达相关或特征在于b7-h3的表达的任何疾病或病况的能力。如上所述，b7-h3是在许多血液和实体恶性肿瘤中表达的癌-胚抗原，其与表现出较低分化形态的高级肿瘤相关，并且与差的临床结果相关。因此，不受限制地，本发明的b7-h3-结合分子可用于诊断或治疗癌症，尤其是以b7-h3的表达为特征的癌症。可以通过本发明的b7-h3-结合分子治疗的癌症包括以存在癌细胞为特征的癌症，所述癌细胞选自由以下的细胞组成的组：肾上腺肿瘤、aids相关的癌症、软组织腺泡状肉瘤、星形细胞瘤、肾上腺癌、膀胱癌、骨癌、脑和脊髓癌、转移性脑肿瘤、b细胞癌、乳腺癌、颈动脉体瘤、宫颈癌、软骨肉瘤、脊索瘤、嫌色细胞肾细胞癌、透明细胞癌、结肠癌、结直肠癌、皮肤良性纤维组织细胞瘤、促结缔组织增生小圆细胞瘤、室管膜细胞瘤、尤文氏瘤、骨外黏液样软骨肉瘤、不完全性骨纤维生成、骨的纤维发育异常、胆囊癌或胆管癌、胃癌、妊娠滋养层疾病、生殖细胞瘤、头颈癌、恶性胶质瘤、恶性血液肿瘤、肝细胞癌、胰岛细胞肿瘤、卡波西氏肉瘤、肾癌、白血病(例如急性髓性白血病)、脂肪肉瘤/恶性脂肪瘤、肝癌、淋巴瘤、肺癌(例如非小细胞肺癌(nsclc))、成神经管细胞瘤、黑素瘤、脑膜瘤、间皮瘤咽癌、多发性内分泌瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、成神经细胞瘤、神经内分泌肿瘤、卵巢癌、胰腺癌、甲状腺乳头状癌、甲状旁腺肿瘤、儿科癌症、周围神经鞘瘤、嗜铬细胞瘤、垂体瘤、前列腺癌、眼色素层后黑素瘤、肾转移性癌症、横纹肌样瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮肤癌、儿童小圆蓝细胞肿瘤(包括成神经细胞瘤和横纹肌肉瘤)、软组织肉瘤、鳞状细胞癌(例如头颈部鳞状细胞癌(scchn))、胃癌、滑膜肉瘤、睾丸癌、胸腺癌、胸腺瘤、甲状腺癌(例如甲状腺转移性癌)和子宫癌。尤其地，本发明的b7-h3-结合分子可用于治疗肾上腺癌、膀胱癌、乳腺癌、结直肠癌、胃癌、恶性胶质瘤、肾癌、非小细胞肺癌(nsclc)、急性淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性骨髓性白血病、毛细胞白血病、伯基特淋巴瘤、弥散性大b细胞淋巴瘤、滤泡淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、间皮瘤咽癌、非霍奇金淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、皮肤癌、肾细胞癌、儿童小圆蓝细胞肿瘤(包括成神经细胞瘤和横纹肌肉瘤)、鳞状细胞癌(例如头颈部鳞状细胞癌(scchn))、睾丸癌、甲状腺癌(例如甲状腺转移性癌)和子宫癌。本发明的双特异性b7-h3-结合分子通过促进对表达此类分子(例如cd2、cd3、cd8、cd16、t细胞受体(tcr)、nkg2d等)的第二特异性的肿瘤细胞的重定向杀伤来增强由b7-h3提供的癌症治疗。这样的b7-h3-结合分子尤其可用于癌症的治疗。除了它们在治疗中的实用性，本发明的b7-h3-结合分子可以被可检测地标记并用于癌症的诊断或用于肿瘤和肿瘤细胞的成像。xiii.药物组合物本发明的组合物包含原料药物组合物，其可用于制造药物组合物(例如，不纯的或非无菌组合物)和可用于制备单位剂型的药物组合物(即，适于施用至受试者或患者的组合物)。这类组合物包含预防上或治疗上有效量的本发明的b7-h3-结合分子，或这类剂和药学上可接受的载体的组合。优选地，本发明的组合物包含预防上或治疗上有效量的本发明的b7-h3-结合分子和药学上可接受的载体。本发明也包含这类药物组合物，其另外包含对特定的癌症抗原特异性的第二治疗性抗体(例如，肿瘤特异性单克隆抗体)，和药学上可接受的载体。在具体的实施方案中，术语“药学上可接受的”表示获得联邦政府或州政府管理机构的许可或列于美国药典(u.s.pharmacopeia)或其他通常获得认可的药典中，供用于动物，特别是用于人类。术语“载体”指与治疗剂一起施用的稀释剂、佐剂(例如弗氏佐剂(完全和不完全)、赋形剂或媒介。一般而言，本发明组合物的成分被单独提供或以单位剂型混合在一起，例如作为标明活性剂的量的密封容器中的冻干粉或无水浓缩物，所述密封容器如安瓿或小袋(sachette)。当通过输注施用组合物时，其可以用含有无菌的药学级水或盐水的输注瓶分配。如果通过注射施用所述组合物，则可以提供一安瓿注射用无菌水或盐水，以便可以在施用前混合所述成分。本发明也提供药物包装或试剂盒，其包括一个或多个容器，所述容器填充本发明的b7-h3-结合分子，单独地或与这类药学上可接受的载体一起。另外，用于治疗疾病的一种或多种其他预防剂或治疗剂也可包含在药物包装或试剂盒中。本发明也提供了这样的药物包装或试剂盒，其包括一个或多个容器，所述容器填充本发明药物组合物的一种或多种成分。任选地与这类容器(一个或多个)关联的可以是管理药物或生物产品的制造、使用或销售的政府机构规定的形式的布告(notice)，所述布告反映了管理机构许可用于人类施用的制造、使用或销售。本发明提供了可用于上述方法的试剂盒。试剂盒可以包含本发明的任何b7-h3-结合分子，包括b7-h3-adc。试剂盒可在一个或多个容器中进一步包含可用于治疗癌症的一种或多种其他预防剂和/或治疗剂。xiv.施用方法通过向受试者施用有效量的本发明的融合蛋白或缀合分子或包含本发明的融合蛋白或缀合分子的药学组合物，可以提供本发明的组合物用来治疗、预防和改善与疾病、病症或感染相关的一种或多种症状。在优选的方面，这类组合物基本上是纯的(即，基本上不含限制其效果或产生不期望的副作用的物质)。在具体实施方式中，受试者是动物，优选哺乳动物，如非灵长类(例如牛、马、猫科动物、犬科动物、啮齿动物等)或灵长类(例如，猴子，如食蟹猴、人等)。在优选的实施方式中，受试者是人。各种送递系统是已知的，并且可以用于施用本发明的组合物，例如封装于脂质体中、微粒、微胶囊、能表达抗体或融合蛋白的重组细胞、受体介导的内吞作用(见，例如，wu等(1987)“receptor-mediatedinvitrogenetransformationbyasolublednacarriersystem,”j.biol.chem.262:4429-4432)、构建核酸作为逆转录病毒或其他载体的一部分等。施用本发明的分子的方法包括但不限于肠胃外施用(例如皮内、肌肉、腹腔内、静脉内以及皮下)、硬膜外以及粘膜(例如鼻内和口腔途径)。在具体实施方式中，本发明的b7-h3-结合分子经肌肉、静脉内或皮下施用。组合物可以通过任何方便途径施用，例如通过输注或弹丸注射、通过上皮或黏膜皮肤被覆(lining)(例如口腔粘膜、直肠和肠粘膜等)吸收，并且可以与其他生物活性剂一起施用。给药可以是全身的或局部的。另外，也可以应用肺给药，例如通过使用吸入器或喷雾器，并且与雾化剂一起配制。见，例如，美国专利号6,019,968、5,985,320、5,985,309、5,934,272、5,874,064、5,855,913、5,290,540和4,880,078；和pct公布号wo92/19244、wo97/32572、wo97/44013、wo98/31346和wo99/66903，其每一篇通过引用以其整体并入本文。本发明也使得本发明的b7-h3-结合分子的制剂包装在密封容器中，比如指示分子的数量的安瓿或小袋中。在一个实施方案中，这样的分子作为冻干无菌粉或无水浓缩物提供于密封容器中，并且可以用例如水或盐水重构至适当浓度，用于施用于受试者。优选地，本发明的b7-h3-结合分子作为无菌冻干粉末提供在密封容器中。本发明的b7-h3-结合分子的冻干制剂应在它们的初始容器中储存在2℃和8℃之间，并且分子应该在重构之后12小时内，优选地6小时内、5小时内、3小时内或1小时内施用。在可选的实施方案中，这样的分子以液体形式提供在指示分子、融合蛋白或缀合分子的量和浓度的密封容器中。优选地，这类b7-h3-结合分子在以液体形式提供时，被供应在密封容器中。可通过标准临床技术确定本发明的这类制剂有效治疗、预防或改善与病症相关的一个或多个症状的量。制剂中采用的精确剂量还将取决于施用的路径和病况的严重性，并且应根据从业者的判断和每个患者的情况决定。有效的剂量可从源自体外或动物模型测试系统的剂量响应曲线推断。如本文所使用的，药物组合物的“有效量”是足够实现有益或期望的结果的量，所述结果包括但不限于临床结果，比如减少源自疾病的症状、减少感染的症状(例如，病毒量、发烧、疼痛、败血症等)或癌症的症状(例如，癌细胞的增殖、肿瘤存在、肿瘤转移等)，从而提高遭受疾的患者的生命质量，降低治疗疾病需要的其他药物治疗的剂量、比如经靶向和/或内化增强另一药物的作用、延迟疾病的进展，和/或延长个体的生存。