用于微生物药物基因组学的方法和系统与流程

本申请是于2017年5月26日提交的美国专利申请no.15/606,743(其是2015年10月21日提交的序列号为14/919,614的美国专利申请的接续)的部分接续申请，其中序列号为14/919,614的美国专利申请要求于2014年10月21日提交的序列号为62/066,369的美国临时申请、于2014年12月04日提交的序列号为62/087,551的美国临时申请、于2014年12月17日提交的序列号为62/092,999的美国临时申请、于2015年4月14日提交的序列号62/147,376的美国临时申请、于2015年4月14日提交的序列号为62/147,212的美国临时申请、于2015年4月14日提交的序列号为62/147,362的美国临时申请、于2015年4月13日提交的序列号为62/146,855的美国临时申请以及于2015年8月18日提交的序列号为62/206,654的美国临时申请的权益，这些申请分别通过引用整体并入本文。

本申请还要求于2016年7月13日提交的序列号为62/361,943的美国临时申请的权益，其通过引用整体并入本文。

本发明总体上涉及微生物学领域，更具体地涉及微生物学领域中用于表征与微生物药物基因组学的新的且有用的方法和系统。

背景技术：

微生物群系是与生物体相关的共栖、共生和致病微生物的生态群落。人类微生物群系包括与存在于整个人体中的人类细胞一样多的微生物细胞，但由于样品处理技术、遗传分析技术以及用于处理大量数据的资源方面的局限性，对人类微生物群系的表征仍处于初期阶段。尽管如此，微生物群系被怀疑在许多与健康/疾病相关的状态(例如，准备分娩、糖尿病、自身免疫障碍、胃肠障碍、类风湿性障碍、神经障碍等)中至少部分地起着作用。考虑到微生物群系在影响受试者的健康方面的深刻影响，应付出与微生物群系的表征、由该表征形成见解以及生成被配置为从生态失调状态恢复的疗法相关的努力。然而，目前用于分析人类微生物群系和基于所获见解提供治疗措施的方法和系统仍然遗留许多尚未被解答的问题。特别是，由于当前技术的局限性，基于微生物群系组成特征和/或功能特征来表征某些健康状况的方法以及针对具体受试者进行适应性调整的治疗(例如，益生菌/益生元(prebiotic)治疗、粪便微生物群移植等)尚不可行。

因此，在微生物学领域，需要一种用于以个体化和群体范围的方式用于微生物药物基因组学的新的且有用的方法和系统。本发明提供了这样一种新的且有用的方法和系统。

附图说明

图1a-1b描绘了用于微生物药物基因组学的方法的实施方案变型的示意性流程图；

图2描绘了用于微生物药物基因组学的系统和方法的实施方案变型；

图3描绘了用于在微生物药物基因组学的方法的实施方案中生成模型的过程的变型；

图4描绘了在用于微生物药物基因组学的方法和系统的实施方案中治疗模型的输出的变型；

图5描绘了在用于微生物药物基因组学的方法的实施方案中应用模型的变型；

图6描绘了在用于微生物药物基因组学的方法的实施方案中应用多个模型的变型；

图7描绘了在用于微生物药物基因组学的方法的实施方案的变型中促进治疗的变型；

图8描绘了基于益生菌的疗法在用于微生物药物基因组学的方法的实施方案中操作的机制的变型；

图9描绘了在用于微生物药物基因组学的方法的实施方案中的通知的变型；

图10描绘了在用于微生物药物基因组学的方法的实施方案中用于提供与抗生素相关的信息的界面的变型；

图11描绘了在用于微生物药物基因组学的方法的实施方案中的通知的变型；

图12描绘了在用于微生物药物基因组学的方法的实施方案中的样品处理参数改变的变型。

具体实施方式

以下对本发明实施方案的描述无意于将本发明限于这些实施方案，而是旨在使本领域技术人员能够进行和使用本发明。

1、概述

如图2所示，用于针对使用者(例如，人类受试者、患者、动物受试者、环境生态系统、护理提供者等)表征(例如，评估)与抗生素相关病症的系统200的一个实施方案可以包括以下各项中的一项或更多项：处理系统210(例如，样品处理系统)，其能够操作以收集含有来自使用者集合的物质(例如，诸如微生物核酸物质的生物样品等)的容器，所述处理系统210包括能够操作以通过对物质进行测序来确定微生物序列的测序系统(测序仪系统)；微生物群系表征系统220，其能够操作以基于微生物序列确定微生物群系药物基因组学数据(和/或微生物群系组成数据和微生物群系功能多样性数据的至少一种)，收集与所述使用者集合的所述抗生素能治疗病症相关的补充数据，并将补充数据以及从微生物群系药物基因组学数据(和/或微生物群系组成数据和微生物群系功能多样性数据中的至少一种)所提取的特征转化成与抗生素相关病症的表征模型；和/或治疗系统(例如，医治系统)230，基于用与抗生素相关病症相关的表征模型表征使用者生物材料，所述治疗系统能够操作以促进针对抗生素相关病症的使用者的治疗(例如，医疗)(例如，治疗能够操作以调节使用者微生物群系组合物以改善抗生素相关病症的状态等)。