有效量可以在一次或多次给药中被施用。为了本发明的目的，药物、化合物或药物组合物的有效量是足以直接或间接减少病毒存在的增殖(或效应)并减少和/或延迟病毒疾病发展的量。在一些实施方案中，药物、化合物或药物组合物的有效量可联合或不联合另一药物、化合物或药物组合物实现。因此，“有效量”可在施用一种或多种化疗剂的背景下考虑，并且如联合一种或多种其他剂，可实现或实现期望的结果，则单剂可视为以有效量施用。尽管个体的需要不同，但是测定每种组分的有效量的最佳范围是本领域技术人员已知的。对于本发明包括的b7-h3-结合分子，施用于患者的剂量优选基于接受受试者的体重(kg)确定。对于本发明包括的b7-h3-结合分子，施用于患者的剂量通常为受试者体重的约0.01μg/kg至约30mg/kg或更多。可通过修饰比如，例如脂质化而增强分子的吸收和组织渗透，来减少或改变本发明的b7-h3-结合分子的施用剂量和频率。对于用作单剂疗法，可计算向患者施用的本发明的b7-h3-结合分子的剂量。可选地，分子可与其他治疗组合物联合使用，并且向患者施用的剂量小于当所述分子用作单剂疗法时的剂量。本发明的药物组合物可被局部施用至需要治疗的区域；这可通过例如，但不限于下述方式实现：局部注入、通过注射、或通过植入物的手段，所述植入物是多孔的、非多孔的或胶状材料，包括膜，比如硅橡胶膜或纤维。优选地，当施用本发明的分子时，必须注意使用不吸收该分子的材料。本发明的组合物可以在泡状体(vesicle)，尤其是脂质体中递送(见langer(1990)“newmethodsofdrugdelivery,”science249:1527-1533)；treat等,在liposomesinthetherapyofinfectiousdiseaseandcancer,lopez-berestein和fidler(编辑)，liss,newyork，353-365页(1989)中；lopez-berestein,同上，317-327页)。用治疗或预防有效量的本发明的b7-h3-结合分子对受试者的治疗可包含单治疗，或优选地，可包括一系列治疗。在优选的实施例中，用这类双抗体治疗受试者每周一次，持续约1至10周，优选地2至8周，更优选地约3至7周，和甚至更优选地持续约4、5或6周。本发明的药物组合物可以每天施用一次，其中这样的给药每周发生一次、每周发生两次、每两周发生一次、每月发生一次、每六周发生一次、每两月发生一次、每年发生两次或每年发生一次等。可选地，本发明的药物组合物可每天施用两次，其中这样的给药每周发生一次、每周发生两次、每两周发生一次、每月发生一次、每六周发生一次、每两月发生一次、每年发生两次或每年发生一次等。可选地，本发明的药物组合物可每天施用三次，其中这样的给药每周发生一次、每周发生两次、每两周发生一次、每月发生一次、每六周发生一次，每两月发生一次、每年发生两次或每年发生一次等。还应当理解，用于治疗的分子的有效剂量可以在特定治疗过程中增加或减少。xv.本发明的实施方案本发明具体涉及以下实施方案(ea和eb)：ea1.一种抗b7-h3抗体药物缀合物(b7-h3-adc)，其包含式：ab-(lm)m-(d)n,其中：ab是抗体或其b7-h3结合片段，所述抗体结合包含人源化的可变重链(vh)结构域和人源化的可变轻链(vl)结构域的b7-h3，并且；d是细胞毒性药物部分；lm是键或连接分子，其共价连接ab和d；m是0和n之间的整数，且表示b7-h3-adc的连接分子的数目；并且n是1和10之间的整数，且表示共价连接至b7-h3-adc分子的细胞毒性药物部分的数目。ea2.根据ea1所述的b7-h3-adc，其中：(a)(i)所述人源化的vl结构域包含seqidno:99的氨基酸序列，并且(ii)所述人源化的vh结构域包含seqidno:104的氨基酸序列；或(b)(i)所述人源化的vl结构域包含seqidno:20的氨基酸序列，并且(ii)所述人源化的vh结构域包含seqidno:21的氨基酸序列；或(c)(i)所述人源化的vl结构域包含seqidno:30的氨基酸序列，并且(ii)所述人源化的vh结构域包含seqidno:31的氨基酸序列。ea3.根据ea1所述的b7-h3-adc，其中所述人源化的vl结构域包含seqidno:99的氨基酸序列，且所述人源化的vh结构域包含seqidno:104的氨基酸序列。ea4.根据ea1所述的b7-h3-adc，其中所述人源化的vl结构域包含seqidno:20的氨基酸序列，且所述人源化的vh结构域包含seqidno:21的氨基酸序列。ea5.根据ea1所述的b7-h3-adc，其中所述人源化的vl结构域包含seqidno:30的氨基酸序列，且所述人源化的vh结构域包含seqidno:31的氨基酸序列。ea6.根据ea1-ea5中任一项所述的b7-h3-adc，其中所述ab是抗体。ea7.根据ea1-ea5中任一项所述的b7-h3-adc，其中所述ab是抗体的抗原结合片段。ea8.根据ea1-ea7中任一项所述的b7-h3-adc，其中所述b7-h3-adc包含人igg的fc结构域。ea9.根据ea8所述的b7-h3-adc，其中所述人igg是人igg1、igg2、igg3或igg4。ea10.根据ea8或ea9所述的b7-h3-adc，其中所述fc结构域是变异的fc结构域，其包含：(a)一个或多个氨基酸修饰，其减少变异的fc结构域对fcγr的亲和力；和/或(b)一个或多个氨基酸修饰，其提高变异的fc结构域的血清半衰期。ea11.根据ea10所述的b7-h3-adc，其中减少变异的fc结构域对fcγr的亲和力的所述修饰包括以下取代：l234a；l235a；或l234a和l235a，其中所述编号是如kabat中的eu索引的编号。ea12.根据ea10或ea11所述的b7-h3-adc，其中提高变异的fc结构域的血清半衰期的所述修饰包括以下取代：m252y；m252y和s254t；m252y和t256e；m252y、s254t和t256e；或k288d和h435k，其中所述编号是如kabat中的eu索引的编号。ea13.根据ea1-ea12中任一项所述的b7-h3-adc，其中至少一个所述lm是连接分子。ea14.根据ea13所述的b7-h3-adc，其中所述lm连接分子是肽连接体。ea15.根据ea13所述的b7-h3-adc，其中所述lm连接分子是可裂解的连接体。ea16.根据ea15所述的b7-h3-adc，其中所述分子包含式：ab–[v-(w)k-(x)1-a]–d其中：v是所述可裂解的lm连接分子，(w)k-(x)1-a是延长的、自我消去的间隔体系统，其通过l,(4+2n)-消去自我消去，w和x各自是l,(4+2n)电子级联间隔体，是相同的或不同的，a是式(y)m的间隔体基团，其中y是l,(4+2n)电子级联间隔体，或a是式u的基团，其是环化作用消去间隔体，k、1和m独立地是0(包括0)至5(包括5)的整数，n是0(包括0)至10(包括10)的整数，条件是：当a是(y)m时：那么k+l+m≥1，并且如果k+l+m＝l，那么n>l；当a是u时：那么k+1≥1，w、x和y独立地选自具有下式的化合物：或其中：q是-r5c＝cr6-、s、o、nr5、-r5c＝n-或-n＝cr5-，p是nr7、o或s，a、b和c独立地为0(包括0)至5(包括5)的整数；i、f和g独立地选自化合物，所述化合物具有式：其中r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8和r9独立地代表h、c1-6烷基、c3-20杂环基、c5-20芳基、c1-6烷氧基、羟基(oh)、氨基(nh2)、单基取代的氨基(nrxh)、双基取代的氨基(nrx1rx2)、硝基(no2)、卤素、cf3、cn、conh2、so2me、conhme、环状c1-5烷基氨基、咪唑基、c1-6烷基哌嗪基、吗啉代、巯基(sh)、硫醚(srx)、四唑、羧基(cooh)、羧酸酯(coorx)、磺酸基(s(＝o)2oh)、磺酸酯(s(＝o)2orx)、磺酰基(s(＝o)2rx)、亚磺酸基(s(＝o)oh)、亚磺酸酯(s(＝o)orx)、亚硫酰基(s(＝o)rx)、膦酰氧基(op(＝o)(oh)2)和磷酸酯(op(＝o)(orx)2)，其中rx、rx1和rx2独立地选自c1-6烷基基团、c3-20杂环基基团或c5-20芳基基团，取代基r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8或r9中的两个或更多个任选地彼此相连接形成一个或多个脂肪族的或芳香族的环状结构；u选自具有下式的化合物：其中：a、b和c独立地被选择为整数0或1；条件是a+b+c＝2或3；r1和/或r2独立地代表h、c1-6烷基，所述烷基可选地被一个或多个以下基团取代：羟基(oh)、醚(orx)、氨基(nh2)、单基取代的氨基(nrxh)、双基取代的氨基(nrx1rx2)、硝基(no2)、卤素、cf3、cn、conh2、so2me、conhme、环状c1-5烷基氨基、咪唑基、c1-6烷基哌嗪基、吗啉代、巯基(sh)、硫醚(srx)、四唑、羧基(cooh)、羧酸酯(coorx)、磺酸基(s(＝o)2oh)、磺酸酯(s(＝o)2orx)、磺酰基(s(＝o)2rx)、亚磺酸基(s(＝o)oh)、亚磺酸酯(s(＝o)orx)、亚硫酰基(s(＝o)rx)、膦酰氧基(op(＝o)(oh)2)和磷酸酯(op(＝o)(orx)2)，其中rx、rx1和rx2选自c1-6烷基基团、c3-20杂环基基团或c5-20芳基基团；并且r3、r4、r5、r6、r7和r8独立地代表h、c1-6烷基、c3-20杂环基、c5-20芳基、c1-6烷氧基、羟基(oh)、氨基(nh2)、单基取代的氨基(nrxh)、双基取代的氨基(nrx1rx2)、硝基(no2)、卤素、cf3、cn、conh2、so2me、conhme、环状c1-5烷基氨基、咪唑基、c1-6烷基哌嗪基、吗啉代、巯基(sh)、硫醚(srx)、四唑、羧基(cooh)、羧酸酯(coorx)、磺酸基(s(＝o)2oh)、磺酸酯(s(＝o)2orx)、磺酰基(s(＝o)2rx)、亚磺酸基(s(＝o)oh)、亚磺酸酯(s(＝o)orx)、亚硫酰基(s(＝o)rx)、膦酰氧基(op(＝o)(oh)2)和磷酸酯(op(＝o)(orx)2)，其中rx、rx1和rx2选自c1-6烷基基团、c3-20杂环基基团或c5-20芳基基团，并且取代基r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7或r8中的两个或更多个任选地彼此相连接形成一个或多个脂肪族的或芳香族的环状结构。ea17.根据ea16所述的b7-h3-adc，其中所述lm连接分子包括：(1)对-氨基苄氧基羰基-对-氨基苄氧基羰基；(2)对-氨基苄氧基羰基-对-氨基苄氧基羰基-对-氨基苄氧基羰基；(3)对-氨基肉桂基氧基羰基；(4)对-氨基肉桂基氧基羰基-对-氨基苄氧基羰基；(5)对-氨基-苄氧基羰基-对-氨基肉桂基氧基羰基；(6)对-氨基肉桂基氧基羰基-对-氨基肉桂基氧基羰基；(7)对-氨基苯基戊二烯基氧基羰基；(8)对-氨基苯基戊二烯基氧基羰基-对-氨基肉桂基氧基羰基；(9)对-氨基苯基戊二烯基氧基羰基-对-氨基苄氧基羰基；(10)对-氨基苯基戊二烯基氧基羰基-对-氨基苯基戊二烯基氧基羰基；(11)对-氨基苄氧基羰基(甲基氨基)乙基(甲基氨基)羰基；(12)对-氨基肉桂基氧基羰基(甲基氨基)乙基(甲基氨基)羰基；(13)对-氨基苄氧基羰基-对-氨基苄氧基羰基(甲基氨基)乙基(甲基氨基)羰基；(14)对-氨基肉桂基氧基羰基-对-氨基苄氧基羰基(甲基氨基)乙基(甲基氨基)羰基；(15)对-氨基苄氧基羰基-对-氨基肉桂基氧基羰基(甲基氨基)乙基(甲基氨基)-羰基；(16)对-氨基肉桂基氧基羰基-对-氨基肉桂基氧基羰基(甲基氨基)乙基(甲基氨基)羰基；(17)对-氨基苄氧基羰基-对-氨基苄基；(18)对-氨基苄氧基羰基-对-氨基苄氧基羰基-对-氨基苄基；(19)对-氨基肉桂基；(20)对-氨基肉桂基氧基羰基-对-氨基苄基；(21)对-氨基苄氧基羰基-对-氨基肉桂基；(22)对-氨基-肉桂基氧基羰基-对-氨基肉桂基；(23)对-氨基苯基戊二烯基；(24)对-氨基苯基戊二烯基氧基羰基-对-氨基肉桂基；(25)对-氨基苯基戊二烯基氧基羰基-对-氨基苄基；或(26)对-氨基苯基戊二烯基氧基羰基-对-氨基苯基戊二烯基。ea18.根据ea13-17中任一项所述的b7-h3-adc，其中所述lm连接分子被缀合至ab的多肽链的氨基酸的侧链，并且使所述ab结合至所述细胞毒性药物部分d的分子。ea19.根据ea1-18中任一项所述的b7-h3-adc，其中所述细胞毒性药物部分d包含细胞毒素、放射性同位素、免疫调节剂、细胞因子、淋巴因子、趋化因子、生长因子、肿瘤坏死因子、激素、激素拮抗剂、酶、寡核苷酸、dna、rna、sirna、rnai、微小rna、光敏治疗剂、抗血管生成剂、促凋亡剂、肽、脂质、碳水化合物、螯合剂或其组合。ea20.根据ea19所述的b7-h3-adc，其中所述细胞毒性药物部分d包含细胞毒素，其选自由以下组成的组：微管溶素、澳瑞他汀、美登木素生物碱、加利车霉素、吡咯并苯并二氮杂和倍癌霉素。ea21.根据ea19所述的b7-h3-adc，其中所述细胞毒性药物部分d包含微管溶素细胞毒素，其选自由以下组成的组：微管溶素a、微管溶素b、微管溶素c和微管溶素d。ea22.根据ea19所述的b7-h3-adc，其中所述细胞毒性药物部分d包含澳瑞他汀细胞毒素，其选自由以下组成的组：mmae(n-甲基缬氨酸-缬氨酸-多拉异亮氨酸-多拉脯氨酸-降甲麻黄碱)和mmaf(n-甲基缬氨酸-缬氨酸-多拉异亮氨酸-多拉脯氨酸-苯丙氨酸)。ea23.根据ea19所述的b7-h3-adc，其中所述细胞毒性药物部分d包含美登木素生物碱细胞毒素，其选自由以下组成的组：美登新、dm1和dm4。ea24.根据ea19所述的b7-h3-adc，其中所述细胞毒性药物部分d包含加利车霉素细胞毒素，其选自由以下组成的组：加利车霉素γ1、加利车霉素β1br、加利车霉素γ1br、加利车霉素α2i、加利车霉素α3i、加利车霉素β1i、加利车霉素γ1i和加利车霉素δ1i。ea25.根据ea19所述的b7-h3-adc，其中所述细胞毒性药物部分d包含吡咯并苯并二氮杂细胞毒素，其选自由以下组成的组：凡达斯单抗、sjg-136、sg2000、sg2285和sg2274。ea26.根据ea19所述的b7-h3-adc，其中所述细胞毒性药物部分d包含倍癌霉素细胞毒素，其选自由以下组成的组：倍癌霉素a、倍癌霉素b1、倍癌霉素b2、倍癌霉素c1、倍癌霉素c2、倍癌霉素d、倍癌霉素sa、cc-1065、阿多来新、比折来新、卡折来新(u-80244)和螺-倍癌霉素(duba)。ea27.根据ea1-ea26中任一项所述的b7-h3-adc，其中所述lm连接分子通过还原的链间二硫化物被共价连接至所述ab。ea28.一种药物组合物，其包含有效量的ea1-ea27中任一项所述的b7-h3-adc和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。ea29.ea1-ea27中任一项所述的b7-h3-adc或ea28所述的药物组合物在治疗与b7-h3的表达相关或特征在于b7-h3的表达的疾病或病况中的用途。ea30.根据ea29所述的用途，其中与b7-h3的表达相关或特征在于b7-h3的表达的所述疾病或病况是癌症。ea31.根据ea30所述的用途，其中所述癌症的特征在于存在选自以下癌细胞，所述癌细胞选自由以下的细胞组成的组：肾上腺肿瘤、aids相关的癌症、软组织腺泡状肉瘤、星形细胞瘤、肾上腺癌、膀胱癌、骨癌、脑和脊髓癌、转移性脑肿瘤、b细胞癌、乳腺癌、颈动脉体瘤、宫颈癌、软骨肉瘤、脊索瘤、嫌色细胞肾细胞癌、透明细胞癌、结肠癌、结直肠癌、皮肤良性纤维组织细胞瘤、促结缔组织增生小圆细胞瘤、室管膜细胞瘤、尤文氏瘤、骨外黏液样软骨肉瘤、不完全性骨纤维生成、骨的纤维发育异常、胆囊癌或胆管癌、胃癌、妊娠滋养层疾病、生殖细胞瘤、头颈癌、恶性胶质瘤、恶性血液肿瘤、肝细胞癌、胰岛细胞肿瘤、卡波西氏肉瘤、肾癌、白血病(例如急性髓性白血病)、脂肪肉瘤/恶性脂肪瘤、肝癌、淋巴瘤、肺癌(例如非小细胞肺癌(nsclc))、成神经管细胞瘤、黑素瘤、脑膜瘤、间皮瘤咽癌、多发性内分泌瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、成神经细胞瘤、神经内分泌肿瘤、卵巢癌、胰腺癌、甲状腺乳头状癌、甲状旁腺肿瘤、儿科癌症、周围神经鞘瘤、嗜铬细胞瘤、垂体瘤、前列腺癌、眼色素层后黑素瘤、肾转移性癌症、横纹肌样瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮肤癌、儿童小圆蓝细胞肿瘤(包括成神经细胞瘤和横纹肌肉瘤)、软组织肉瘤、鳞状细胞癌(例如头颈部鳞状细胞癌(scchn))、胃癌、滑膜肉瘤、睾丸癌、胸腺癌、胸腺瘤、甲状腺癌(例如甲状腺转移性癌)和子宫癌。