系统200和方法100可以起到根据与一种或多种抗生素相关病症相关的微生物群系数据集表征和/或诊断使用者(如使用用于临床诊断、伴随诊断的表征模型)的作用。系统200和方法100可以额外地或可替代地起到促进(提供)对使用者的治疗(如治疗措施)和/或实施合适功能。与目前标准的基于抗生素治疗相比，各式各样的系统200和/或方法100可以用来以快速且有效的方式生成或提供个性化的抗生素方案。各式各样的系统200和/或方法100可以进一步有利于对提供给受试者的该疗法进行监控和/或调整(例如，通过在整个治疗过程中对来自受试者的额外样品进行分诊(reception)、处理和分析)。

系统200和方法100可以优选地生成和促进对抗生素相关病症(例如，抗生素能治疗病症)的表征和/或治疗，其可以包括以下项中任何一种或多种：症状、病因、疾病、失调、微生物群系药物基因组学谱(例如，描述用于抗生素能治疗病症的抗生素的抗性和/或敏感性)和/或与抗生素相关病症相关的任何其他合适方面。抗生素相关病症可包括以下项中任何一种或多种：淋病、尿路感染、毛滴虫病、痤疮、阑尾炎、房间隔缺损、输尿管囊肿、尿道综合征、尿道炎、肺结核、细菌性关节炎、细菌性阴道病、眩晕、平衡障碍、压迫溃疡、滑囊炎、支气管炎、梅毒、扁桃体炎、咽炎、败血症、肾盂肾炎、耳部感染、听力丧失、腹膜炎、心包炎、盆腔炎、脑膜炎、喉炎、链球菌性喉炎、鼻窦感染、其他性传播疾病、其他与皮肤相关病症、其他耳部相关病症、其他口部相关病症、其他细菌诱发的感染，和/或任何其他合适的抗生素相关病症。

本文描述的方法100和/或过程的一个或多个例子可以通过和/或使用一个或更多个本文描述的系统200、组件和/或实体的例子不同时地(例如，顺序地)、同时地(例如，并行地；在不同线程上同时执行以用于并行计算来改进样品处理和/或用于确定的计算处理和/或提供与抗生素相关的病症的特征和/或治疗等)，以触发事件的时间关系，和/或以任何合适的时间和频率进行。然而，方法100和/或系统200可以以任何合适的方式配置。

2、益处

微生物群系分析可以实现对由微生物引起和/或以其他方式与微生物相关的与抗生素相关病症的准确和有效表征和/或治疗供应。该技术可以克服常规方法在对抗生素相关病症的表征和/或促进治疗所面临的若干挑战。首先，传统方法可以要求患者访问一个或多个护理提供者以接收针对抗生素相关病症的表征和/或治疗建议，这可以相当于与诊断/或治疗之前流逝的时间量相关的低效率和健康风险。其次，用于人类基因组测序的常规基因测序和分析技术在应用于微生物群系时(例如，其中人类微生物群系可以包括比人类细胞多超过10倍的微生物细胞；其中最佳样品处理技术可以不同；其中序列参考数据库可以不同；其中微生物群系表征可以包括考虑跨群体和/或个体的不同微生物群系药物基因组学谱；其中微生物群系药物基因组学分析与人类基因组药物基因组学分析的不同方法可能有所不同；其中微生物群系可以在使用者的不同身体区域之间变化等)可能是不相容的和/或低效的。再次，测序技术(例如，下一代测序)的出现引发了若非与对遗传物质进行测序相关的速度和数据生成的前所未有的发展将不会存在的技术问题(例如，数据处理问题、信息显示问题、微生物群系分析问题、治疗预测问题、治疗供应问题等)。系统200和方法100的实施例可以为至少上述挑战提供技术起源的解决方案。

首先，该技术可以通过促进先前不可执行的功能的计算机性能来赋予对计算机相关技术(例如，与确定抗生素相关病症的个性化表征和/或治疗相关的建模；微生物群系药物基因组学计算分析；与生物样品处理相关的计算处理等)的改进。例如，基于来源于技术(例如，利用微生物参考序列数据库(诸如基因组参考联盟(genomereferenceconsortium)))的微生物群系药物基因学组数据，该技术可计算地生成微生物群系表征和推荐的针对与抗生素相关病症的疗法，该技术最近由于样品处理技术及测序技术的发展而可行。

其次，该技术可赋予对处理速度、微生物群系表征准确度、微生物群系相关治疗的确定和促进，和/或与抗生素相关病症有关的其他合适方面的改进。该技术可以生成和应用特征选择规则(例如，微生物群系药物基因组学特征选择规则；抗生素相关特征选择规则)，以从大量潜在的特征池中选择(例如，可从大量的微生物群系数据中提取)优化的特征子集(例如，微生物群系组成特征、微生物群系功能多样性特征等)用于生成和应用表征模型和/或治疗模型(例如，抗生素治疗模型)。微生物群系(例如，人类微生物群系、动物微生物群系等)的潜在大小可以转化成大量数据，产生如下问题：如何处理和分析大量数据阵列以生成与抗生素相关病症相关的可行的微生物群系见解。然而，特征选择规则和/或其他合适的计算机可实现的规则可以实现更短的生成和执行时间(例如，用于生成和/或应用决策树模型)、模型简化有利于对结果的有效解释、减少过度拟合、在数据源中(例如，用于收集和处理微生物群系数据集(诸如微生物群系药物基因组学数据集、微生物群系组成数据集、微生物群系功能多样性数据集等))的改进，鉴定和呈现与微生物群系相关的抗生素相关病症见解(例如，通过收集和处理与越来越多的使用者相关的越来越多的数据以提高技术的预测能力)的改进、数据存储和检索(例如，与使用者和/或使用者集合相关的存储特定模型、微生物序列、特征和/或其他合适的数据以改善个性化表征和/或治疗的递送等)的改进，和其他合适的以促进表征和/或治疗的快速确定的改进。