ea32.根据ea30所述的用途，其中所述癌症选自由以下组成的组：肾上腺癌、膀胱癌、乳腺癌、结直肠癌、胃癌、恶性胶质瘤、肾癌、非小细胞肺癌(nsclc)、急性淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性骨髓性白血病、毛细胞白血病、伯基特淋巴瘤、弥散性大b细胞淋巴瘤、滤泡淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、间皮瘤咽癌、非霍奇金淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、皮肤癌、肾细胞癌、儿童小圆蓝细胞肿瘤(包括成神经细胞瘤和横纹肌肉瘤)、鳞状细胞癌(例如头颈部鳞状细胞癌(scchn))、睾丸癌、甲状腺癌(例如甲状腺转移性癌)和子宫癌。eb1.一种b7-h3-结合分子，其包含含有cdrl1结构域、cdrl2结构域和cdrl3结构域的可变轻链(vl)结构域，和含有cdrh1结构域、cdrh2结构域和cdrh3结构域的可变重链(vh)结构域，其中：(1)所述cdrh1结构域包含seqidno:27的氨基酸序列；(2)所述cdrh2结构域包含seqidno:28的氨基酸序列；(3)所述cdrh3结构域包含seqidno:29的氨基酸序列。eb2.根据eb1所述的b7-h3-结合分子，其包含含有cdrl1结构域、cdrl2结构域和cdrl3结构域的所述vl结构域，和含有cdrh1结构域、cdrh2结构域和cdrh3结构域的所述vh结构域，其中：(1)所述cdrl1结构域包含seqidno:23的氨基酸序列；(2)所述cdrl2结构域包含seqidno:24的氨基酸序列；(3)所述cdrl3结构域包含seqidno:25的氨基酸序列。eb3.根据eb1所述的b7-h3-结合分子，其包含含有cdrl1结构域、cdrl2结构域和cdrl3结构域的所述vl结构域，和含有cdrh1结构域、cdrh2结构域和cdrh3结构域的所述vh结构域，其中所述结构域选自由以下组成的组：(1)所述cdrh1结构域包含seqidno:27的氨基酸序列；(2)所述cdrh2结构域包含seqidno:28的氨基酸序列；(3)所述cdrh3结构域包含seqidno:29的氨基酸序列；(4)所述cdrl1结构域包含seqidno:23的氨基酸序列；(5)所述cdrl2结构域包含seqidno:24的氨基酸序列；(6)所述cdrl3结构域包含seqidno:25的氨基酸序列。eb4.根据eb1-eb3中任一项所述的b7-h3-结合分子，其中所述vh结构域包含seqidno:26或seqidno:31的氨基酸序列。eb5.根据eb1-eb4中任一项所述的b7-h3-结合分子，其中所述vl结构域包含seqidno:22或seqidno:30的氨基酸序列。eb6.一种b7-h3-结合分子，其包含vl结构域和vh结构域，其中所述vl结构域包含seqidno:20的氨基酸序列。eb7.一种b7-h3-结合分子，其包含vl结构域和vh结构域，其中所述vh结构域包含seqidno:21的氨基酸序列。eb8.一种b7-h3-结合分子，其包含vl结构域和vh结构域，其中所述vl结构域包含seqidno:20的氨基酸序列，和所述vh结构域包含seqidno:21的氨基酸序列。eb9.根据eb1-eb8中任一项所述的b7-h3-结合分子，其中所述分子是抗体或其抗原结合片段。eb10.根据eb1-eb8中任一项所述的b7-h3-结合分子，其中所述分子是：(a)双特异性抗体；或(b)双抗体，所述双抗体为共价结合的复合体，其包含两条、三条、四条或五条多肽链；或(c)三价结合分子，所述三价结合分子为共价结合的复合体，其包含三条、四条、五条或更多条多肽链。eb11.根据eb1-eb10中任一项所述的b7-h3-结合分子，其中所述分子包含fc结构域。eb12.根据eb10所述的b7-h3-结合分子，其中所述分子是双抗体，其包含白蛋白结合结构域(abd)。eb13.根据eb11所述的b7-h3-结合分子，其中所述fc结构域是变异的fc结构域，其包含：(a)一个或多个氨基酸修饰，其减少变异的fc结构域对fcγr的亲和力；和/或(b)一个或多个氨基酸修饰，其提高变异的fc结构域的血清半衰期。eb14.根据eb13所述的b7-h3-结合分子，其中减少变异的fc结构域对fcγr的亲和力的所述修饰包括以下取代：l234a；l235a；或l234a和l235a，其中所述编号是如kabat中的eu索引的编号。eb15.根据eb13或eb14所述的b7-h3-结合分子，其中提高变异的fc结构域的血清半衰期的所述修饰包括以下取代：m252y；m252y和s254t；m252y和t256e；m252y、s254t和t256e；或k288d和h435k，其中所述编号是如kabat中的eu索引的编号。eb16.根据eb1-eb15中任一项所述的b7-h3-结合分子，其中所述分子是双特异性的且包含能够免疫特异性结合至b7-h3的表位的两个表位结合位点和能够免疫特异性结合至在效应细胞表面上存在的分子的表位的两个表位结合位点。eb17.根据eb1-eb15中任一项所述的b7-h3-结合分子，其中所述分子是双特异性的且包含能够免疫特异性结合至b7-h3的表位的一个表位结合位点和能够免疫特异性结合至在效应细胞表面上存在的分子的表位的一个表位结合位点。eb18.根据eb1-eb15中任一项所述的b7-h3-结合分子，其中所述分子是三特异性的且包含：(a)能够免疫特异性结合至b7-h3的表位的一个表位结合位点；(b)能够免疫特异性结合至在效应细胞表面上存在的第一分子的表位的一个表位结合位点；和(c)能够免疫特异性结合至在效应细胞表面上存在的第二分子的表位的一个表位结合位点。eb19.根据eb1-eb8中任一项所述的b7-h3-结合分子，其中所述分子能够同时结合至b7-h3和效应细胞表面上存在的分子。eb20.根据eb16-eb18中任一项所述的b7-h3-结合分子，其中在效应细胞表面上存在的所述分子是cd2、cd3、cd8、tcr或nkg2d。eb21.根据eb16-eb20中任一项所述的b7-h3-结合分子，其中所述效应细胞是细胞毒性t细胞或自然杀伤(nk)细胞。eb22.根据eb16-eb21中任一项所述的b7-h3-结合分子，其中在效应细胞表面上存在的所述分子是cd3。eb23.根据eb18所述的b7-h3-结合分子，其中在效应细胞表面上存在的所述第一分子是cd3，和在效应细胞表面上存在的所述第二分子是cd8。eb24.根据eb16-eb23中任一项所述的b7-h3-结合分子，其中所述分子介导表达b7-h3的细胞和细胞毒性t细胞的协调结合。eb25.一种药物组合物，其包含有效量的eb1-eb24中任一项所述的b7-h3-结合分子和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。eb26.eb1-eb24中任一项所述的b7-h3-结合分子或eb25所述的药物组合物在治疗与b7-h3的表达相关或特征在于b7-h3的表达的疾病或病况中的用途。eb27.根据eb26所述的用途，其中与b7-h3的表达相关或特征在于b7-h3的表达的所述疾病或病况是癌症。eb28.根据eb27所述的用途，其中所述癌症的特征在于存在选自以下细胞组成的组的癌细胞：肾上腺肿瘤、aids相关的癌症、软组织腺泡状肉瘤、星形细胞瘤、肾上腺癌、膀胱癌、骨癌、脑和脊髓癌、转移性脑肿瘤、b细胞癌、乳腺癌、颈动脉体瘤、宫颈癌、软骨肉瘤、脊索瘤、嫌色细胞肾细胞癌、透明细胞癌、结肠癌、结直肠癌、皮肤良性纤维组织细胞瘤、促结缔组织增生小圆细胞瘤、室管膜细胞瘤、尤文氏瘤、骨外黏液样软骨肉瘤、不完全性骨纤维生成、骨的纤维发育异常、胆囊癌或胆管癌、胃癌、妊娠滋养层疾病、生殖细胞瘤、头颈癌、恶性胶质瘤、恶性血液肿瘤、肝细胞癌、胰岛细胞肿瘤、卡波西氏肉瘤、肾癌、白血病(例如急性髓性白血病)、脂肪肉瘤/恶性脂肪瘤、肝癌、淋巴瘤、肺癌(例如非小细胞肺癌(nsclc))、成神经管细胞瘤、黑素瘤、脑膜瘤、间皮瘤咽癌、多发性内分泌瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、成神经细胞瘤、神经内分泌肿瘤、卵巢癌、胰腺癌、甲状腺乳头状癌、甲状旁腺肿瘤、儿科癌症、周围神经鞘瘤、嗜铬细胞瘤、垂体瘤、前列腺癌、眼色素层后黑素瘤、肾转移性癌症、横纹肌样瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮肤癌、儿童小圆蓝细胞肿瘤(包括成神经细胞瘤和横纹肌肉瘤)、软组织肉瘤、鳞状细胞癌(例如头颈部鳞状细胞癌(scchn))、胃癌、滑膜肉瘤、睾丸癌、胸腺癌、胸腺瘤、甲状腺癌(例如甲状腺转移性癌)和子宫癌。eb29.根据eb27所述的用途，其中所述癌症选自由以下组成的组：肾上腺癌、膀胱癌、乳腺癌、结直肠癌、胃癌、恶性胶质瘤、肾癌、非小细胞肺癌(nsclc)、急性淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性骨髓性白血病、毛细胞白血病、伯基特淋巴瘤、弥散性大b细胞淋巴瘤、滤泡淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、间皮瘤咽癌、非霍奇金淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、皮肤癌、肾细胞癌、儿童小圆蓝细胞肿瘤(包括成神经细胞瘤和横纹肌肉瘤)、鳞状细胞癌(例如头颈部鳞状细胞癌(scchn))、睾丸癌、甲状腺癌(例如甲状腺转移性癌)和子宫癌。实施例现在已经大体上描述了本发明，通过参考下述实施例本发明将更容易被理解。下述实施例阐释了组合物在本发明的诊断或治疗方法中的各种方法。实施例旨在阐释但决不限制本发明的范围。实施例1抗b7-h3抗体的产生、人源化和表征通过如前所述(loo等(2007)“theglycotope-specificrav12monoclonalantibodyinducesoncosisinvitroandhasantitumoractivityagainstgastrointestinaladenocarcinomatumorxenograftsinvivo”molcancerther；6:856-65)用有活力的人胎儿祖细胞或肿瘤起始细胞/癌症干细胞样细胞(cslc)免疫小鼠来产生单克隆抗体。针对癌症特异性mab的ihc筛选鉴定了一组具有高度差异的肿瘤-对-正常组织结合的抗b7-h3(cd276)反应性mab。利用内化实验来鉴定有效内化的抗b7-h3抗体的亚类，所述内化实验在在5天试验中根据制造商的方案(高级靶向系统(advancedtargetingsystems))以1:1或10:1fab-zap:测试mab比例使用皂草素缀合的抗小鼠fab执行。如图7所显示，多种抗b7-h3抗体，包括称为“mab-c”和“mab-d”的抗b7-h3抗体被有效内化。使用上述鼠科抗b7-h3mab：mab-b、mab-c和mab-d形成人源化的vl和vh结构域，其中这些结构域的cdrl和cdrh被融合至人框架结构域。然后，所述人源化的vh和vl结构域用于产生具有κ轻链恒定区(即seqidno:1)和igg1ch1、铰链和fc结构域(即seqidno:3、6、12)的人源化的轻链。所述人源化的抗体被命名为“hmab-b”、“hmab-c”和“hmab-d”。人源化的vl和vh结构域的氨基酸序列在上文提供。应当注意，hmab-b的cdr可被修饰以产生可选的人源化的vl和vh结构域，如上所述。hmab-c和hmab-d的全部的人源化的轻链和重链的氨基酸序列在上文提供。利用biacore分析对人源化抗体的结合动力学进行研究，在biacore分析中，可溶性的人或食蟹猴b7-h3(4ig)-his标签融合蛋白(分别为shb7-h3-his或scb7-h3-his)通过固定化的抗体。简言之，每个人源化抗体在固定化的fab2山羊抗人fc表面上被捕获，并与shb7-h3-his或scb7-h3-his(6.25-100nm)一起孵育，并通过biacore分析测定结合动力学。使用二价结合拟合(bivalentbindingfit)从这些研究计算的ka、kd和kd在表6中呈现。结果表明人源化抗体以一定范围的亲和力与人和食蟹猴b7-h3结合。通过免疫组织化学(ihc)检查人源化抗体的组织交叉反应性。表7总结了以指定的抗体浓度使用人源化的抗b7-h3抗体在正常人组织、人肿瘤组织、人癌细胞系和表达b7-h3或不表达b7-h3的cho细胞系上进行的几个ihc研究的发现。这些研究的评分标准见表8。这些结果表明所有人源化抗体都展示与许多b7-h3阳性肿瘤细胞的结合。hmab-b不仅在所测试条件下展示最大的肿瘤反应性，而且还展示对肝脏肝细胞和肾上腺组织正常的组织反应性。hmab-c与hmab-b相比展示稍微减少的肿瘤反应性，而且还展示与正常肝脏肝细胞实质上降低的反应性，以及对较少独立样品的反应性。hmab-d对肿瘤和正常组织展示总体减少的反应性。尽管在这些ihc研究中hmab-d以较低的强度结合，但抗体显示与食蟹猴组织相当的交叉反应性。对于产生本发明的b7-h3-adc分子，优选最小化hmab-c和hmab-d的脱靶毒性。实施例2b7-h3-adc的产生使用上述鼠科抗b7-h3mab：mab-a、mab-b、mab-c和mab-d形成嵌合抗体，其中这类抗体的vl结构域被融合至人轻链κ恒定区(seqidno:1)，并且其中这类抗体的vh结构域被融合至人igg1ch1-铰链-ch2-ch3恒定区(分别为seqidno:3、7和12)。通过用可裂解的澳瑞他汀e连接体/有效载荷(payload)“vc-mmae”(concortisbiosystems)与其b7-h3结合结构域的半胱氨酸缀合，将嵌合化的(chimericized)抗体(“chmab-a”、“chmab-b”、“chmab-c”和“chmab-d”)转化为b7-h3-adc，如上所述。实施例3b7-h3-adc展示有效的体外活性为了证明本发明的b7-h3-adc的抗肿瘤活性，将上述b7-h3-adc(mmae)以1-100,000pm的浓度范围与表达b7-h3的jimt-1乳腺癌细胞、mda-mb-468乳腺癌细胞、a375.52黑素瘤细胞、calu-6非小细胞肺癌细胞、nci-h1703非小细胞肺癌细胞、nci-h1975非小细胞肺癌细胞、pa-1卵巢癌细胞、hs700t胰腺癌细胞、du145前列腺癌细胞或b7-h3阴性rajib细胞淋巴瘤细胞一起孵育。7天后量化体外细胞毒性。简言之，将b7-h3-adc和对照稀释并涂覆到微量滴定板中，将5000个细胞添加到每个孔中，并在37℃孵育4-7天。将阿尔玛蓝试剂(alamarbluereagent)(例如biorad/thermofisher/invitrogen)添加到板中并根据制造商的方案读取。使用bangsqfacstm试剂盒测定存在于这些细胞上的抗体结合位点的数目。来自该研究的细胞毒性曲线在图8a-8j中呈现。ic50值被测定，并在表9中提供。这些研究的结果表明，每种被测试的内化抗b7-h3抗体均展示针对表达b7-h3的肿瘤细胞的体外剂量依赖性细胞毒性。抗体展示一定范围的效力。这些试验中的相对效力是：chmab-c>chmab-b>chmab-d>chmab-a。实施例4b7-h3-adc展示有效的体内活性为了进一步证明本发明的b7-h3-adc的抗肿瘤活性，在cd1裸鼠模型中使用不同的肿瘤细胞系，评价上述chmab-bb7-h3-adc、chmab-cb7-h3-adc和/或chmab-db7-h3-adc(mmae)分子的体内毒性。简言之，将个肿瘤细胞(悬浮于1:1的培养基和中)经皮下植入到cd1裸鼠(查尔斯河实验室(charlesriverlaboratories))的侧腹(flank)中。当肿瘤达到约150mm3的体积时，将小鼠随机化，并经腹腔内施用b7-h3-adc或对照媒介。在这些研究中，一剂量的b7-h3-adc或对照媒介(qdx1)被施用。用电子卡尺通过正交测量每周两次测量肿瘤，肿瘤体积计算为：(长×宽×高)/2。确定肿瘤体积(相对于对照)(“t/c”)。在研究期间，治疗动物的肿瘤体积已经减少至≤5mm3的发现被认为表示完全应答(“cr”)。针对mda-mb-468乳腺癌肿瘤细胞的体内活性关于乳腺脂肪垫植入的mda-mb-468乳腺癌肿瘤细胞的这项研究的结果呈现在表10和图9中，并显示针对mda-mb-468肿瘤细胞的应答。针对nci-h1703非小细胞肺癌肿瘤细胞的体内活性关于皮下植入的nci-h1703非小细胞肺癌肿瘤细胞的这项研究的结果呈现在表11和图10a-10c中，并显示针对nci-h1703肿瘤细胞的应答。针对pa-1卵巢癌肿瘤细胞的体内活性关于皮下植入的pa-1卵巢癌肿瘤细胞的这项研究的结果呈现在表12和图11a-11c中，并显示针对pa-1肿瘤细胞的应答。