再次，该技术可以将实体(例如，使用者、生物样品、包括医疗设备的治疗系统等)转化成不同的状态或事物。例如，系统200和/或方法100可以鉴定疗法以促进患者改变微生物群系药物基因组学谱、微生物群系组成和/或微生物功能多样性从而预防和/或改善与抗生素相关病症，从而改变患者的微生物群系和/或健康。在另一个实施例中，该技术可以将从患者接收的生物样品转化至(例如，通过片段化、多重扩增、测序等)微生物群系数据集，其随后可将其转化为与抗生素相关病症相关的特征。以用于生成表征模型和/或治疗模型。在另一个实施例中，该技术可以控制治疗系统以促进治疗(例如，通过生成用于治疗系统进行执行的控制指令)，由此转化治疗系统。在另一个实施例中，计算机相关技术的改进可以推动生物样品处理方法的转变，诸如选择与相关的遗传靶标相容的引物子集，所述遗传靶标被鉴定为对应于微生物群系药物基因组学特征(例如，与抗生素抗性或易感性相关的突变)、微生物群系组成特征和/或与抗生素相关病症相关的微生物群系功能多样性特征。

第四，该技术可以实现在包括样品处理系统、微生物群系表征系统和多个使用者在内的网络中功能性的创造性分布，其中样品处理系统可以同时处理来自多个使用者的生物样品(例如，以多重的方式)，其可以利用在由微生物群系表征系统在对于抗生素相关病症生成个性化表征和/或治疗中(例如，针对使用者的微生物群系(诸如使用者的微生物群系药物基因组学谱、病史、人口统计学、行为、偏好等)定制)。

第五，该技术可以改善至少与微生物群系数字医学、一般数字用药(digitalmedicinegenerally)、基因测序和/或其他相关领域有关的抗生素相关病症的计算建模的技术领域。第六，该技术可以利用专用计算设备(例如，与样品处理系统(诸如测序系统；微生物群系表征系统；治疗系统等)相关的设备)来确定和处理用于表征的微生物群系数据集，和/或确定对抗生素相关病症的治疗。然而，该技术在使用用于微生物群系表征和/或调节的非通用计算机系统的情况下可以提供任何其他合适的益处。

3、系统

系统200的处理系统210可用于接收和处理(例如，片段化、扩增、测序等)生物样品。处理系统210可以另外或可替代地用于(诸如通过邮件递送系统和/或其他合适的过程)为多个使用者(例如，对于样品试剂盒250的购买订单的响应)提供和/或收集样品试剂盒250(例如，包括配置用于接收生物材料的容器、对使用者的指导自我取样过程的说明等)。在一些实施例中，样品试剂盒250可以包括针对使用者的材料和相关说明以从一个或更多个收集部位收集样品(例如，通过棉签拭抹；流体抽吸；活组织检查等)。收集部位可以与以下一种或更多种相关：女性生殖器、男性生殖器、直肠、消化道(gut)、皮肤、口腔、鼻子、任何粘膜，和/或任何其他合适的样品提供部位(例如，血液、汗液、尿液、粪便、精液、阴道分泌物、眼泪、组织样品、间质液、其他体液等)。处理系统210可以另外或可替代地包括文库制备系统和/或任何合适的组件，所述文库制备系统能够操作以自动制备生物样品(例如，使用与抗生素相关病症相关的核酸序列相容的引物进行片段化和/或扩增(诸如以多重方式等))以由测序系统(例如，下一代测序平台)测序。然而，处理系统210和相关组件可以以任何合适的方式配置。

系统200的微生物群系表征系统220可用于确定和/或分析用于表征和/或确定抗生素相关病症的治疗的微生物群系数据集和/或补充数据集。在一个变型中，微生物群系表征系统220可以获得和/或应用计算机执行的规则(例如，特征选择规则；模型生成规则；使用者偏好规则；数据存储、检索和/或显示规则；微生物序列生成规则；序列比对规则；和/或任何其他合适的规则)。然而，微生物群系表征系统220可以以任何合适的方式配置。

系统200的治疗系统230用于促进对使用者(例如，受试者；利于治疗提供的护理提供者等)用以治疗抗生素相关病症(例如，降低病症的风险；将使用者的微生物群系药物基因组学谱改变为易受用于抗生素能治疗病症治疗的状态，等等)的一种或更多种治疗。治疗系统230可包括以下项中任何一个或更多个：通信系统(例如，通过通知护理提供者以传达治疗建议(诸如通过界面240)，以推荐和/或提供治疗；能够远程医疗等)、可在使用者设备上执行的应用(例如，用于促进治疗的抗生素相关病症应用；药物提醒应用；能够操作地以与自动药物分配器通信的应用程序等)、抗生素相关疗法(诸如抗生素(如，类型、剂量、用药计划等))、辅助医疗设备(例如，药物分配器；含抗生素的药物设备(诸如用于局部递送的抗生素施用器、可生物降解的抗生素递送系统、不可生物降解的抗生素递送系统、抗生素递送剂、米颗粒递送系统、支架递送系统、珠粒递送系统、控释设备、洗脱设备和/或其他合适的药物输送设备；用于抗生素相关病症的诊断设备；等等)、使用者设备(例如，包括生物度量传感器)，和/或任何其他合适的组件。一个或更多个治疗系统230优选地可由微生物群系表征系统220控制。例如，微生物群系表征系统220可生成控制指令和/或通知以传送至治疗系统230以激活和/或以其它方式操作治疗系统用于促进治疗。然而，治疗系统230可以以任何其他方式配置。

如图10所示，系统200可以另外或可替代地包括界面240，界面240可用于改善抗生素相关信息(例如，抗生素相关病症的表征；治疗建议；与其他使用者的比较；如图11所示，对与微生物群系药物基因组学谱有关的治疗的评估；如图9所示，微生物群系组成；微生物群系功能多样性等等)的显示。在另一个实施例中，界面240可显示抗生素相关信息，包括微生物群系组成(例如，分类组)、功能多样性(例如，与抗生素相关病症相关的功能有关的基因的相对丰度等)，和/或对于使用者的一种或更多种抗生素相关病症的风险(诸如相对于共享人口统计特征的使用者群(例如，共享病症的患者、吸烟者、锻炼者、不同饮食方案的使用者、益生菌的消费者、抗生素使用者、正在进行特殊疗法的群体等))。在另一个实施例中，界面240可用于呈现抗生素相关信息，包括涉及治疗和抗生素相关病症的微生物群系药物基因组学谱(和/或微生物群系组成、微生物群系功能多样性等)随时间的变化。在一个具体实施例中，界面能够操作以改善与抗生素能治疗病症相关的抗生素，并基于使用者相对于共享人口统计特征的使用者群的使用者微生物群系药物基因组学谱之间的比较而得出的相关信息的显示。在另一个具体实施例中，可以通过选择(例如，基于满足阈值条件的表征的组分；与超过阈值相似性的参考谱匹配的使用者的微生物群系药物基因组学谱；超过阈值的与抗生素相关的病症风险；其他触发事件等)和抗生素相关信息子集的呈现(例如，突出显示和/或以其他方式强调抗生素相关信息的子集)来改善界面的抗生素相关信息的显示。然而，界面240可以显示任何合适的信息，并且可以以任何合适的方式配置。

系统200和/或系统200的组件可以完全或部分地由以下项执行、托管(hoston)、与以下项通和/或包括以下项：远程计算系统(例如，服务器、至少一个联网计算系统、无状态的(stateless)、有状态的(stateful))、本地计算系统、数据库(例如，使用者数据库、微生物群系数据集数据库、抗生素相关病症数据库、治疗数据库等)、使用者设备(例如，使用者智能电话、计算机、笔记本电脑、辅助医疗设备、可穿戴医疗设备、护理提供者设备等)和/或任何合适的组件。例如，系统200可以包括计算系统，其能够操作以与处理系统210(例如，处理系统210的下一代测序平台)通信以执行方法100的合适部分(诸如确定微生物群系药物基因组学数据)。虽然系统200的组件一般被描述为不同的组件，但是它们可以以任何方式物理地和/或逻辑地集合成。例如，智能手机应用可以部分或完全地执行微生物群系表征系统220(例如，应用表征模型以实时生成抗生素相关病症的表征；测序生物样品；处理微生物序列；从微生物群系数据集中提取特征等)和治疗系统230(例如，与智能电话的日历应用程序通信以通知使用者根据由抗生素治疗模型确定的参数来服用抗生素等)。另外或可替代地，系统200的功能性也可以在任何合适的系统组件之间以任何合适的方式分布。然而，系统200的组件可以以任何合适的方式配置。

4、方法

如图1a-1b所示，用于与抗生素相关病症相关的使用者的微生物药物基因组学的方法100的实施方案可包括：基于来自受试者集合的生物样品确定微生物群系药物基因组学数据集、微生物群系组成数据集和微生物群系功能多样性数据集的至少一种s110；接收与该组受试者的至少一个子集相关的补充数据集，其中该补充数据集提供该受试者组的抗生素相关病症的信息s120；基于补充数据集以及从微生物群系药物基因组学数据集、微生物群系组成数据集和微生物群系功能多样性数据集中的至少一种提取的特征进行与抗生素相关病症有关的表征过程s130。方法100的实施方案可以另外地或替代地包括确定治疗(例如，用抗生素治疗模型)，其被配置为调节根据表征过程表征的受试者中的微生物丰度、分布、功能多样性和/或药物基因组学多样性s140；从使用者接收生物样品s150；基于处理来自使用者的生物样品的微生物群系药物基因组学数据集、微生物群系组成数据集和微生物群系功能多样性数据集中的至少一种来鉴定利用表征过程的与抗生素相关病症相关的使用者的表征s160；基于该表征(例如，和治疗模型等)促进对受试者的治疗(例如，抗生素治疗、行为)s170；以及基于处理生物样品，监测在不同时间点对受试者的治疗的有效性，以评估微生物群系药物基因组学谱、微生物群系组成和微生物群系功能多样性中的至少一种s180。因此，方法100可以用于治疗监测，并且可以潜在地用于作为中间步骤的表征，特别是用于评估一种或更多种抗生素疗法。