针对calu-6非小细胞肺癌肿瘤细胞的体内活性关于皮下植入的calu-6非小细胞肺癌肿瘤细胞的这项研究的结果呈现在表13和图12a-12c中，并显示针对calu-6肿瘤细胞的应答。针对a375.s2黑素瘤肿瘤细胞的体内活性关于皮下植入的a375.s2黑素瘤肿瘤细胞的这项研究的结果呈现在表14和图13a-13c中，并显示针对a375.s2黑素瘤细胞的应答。这些研究的结果表明，每种测试的b7-h3-adc显示出对乳腺癌、肺癌和卵巢癌以及黑素瘤的鼠异种移植模型中的b7-h3阳性肿瘤显著的剂量依赖性体内抗肿瘤活性。在非肿瘤负荷cd1裸鼠中以5mg/kg的单剂量通过腹腔内施用这些分子，评价上述b7-h3-adc(mmae)分子的药代动力学。在10天的过程中收集血液样品，并对血清进行夹心elisa以量化总抗体和完整的b7-h3-adc浓度。关于chmab-bb7-h3adc、chmab-cb7-h3adc和chmab-db7-h3adc，该研究的代表性结果在图14a-14c和表15中呈现，并显示b7-h3-adc分子是高度稳定的，显示出约2.2-3.6天的半衰期。缀合物的半衰期与非缀合分子的半衰期相当，表明b7-h3-adc分子在小鼠中是高度稳定的。*mmae缀合物实施例5具有可裂解的连接体-倍癌霉素部分的b7-h3-adc构建了b7-h3-adc(“hmab-cb7-h3-adc”)，其具有通过可裂解的连接体连接至其ab部分的氨基酸残基的示例性倍癌霉素部分(duba)，所述可裂解的连接体通过还原的链间二硫化物缀合至抗体，如上所述(见方案9a-9i)和在elgersma,r.c.等(2014)“design,synthesis,andevaluationoflinker-duocarmycinpayloads:towardselectionofher2-targetingantibody-drugconjugatesyd985,”mol.pharmaceut.12:1813-1835(也见wo02/083180；wo2010/062171；wo2011/133039；wo2015/104359；和wo2015/185142)中所述。药物与抗体比(dar)的平均值约为2-4，通常约为2.7。应当理解，对于每种制剂，确切的dar可以不同。可以根据需要改变合成的步骤的顺序。优选地，所使用的方法是如上所述的方案9a-9i的方法，并且连接体-duba通过还原的链间二硫化物与抗体缀合。实施例6具有可裂解的连接体-倍癌霉素部分的b7-h3-adc保留生物活性将上述hmab-cb7-h3-adc(具有通过可裂解的连接体连接至其ab部分的氨基酸残基的示例性倍癌霉素部分(duba))(“hmab-c-duba”)与细胞一起孵育7天，并且基本上如上所述使用阿尔玛蓝试验确定存活力。如图15a-15c中显示，hmab-c-duba构建体保留生物活性，如通过其在b7-h3阳性肿瘤细胞上的细胞毒性活性所证明的。对于上述连接至倍癌霉素的chmab-c(“chmab-c-duba”)观察到类似的结果。在本研究和下述另外的研究中，结合与duba缀合的不相关的抗原(cd20)的分子(“对照-duba”)被用作非结合对照adc，以解释体内非特异性活性是由于存在于啮齿动物血浆中的啮齿动物特异性羧基酯酶ces1c导致的。实施例7b7-h3-adc显示有效的体内抗肿瘤活性进行多剂量研究以评价分子的体内效力。基本上如上所述，将calu-6非小细胞肺癌细胞皮下植入到小鼠组(n＝5)中，所述小鼠组然后在接种后第24、31、38和45天(用箭头显示)接收hmab-c-duba的剂量(1mg/kg×3、3mg/kg×3或6mg/kg×3)，并且评价动物的肿瘤体积(基本上如上所述)达62天。如图16所示，所有三种测试的hmab-c-duba的剂量证明在减小或消除肿瘤体积方面是有效的。calu-6细胞显示2+的ihc评分，并且表9中报道了每个细胞的抗体结合位点(abc)。在第二体内研究(基本上如上所述进行)中，将calu-6非小细胞肺癌细胞皮下植入到小鼠组(n＝7)中，所述小鼠组然后在第20天(用箭头显示)接收单剂量的hmab-c-duba或对照-duba(3mg/kg或10mg/kg)。表16和图17总结了结果，并显示hmab-c-duba的提供显著降低肿瘤体积。在第三体内研究(基本上如上所述进行)中，将pa-1卵巢癌细胞皮下植入到小鼠组(n＝6)中，所述小鼠组然后在第25天(用箭头显示)接收单剂量的hmab-c-duba或对照-duba(1mg/kg、6mg/kg或10mg/kg)。表17和图18总结了结果，并显示hmab-c-duba的提供显著降低肿瘤体积，并实现多达一半治疗动物的完全缓解。还观察到针对a375.s2黑素瘤细胞的有效的体内活性。将这类细胞皮下植入到小鼠组(n＝7)中(基本上如上所述)，所述小鼠组然后在第25天(用箭头显示)接收单剂量的hmab-c-duba或对照-duba(1mg/kg或3mg/kg)。表18和图19总结了结果，并显示hmab-c-duba的提供显著降低肿瘤体积，并且以更高的测试剂量在5/7的治疗动物中实现完全缓解。观察到针对mda-mb468乳腺癌细胞的有效的体内活性。将这类细胞植入到小鼠组(n＝5)(基本上如上所述)的乳腺脂肪垫中，所述小鼠组然后在第70天接收单剂量的hmab-c-duba或对照-duba(3mg/kg或6mg/kg)或接收三次剂量的hmab-c-duba或对照-duba(3mg/kg(用箭头显示))。评价动物的肿瘤体积(基本上如上所述)达110天。mda-mb468细胞显示2+的ihc评分，且abc在表9中报道。表19和图20a-20d总结了结果。图20a显示在6mg/kg(单剂量)的媒介、hmab-c-duba或对照-duba的结果。图20b显示在3mg/kg(单剂量)的媒介、hmab-c-duba或对照-duba的结果。图20c显示在3mg/kg(三次剂量)的媒介、hmab-c-duba或对照-duba的结果。图20d在一个图上显示所有结果。数据显示hmab-c-duba的提供显著降低肿瘤体积，并以更高的测试剂量在4/5的治疗动物中实现完全缓解，并且显示重复剂量的提供显著改善了治疗结果。在进一步的研究中，将pa-1卵巢癌细胞(个悬浮于1:1培养基和中)的异种移植物皮下引入到小鼠组中，所述小鼠组然后在接种后第24天接收hmab-c-duba或对照-duba的剂量(单剂量的3mg/kg、6mg/kg或10mg/kg)，或接收两次剂量为10mg/kg的hmab-c-duba(在接种后第24天和第28天)或接收四次剂量为6mg/kg的hmab-c-duba(在接种后第24、28、31和35天)。评价这些动物的肿瘤体积达70天(基本上如上所述)。pa-1细胞显示2+的ihc评分，且abc在表9中被报道。图21a-21d总结了结果。图21a显示10mg/kg(单剂量或双剂量)的媒介、hmab-c-duba或对照-duba的结果。图21b显示6mg/kg(单剂量或四剂量)的媒介、hmab-c-duba或对照-duba的结果。图21c显示3mg/kg(单剂量)的媒介、hmab-c-duba或对照-duba的结果。图21d在一个图上显示所有结果。数据显示hmab-c-duba的提供显著降低治疗动物的肿瘤体积。实施例8b7-h3-adc的药代动力学使用小鼠(n＝3)中的总igg或完整的adc曲线的对数/线性图来研究上述chmab-c-duba的药代动力学，所述小鼠每只均接收静脉内单剂量的chmab-c-duba(5mg/kg)。结果显示在图22中。使用食蟹猴中的总igg或完整的adc曲线的对数/线性图来研究chmab-c-duba的药代动力学，所述食蟹猴每只均接收静脉内单剂量的chmab-c-duba(1mg/kg(1雄性；1雌性)、3mg/kg(1雄性；1雌性)、10mg/kg(1雄性；1雌性)或27mg/kg(2雄性；2雌性))。结果显示在图23a(总igg)和图23b(完整的adc)中。在这些研究中，通过elisa测定总igg。简言之，在用山羊抗人igg(h+l)包被的微量滴定板上捕获血清样品、标准品和对照。洗涤后，将板与过氧化物酶缀合的山羊抗人iggfc一起孵育。洗涤后，用3,3',5,5'-四甲基联苯胺(tmb)底物使板显影，用磷酸终止反应，并在405nm处读板。从标准曲线计算测试样品中的总igg。完整的adc也通过elisa测定。简言之，将小鼠抗倍癌霉素mab固定在微量滴定板上。洗涤后，将板与过氧化物酶缀合的山羊抗人iggfc一起孵育。洗涤后，用3,3',5,5'-四甲基联苯胺(tmb)底物使板显影，用磷酸终止反应，并在405nm处读板。