4.1、方法-处理数据集

框s110记载：表征与受试者群体相关的生物样品的集合中的每个生物样品的微生物群系组成、功能和/或药物基因组学，从而产生对于受试者群体的微生物群系组成多样性数据集、微生物群系功能多样性数据集和微生物群系药物基因组学数据集的至少一种。框s110用于处理生物样品的集合中的每个生物样品，以确定与受试者群体中的每一个的微生物群系相关的组成方面、功能方面和/或药物基因组学方面。组成方面、功能方面和/或药物基因组学方面可以包括微生物水平的组成方面，包括与界、门、纲、目、科、属、种、亚种、株系和/或任何其它合适的种下分类组(例如，如在每组的总丰度、每组的相对丰度、示出的组的总数等中所测量的)的微生物分布相关的参数。组成方面、功能方面和/或药物基因组学方面也可以用操作分类单位(otu)表示。组成方面、功能方面和/或药物基因组学方面可以另外或可替代地包括遗传水平的组成方面(例如，通过多位点序列分型、16srrna序列、18srrna序列、its序列、蛋白质编码序列、其它遗传标志物、其它系统发育标志物等确定的区域)。组成方面、功能方面和/或药物基因组学方面可以包括存在或不存在与特定功能(例如，酶活性、转运功能、免疫活性、抗生素抗性基因等)相关的基因或所述基因的量。因此，可以使用框s110的输出来为框s130的表征过程和/或框s140的治疗过程，和/或所述方法100的其它合适部分提供目标特征，其中所述特征可以是基于微生物的(例如，细菌属的存在)、基于遗传的(例如，基于特定遗传区域和/或序列的表示)、基于功能的(例如，存在特定催化活性)、基于药物基因组学的(例如密码子突变、外显子缺失或取代、基因重排、易位等)，和/或以其它方式配置的。

另外或可替代地，框s130(例如，与框s130相关的特征)可包括但不限于：与生物活性分子的代谢或抗性相关的核苷酸区域或任何其他核苷酸来源的功能特征(例如，结构或调节rna、信使rna、蛋白质或肽)。特别地，生物活性分子可包括但不限于：抗生素、抗体、肽、激素和任何其他内源或外源分子，不论其来源(例如，饮食、环境)。在一个变型中，方法100可以包括对任何数量的使用者(例如，对于个体使用者、对于受试者的集合(诸如受试者群体))扩增一个或更多个完整的宏基因组(例如，用于完整的微生物宏基因组测序；与利用引物相反；与引物组合等)。在特定实施例中，方法100可以包括：从使用者集合收集生物样品(包括来自使用者的自我采样)；处理(例如，分离、扩增、测序、比对等)来自生物样品的完整宏基因组；确定微生物群系数据集、微生物群系组成多样性特征、微生物群系功能多样性特征和微生物群系药物基因组学特征(例如，与抗生素抗性或易感性相关的基因的普遍性等)中的至少一个；基于特征(和/或微生物群系数据集)确定表征(例如，抗生素相关病症)和/或治疗。然而，可以以任何合适的方式处理完整的宏基因组。

在一些变型中(例如，在临床诊断和治疗的背景下)，框s110可以另外或可替代地包括分析和处理环境样品(例如，来自受试者的医院环境、来自受试者的家庭环境等)，为了通知方法100的后续框的表征和/或治疗模型。例如，可以使用受试者环境内的微生物的鉴定来通知治疗模型，以促进治疗，所述治疗使受试者预防存在于受试者环境中的有害微生物类型。然而，环境样品可以以任何其他合适的方式使用以支持方法100。

在一些变型中，框s110中的样品处理可以包括以下各项中的任意一项或更多项：裂解生物样品、破坏生物样品的细胞膜、从生物样品中分离非期望的组分(例如，rna、蛋白质)、纯化生物样品中的核酸(例如，dna)、扩增(例如，利用文库制备系统)来自生物样品的核酸、进一步纯化生物样品的扩增的核酸以及对生物样品的扩增的核酸进行测序。

在框s110的一些变型中，对纯化的核酸进行扩增优选地包括进行以下各项中的一项或更多项：基于聚合酶链式反应(pcr)的技术(例如，固相pcr、rt-pcr、qpcr、多重pcr、降落式pcr、纳米pcr、巢式pcr、热启动pcr等)、解旋酶依赖性扩增(hda)、环介导的等温扩增(lamp)、自主序列复制(3sr)、基于核酸序列的扩增(nasba)、链置换扩增(sda)、滚环扩增(rca)、连接酶链式反应(lcr)以及任何其它合适的扩增技术。在扩增经纯化的核酸时，所用的引物优选地被选择为防止或最小化扩增偏差，以及被配置为扩增核酸区域/序列(例如，16s区域、18s区域、its区域、抗生素抗性基因等)，其提供分类学、系统发生学、诊断、制剂(例如，益生菌制剂)、治疗方面的信息和/或用于任何其它合适的目的。因此，可以在扩增中使用被配置成避免扩增偏差的通用引物(例如，用于16srrna的f27-r338引物组，用于16srrna的f515-r806引物组等)。选择的引物可以另外地或替代地与一种或多种抗生素相关病症，微生物群系药物基因组学特征(例如，与抗生素功效相关的微生物群系突变相容的引物(诸如gyra基因和/或parc基因中的点突变)等)、微生物群系组成特征(例如，与遗传靶标相容的经鉴定的引物，其对应于与一种或更多种性传播疾病相关的分类单位集合相关的微生物群系组成特征等)、功能多样性特征、补充特征和/或与抗生素相关病症相关的其他特征相关联(如与遗传靶标相容)。例如，引物可以与特征相关的遗传靶标互补(例如，获得来自相对丰度特征的遗传序列等)。在一个具体实施例中，方法100可以包括：基于以下方式确定微生物序列：鉴定与抗生素相关病症相关的核酸序列的引物、将源自与使用者集合相关的生物样品的核酸材料片段化，并基于引物扩增片段化的核酸材料(例如，使用下一代测序平台的桥式扩增底物的多重扩增等)；确定微生物序列与和抗生素相关病症有关的参考核酸序列组的比对(例如，包括与抗生素相关病症相关的微生物群系药物基因组学生物标志物等)；并基于该比对确定微生物群系药物基因组学数据。在框s110的一些变型中使用的引物可以另外或可替代地包括对每个生物样品特异的集合成条形码序列，其可以便于在扩增后鉴定生物样品。用于框s110的一些变型中的引物可以另外或可替代地包括接头区域，该接头区域被配置成与涉及互补接头的测序技术(例如，illumina测序)配合。另外或可替代地，框s110可以实施被配置为促进处理(例如，使用nextera试剂盒)的任何其他步骤。