从标准曲线计算测试样品中的完整的adc。通过比较这些数据推断出鼠5mg/kg剂量和食蟹猴3mg/kg和10mg/kg剂量的药代动力学参数，并总结在表20中(其中auc最后(auclast)表示从起始点到最后的数据点的曲线下面积)。完整的adc在小鼠中的暴露由于啮齿动物特异性的羧基酯酶ces1c而受到限制。这些数据表明临床前情形中的大的治疗指数。实施例9抗b7-h3双抗体的表征评价b7-h3×cd3双特异性双链和三链双抗体，以确定其介导重定向细胞杀伤和/或介导从表达细胞表面b7-h3的靶细胞的细胞因子释放的能力。使用细胞毒性t淋巴细胞(ctl)试验检验重定向细胞杀伤。简言之，将b7-h3×cd3双特异性双抗体(或不结合b7-h3而结合不相关抗原的阴性对照双抗体)在效应子与靶细胞比为10:1时与效应全t细胞和表达b7-h3的靶肿瘤细胞一起孵育24小时。细胞毒性(即细胞杀伤)百分比通过测量由受损细胞向培养基中释放乳酸脱氢酶(ldh)而确定。使用类似的形式检验细胞因子释放。简言之，将b7-h3×cd3双特异性双抗体(或缺乏b7-h3结合位点的阴性对照双抗体)在效应子与靶细胞比为10:1或30:1时与单独的效应pbmc细胞或在存在靶肿瘤细胞(例如，sk-mes-1肺癌细胞)的情况下一起孵育24小时，并测定ifnγ、tnf-α和il-10细胞因子的释放。分析显示b7-h3xcd3双特异性双抗体介导重定向细胞杀伤和细胞因子释放的能力。本说明书提到的所有出版物和专利通过参考并入本文，达到如同具体和单独指出每个单个出版物或专利申请通过参考以其整体并入的相同程度。尽管已经结合其具体实施方案描述了本发明，但是应当理解，其能够被进一步修改，并且本申请旨在覆盖大体上根据本发明原理并且包括与本公开的偏离的本发明的任何变型、用途或改变，只要在本发明所属领域的已知或习惯实践内并且如可应用至本文之前所阐释的本质特征。序列表<110>宏观基因股份有限公司loo,derykhuang,lingjohnson,leslies.son,thomasscribner,juniperbonvini,ezio<120>新颖的b7-h3-结合分子、其抗体药物缀合物及其使用方法<130>1301.0143-0144pct<150>us62/432,324<151>2016-12-09<150>us62/323,249<151>2016-04-15<150>us62/323,228<151>2016-04-15<160>106<170>patentin版本3.5<210>1<211>107<212>prt<213>智人<220><221>misc_feature<222>(1)..(107)<223>人iggclκ结构域<400>1argthrvalalaalaproservalpheilepheproproseraspglu151015glnleulysserglythralaservalvalcysleuleuasnasnphe202530tyrproargglualalysvalglntrplysvalaspasnalaleugln354045serglyasnserglngluservalthrgluglnaspserlysaspser505560thrtyrserleuserserthrleuthrleuserlysalaasptyrglu65707580lyshislysvaltyralacysgluvalthrhisglnglyleuserser859095provalthrlysserpheasnargglyglucys100105<210>2<211>104<212>prt<213>智人<220><221>misc_feature<222>(1)..(104)<223>人iggclλ结构域<400>2glnprolysalaalaproservalthrleupheproproserserglu151015gluleuglnalaasnlysalathrleuvalcysleuileseraspphe202530tyrproglyalavalthrvalalatrplysalaaspserserproval354045lysalaglyvalgluthrthrproserlysglnserasnasnlystyr505560alaalasersertyrleuserleuthrprogluglntrplysserhis65707580argsertyrsercysglnvalthrhisgluglyserthrvalglulys859095thrvalalaprothrglucysser100<210>3<211>98<212>prt<213>智人<220><221>misc_feature<222>(1)..(98)<223>人igg1ch1结构域<400>3alaserthrlysglyproservalpheproleualaproserserlys151015serthrserglyglythralaalaleuglycysleuvallysasptyr202530pheprogluprovalthr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家鼠<220><221>misc_feature<222>(1)..(120)<223>okt8鼠科抗人cd8抗体的vh结构域<400>73glnvalglnleuleugluserglyprogluleuleulysproglyala151015servallysmetsercyslysalaserglytyrthrphethrasptyr202530asnmethistrpvallysglnserhisglylysserleuglutrpile354045glytyriletyrprotyrthrglyglythrglytyrasnglnlysphe505560lysasnlysalathrleuthrvalaspserserserserthralatyr65707580metgluleuargserleuthrsergluaspseralavaltyrtyrcys859095alaargasnpheargtyrthrtyrtrptyrpheaspvaltrpglygln100105110glythrthrvalthrvalserser115120<210>74<211>112<212>prt<213>小家鼠<220><221>misc_feature<222>(1)..(112)<223>okt8鼠科抗人cd8抗体的vl结构域<400>74aspilevalmetthrglnserproalaserleualavalserleugly151015glnargalathrilesercysargalasergluservalaspsertyr202530aspasnserleumethistrptyrglnglnlysproglyglnpropro354045lysvalleuiletyrleualaserasnleugluserglyvalproala505560argpheserglyserglyserargthraspphethrleuthrileasp65707580provalglualaaspaspalaalathrtyrtyrcysglnglnasnasn859095gluaspprotyrthrpheglyglyglythrlysleugluilelysarg100105110<210>75<211>121<212>prt<213>小家鼠<220><221>misc_feature<222>(1)..(121)<223>trx2鼠科抗人cd8抗体的vh结构域<400>75glnvalglnleuvalgluserglyglyglyvalvalglnproglyarg151015serleuargleusercysalaalaserglyphethrpheseraspphe202530glymetasntrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpval354045alaleuiletyrtyraspglyserasnlysphetyralaaspserval505560lysglyargphethrileserargaspasnserlysasnthrleutyr65707580leuglnmetasnserleuargalagluaspthralavaltyrtyrcys859095alalysprohistyraspglytyrtyrhisphepheaspsertrpgly100105110glnglythrleuvalthrvalserser115120<210>76<211>106<212>prt<213>小家鼠<220><221>misc_feature<222>(1)..(106)<223>trx2鼠科抗人cd8抗体的vl结构域<400>76aspileglnmetthrglnserproserserleuseralaservalgly151015aspargvalthrilethrcyslysglyserglnaspileasnasntyr202530leualatrptyrglnglnlysproglylysalaprolysleuleuile354045tyrasnthraspileleuhisthrglyvalproserargphesergly505560serglyserglythraspphethrphethrileserserleuglnpro65707580gluaspilealathrtyrtyrcystyrglntyrasnasnglytyrthr859095pheglyglnglythrlysvalgluilelys100105<210>77<211>118<212>prt<213>小家鼠<220><221>misc_feature<223>3g8鼠科抗人cd16抗体的vh结构域<400>77glnvalthrleulysgluserglyproglyileleuglnprosergln151015thrleuserleuthrcysserpheserglypheserleuargthrser202530glymetglyvalglytrpileargglnproserglylysglyleuglu354045trpleualahisiletrptrpaspaspasplysargtyrasnproala505560leulysserargleuthrileserlysaspthrserserasnglnval65707580pheleulysilealaservalaspthralaaspthralathrtyrtyr859095cysalaglnileasnproalatrpphealatyrtrpglyglnglythr100105110leuvalthrvalserala115<210>78<211>111<212>prt<213>小家鼠<220><221>misc_feature<222>(1)..(111)<223>3g8鼠科抗人cd16抗体的vl结构域<400>78aspthrvalleuthrglnserproalaserleualavalserleugly151015glnargalathrilesercyslysalaserglnservalasppheasp202530glyaspserphemetasntrptyrglnglnlysproglyglnpropro354045lysleuleuiletyrthrthrserasnleugluserglyileproala505560argpheseralaserglyserglythraspphethrleuasnilehis65707580provalgluglugluaspthralathrtyrtyrcysglnglnserasn859095gluaspprotyrthrpheglyglyglythrlysleugluilelys100105110<210>79<211>117<212>prt<213>小家鼠<220><221>misc_feature<222>(1)..(117)<223>a9鼠科抗人cd16抗体的vh结构域<400>79glnvalglnleuglnglnserglyalagluleuvalargproglythr151015servallysilesercyslysalaserglytyrthrphethrasntyr202530trpleuglytrpvallysglnargproglyhisglyleuglutrpile354045glyaspiletyrproglyglyglytyrthrasntyrasnglulysphe505560lysglylysalathrvalthralaaspthrserserargthralatyr65707580valglnvalargserleuthrsergluaspseralavaltyrphecys859095alaargseralasertrptyrpheaspvaltrpglyalaargthrthr100105110valthrvalserser115<210>80<211>111<212>prt<213>小家鼠<220><221>misc_feature<222>(1)..(111)<223>a9鼠科抗人cd16抗体的vl结构域<400>80aspileglnalavalvalthrglngluseralaleuthrthrserpro151015glygluthrvalthrleuthrcysargserasnthrglythrvalthr202530thrserasntyralaasntrpvalglnglulysproasphisleuphe354045thrglyleuileglyhisthrasnasnargalaproglyvalproala505560argpheserglyserleuileglyasplysalaalaleuthrilethr65707580glyalaglnthrgluaspglualailetyrphecysalaleutrptyr859095asnasnhistrpvalpheglyglyglythrlysleuthrvalleu100105110<210>81<211>120<212>prt<213>小家鼠<220><221>misc_feature<222>(1)..(120)<223>bma031鼠科抗人t细胞受体抗体的vh结构域<400>81glnvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyala151015servallysvalsercyslysalaserglytyrlysphethrsertyr202530valmethistrpvalargglnalaproglyglnglyleuglutrpile354045glytyrileasnprotyrasnaspvalthrlystyrasnglulysphe505560lysglyargvalthrilethralaasplysserthrserthralatyr65707580leuglnmetasnserleuargsergluaspthralavalhistyrcys859095alaargglysertyrtyrasptyraspglyphevaltyrtrpglygln100105110glythrleuvalthrvalserser115120<210>82<211>106<212>prt<213>小家鼠<220><221>misc_feature<222>(1)..(106)<223>bma031鼠科抗人t细胞受体抗体的vl结构域<400>82gluilevalleuthrglnserproalathrleuserleuserprogly151015gluargalathrleusercysseralathrserservalsertyrmet202530histrptyrglnglnlysproglylysalaprolysargtrpiletyr354045aspthrserlysleualaserglyvalproserargpheserglyser505560glyserglythrgluphethrleuthrileserserleuglnproglu65707580aspphealathrtyrtyrcysglnglntrpserserasnproleuthr859095pheglyglnglythrlysleugluilelys100105<210>83<211>118<212>prt<213>小家鼠<220><221>misc_feature<222>(1)..(118)<223>kyk-1.0鼠科抗人nkg2d受体抗体的vh结构域<400>83gluvalglnleuvalgluserglyglyg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