在框s110的一些变型中，对经纯化的核酸进行测序可以包括涉及靶向扩增子测序和/或宏基因组测序的方法，实施技术包括以下各项中的一项或更多项：边合成边测序技术(例如，illumina测序)、毛细管测序技术(例如，sanger测序)、焦磷酸测序技术和纳米孔测序技术(例如，使用牛津纳米孔技术)或任意其它合适的测序技术。

在框s110的一个具体实施例中，对来自生物样品集合中的生物样品的核酸进行的扩增和测序包括：固相pcr，其涉及在具有寡聚接头的基底上桥接扩增生物样品的dna片段，其中扩增涉及具有以下序列的引物：正向索引序列(例如，对应于miseq/nextseq/hiseq平台的illumina正向索引)、正向条形码序列、转座酶序列(例如，对应于miseq/nextseq/hiseq平台的转座酶结合位点)、接头(例如，被配置为降低同质性和改善序列结果的零碱基、一个碱基或两个碱基的片段)、其它随机碱基、用于靶向特定靶区域(例如，16srrna区域、18srrna区域、its区域、抗生素抗性基因等)的序列、反向索引序列(例如，对应于miseq/nextseq/hiseq平台的illumina反向索引)和反向条形码序列。在具体的实施例中，测序包括使用边测序边合成技术的illumina测序(例如，使用hiseq平台、使用miseq平台、使用nextseq平台等)。

在一些变型中，框s110中的计算处理可以包括以下各项中的任意一项或更多项：鉴定微生物群系来源的序列(例如，与受试者序列和污染物相对)；对微生物群系来源的序列进行比对和/或定位(例如，使用单末端比对、无空位比对、有空位比对、配对和/或其他合适的技术(诸如用于促进与抗生素相关病症相关的参考序列的比对)等中的一项或更多项对片段化的序列进行比对)；以及生成特征，所述特征来源于与生物样品相关的微生物群系的组成方面、功能方面和/或药物基因组学方面。

关于框s110，在鉴定与生物样品相关联的微生物群系的微生物的所示出群组后，可以执行源自与生物样品相关联的微生物群系的组成方面和功能方面的特征的生成。在一个变型中，生成特征可以包括基于多位点序列分型(mslt)生成特征以鉴定可用于在方法100的后续框中表征的标志物。另外或可替代地，生成特征可以包括生成描述存在或不存在微生物的某些分类组和/或微生物的所表现出的分类组之间的比例的特征。另外或可替代地，生成特征可以包括生成描述以下各项中的一项或更多项的特征的至少一种：示出的分类组的数量、示出的分类组、功能组和/药物基因组学组的网络、示出的不同分类组、功能组和/药物基因组学组的相关性、不同分类组之间的相互作用、由不同分类组产生的产物、由不同分类组产生的产物之间的相互作用、死亡的微生物和活的微生物之间的比例(例如，对于不同的所示出的分类组，基于rna的分析)、系统发育距离(例如，依据kantorovich-rubinstein距离、wasserstein距离等)、任何其它合适的与分类组相关的特征、任何其它合适的遗传特征或功能特征、任何其它合适的药物基因组学特征。

关于框s110，另外或可替代地，生成特征(例如用于微生物群系数据集)可以包括例如使用sparcc方法、使用基因组相对丰度和平均大小(gaas)方法和/或使用基因组相对丰度使用混合模型理论(grammy)方法来生成描述不同微生物群系的相对丰度的特征，其中grammy方法使用序列相似性数据来进行一组或更多组微生物相对丰度的最大可能性评估。另外或可替代地，生成特征可以包括生成如源自丰度度量的分类变化的统计学量度。另外或可替代地，生成特征可以包括生成源自相对丰度因子(例如，与分类单位的丰度变化相关，该分类单位的丰度变化影响其它分类单位的丰度)的特征。另外或可替代地，生成特征可以包括单独和/或组合地生成描述一个或更多个分类组的存在的定性特征。另外或可替代地，生成特征可以包括生成与遗传标志物(例如，代表性16s、18s和/或its序列)相关的特征，所述遗传标志物表征与生物样品相关的微生物群系的微生物。另外或可替代地，生成特征可以包括生成与特定基因和/或具有特定基因的生物体的功能关联相关的特征。另外或可替代地，生成特征可以包括生成与分类单位的致病性和/或归属于分类单位的产物相关的特征(例如，对于毒力因子的基因、基因组岛标志物等)。另外或可替代地，生成特征可以包括生成与目标分类单位的药物基因组学标志物相关的特征(例如，检测与任何种类的抗生素抗性相关的基因和/或突变)。

然而，方法100的框s110和/或其它合适部分能包括生成源自对生物样品的核酸的测序和定位的任何其它合适的特征。例如，该一个或更多个特征可以是组合性的(例如，涉及成对体、三联体)、相关的(例如，与不同特征之间的相关性有关)、和/或与特征的变化有关(例如，时间变化、样品位点的变化、空间变化等)。然而，框s110也可以以任何合适的方式进行。

框s120记载：接收与该受试者集合的至少一个子集相关联的补充数据集，该补充数据集提供该受试者集合的抗生素相关病症的信息s120。框s120用于获取与该受试者集合中的一个或更多个受试者相关的附加数据，其可用于训练(train)和/或验证在框s130中生成的表征过程。在框s120中，补充数据集优选地包括来源于调查的数据，但是可以另外或可替代地包括以下各项中的任意一项或更多项：源自传感器和/或其它合适组件(例如，系统200的组件，其能包括治疗设备、使用者设备等)的全方位数据、医学数据(例如，当前和历史医学数据(诸如抗生素病史))、抗生素相关病症的数据信息(例如，是否存在病症、相关诊断、相关治疗、随时间推移的进展的指示等)，和/或任何其它合适类型的数据。在包括接收来源于调查的数据的框s120的一些变型中，来源于调查的数据优选地提供与受试者相关的生理信息、人口统计学信息和行为信息。另外或可替代地，框s110和框s120可以与2016年4月13日提交的美国专利申请号15/097,862中相似的方式进行，该美国专利申请通过引用整体并入本文。然而，处理补充数据集框s120可以以其它方式进行。

4.2、进行表征处理

框s130记载：基于补充数据集以及从微生物群系药物基因组学数据集、微生物群系组成数据集和微生物群系功能多样性数据集中的至少一种提取的特征，进行与抗生素相关病症相关的表征过程s130。如图3所示，框s130可用于鉴定特征和/或特征组合，该特征和/或特征组合基于受试者的微生物群系组成、功能特征和/或药物基因组学特征可用来表征受试者或群。因此，表征过程可以被用作诊断工具，其可以基于受试者的微生物群系组成、功能特征和/或药物基因组学特征来表征受试者(例如，在医学条件等方面)。然后可以通过框s140的治疗模型使用这种表征来建议或提供个性化抗生素疗法(和/或其他疗法)。

执行表征过程时，框s130可以使用计算方法(例如，统计学方法、机器学习方法、人工智能方法、生物信息学方法等)将受试者表征为表现出具有健康状况的受试者组的特征性特征，该健康状况可以通过个性化治疗方案(例如，个性化抗生素治疗方案)有效治疗。在框s130的一些变型中，执行表征过程可以包括生成一种或更多种抗生素相关病症的一种或更多种表征。在实施例中，框s130的表征过程可以有助于鉴定与抗生素相关病症和与微生物群系药物基因组学谱(例如，与抗生素相关病症相关的微生物群系药物基因组学特征；等)，微生物群体(例如，微生物群系药物基因组学特征、分类学组、微生物群系组成特征等)、微生物群系功能多样性(例如，与直系同源组的簇/京都基因和基因组途径百科全书、微生物群系功能多样性特征等有关)和/或与微生物群系相关的其他合适方面相关的上调或下调之间的相关性。表征上调和/或下调可以为任何合适的分类学水平(例如，界、门、纲、目、科、属、种、株系)、任何合适的功能多样性粒度，任何合适的微生物群系药物基因组学谱的粒度和/或以任何合适的粒度(例如，染色体、基因座、基因、等位基因、基因座、基因、核苷酸等)。

在另一个变型中，在框s130中表征抗生素相关病症可以包括生产诊断分析(例如，评估由抗生素相关病症造成的风险；计算由所鉴定的治疗所赋予的风险的变化；诊断存在或不存在抗生素相关病症(诸如微生物群系药物基因组学特征的存在与否)；诊断涉及微生物群系药物基因组学、组成和/或功能多样性的抗生素相关病症随时间的严重程度；对诸如抗生素的治疗的抗性和/或易感性等)和/或其他分析。在框s130的另一个变型中，表征抗生素相关病症可以基于一个或更多个补充数据集。例如，特征选择规则集可以将一种或更多种抗生素相关病症与一种或更多种生物度量特征相关联，所述生物度量特征源自提供抗生素相关病症信息的生物度量数据(例如，与诊断淋病、另一种性传播疾病、尿路感染和/或其他合适的抗生素相关病症相关的光学数据；收集的与辅助医疗设备相关联的数据(诸如通过抗生素递送设备的抗生素递送参数)；与样品采集部位相关的补充数据；血液数据；温度数据；使用者行为数据；心血管数据；粪便数据；等)。在另一个实施例中，补充数据集可以包括在使用者设备、辅助医疗设备和/或其他合适的组件(例如，样品处理系统等)处收集的传感器数据。在另一个实施例中，进行表征过程可以包括基于随时间推进的治疗确定一系列随时间的表征(例如，治疗数据包括抗生素治疗方案数据、益生菌方案数据和/或与使用者群体相关联的其他合适的治疗数据)，其中不同治疗随时间的效果可以帮助阐明与抗生素相关病症相关的微生物群系药物基因组学、微生物群系组成和/或功能多样性相关的见解。然而，基于补充数据集执行表征过程，和/或生成诊断分析可以以任何合适的方式进行。

框s130可另外或可替代地生成特征，所述框s130用于生成用于表征过程(例如，生成表征模型的用途)和/或用于方法100的其它合适的过程的一个或更多个特征。特征可以包括以下各项中的任何一项或更多项：微生物群系药物基因组学特征、微生物群系组成特征(例如，使用者的微生物群系中的分类组的绝对丰度和/或相对丰度)、微生物群系功能多样性特征和/或其他合适的特征。微生物群系药物基因组学特征可包括与下列一项或更多项相关的特征(例如，与抗生素相关的病症、相关的分类单位、相关的功能多样性等)：密码子突变、外显子缺失、取代、基因重排、易位、微生物菌株可突变性、微生物菌株对抗生素的抗性或易感性、微生物菌株共依赖行为、微生物药物基因组学标志物和/或任何其他合适的特征(例如，这些特征的相对丰度等)。微生物群系功能多样性特征可包括以下各项中的任何一项或更多项：京都基因和基因组百科全书(kegg)功能特征(例如，与鞭毛生物合成相关的kegg特征等)、蛋白质特征的直系同源组的簇(cog)、l2、l3、l4衍生的特征、基因组功能特征、与分类组相关和/或分类组所特有的功能特征、化学功能特征(例如，半胱氨酸代谢等)、全身功能特征(例如，全身免疫功能；与全身性疾病相关的功能等)、和/或任何合适的功能特征。微生物群系特征可以另外或可替代地衍生自和/或与以下中的至少一个相关：相对丰度单调变换、非单调变换、归一化、诸如衍生自线性潜在变量分析和非线性潜在变量分析中的至少一个的特征向量、线性回归、非线性回归、核方法、特征嵌入方法、机器学习、统计推断方法和/或任何其他合适的方法。

关于框s130，优选地基于根据一个或更多个计算机实现的规则(例如，特征选择规则、使用者偏好规则等)处理微生物群系数据集来确定特征，但也可以基于任何合适的信息确定特征。例如，方法100可以包括获得特征选择规则集(例如，微生物群系药物基因组学特征选择规则等)、将抗生素相关病症与微生物群系药物基因组学特征、微生物群系组成特征和/或微生物群系功能多样性特征的子集(例如，来自潜在的微生物群系特征库)相关联；并且基于针对该特征选择规则集评估微生物群系数据集来生成特征，其中该抗生素相关特征选择规则集能够操作以改进微生物群系特征系统(例如，通过促进减少的处理时间(诸如用于转换补充数据和特征进表征模型)；通过提高模型存储、检索和/或执行的速度；通过改进表征和/或治疗提供准确度)。在一个特定的实施例中，特征选择规则可以与微生物群系药物基因组学特征和涉及一种或更多种抗生素相关病症的抗生素功效之间的相关性相关联(例如，其中在使用者的微生物群系药物基因组学谱、微生物群系组成和/或微生物群系功能多样性等的情况下，可以基于处理随着时间推移的一系列使用者生物样品来确定相关性以评估抗生素功效)。

框s130和/或方法100的其他部分优选地包括应用计算机实现的规则来处理群体级数据，但是也可以另外或可替代地包括应用计算机实现的规则以在如下基础上处理微生物群系相关数据：人口统计学特有的基础(例如，共享人口统计学特征(诸如与抗生素相关病症和/或历史抗生素治疗采用相关的病史、种族、年龄、性别等)的子组)；病症特有的基础(例如，表现出特定与抗生素相关病症的子组)、样品类型特有的基础(例如，应用不同的计算机实现的规则来处理源自不同收集部位收集的样品的微生物群系数据；基于可用于补充样品的补充数据的类型应用不同的计算机实现规则等)和/或任何其他合适的基础。这样，框s130可以包括将使用者群体中的使用者分配给一个或更多个子组；并应用不同的计算机实现的规则来确定不同子组的特征(例如，所使用的特征类型集；由特征生成的表征模型的类型等)。然而，应用计算机实现的规则可以以任何合适的方式在任何合适的粒度级执行。

在一个变型中，框s130可以包括应用特征选择规则(例如，诸如穷举、最佳优先、模拟退火、正向贪婪、反向贪婪和/或其他合适的特征选择算法)来进行过滤、排序和/或以其他方式选择用于生成一个或更多个表征模型、治疗模型(例如，使用将一种或更多种治疗与不同程度的功效，与微生物群系药物基因组学谱、微生物群系组成、微生物群系功能多样性和/或其他合适的方面等相关联的规则)，和/或其它合适模型的特征。在一个变型中，特征选择规则的应用可以引起微生物群系相关的见解，并基于此在样品处理(例如，技术、实验条件、框s110-s120、s150等)中进行改变。例如，方法100可以包括：应用抗生素相关特征选择规则集以鉴定与抗生素相关病症相关(例如，最相关等)的特征(例如，存在、风险、治疗等)；并选择与鉴定的特征相关的遗传靶标相容的引物(例如，用于扩增和测序以生成微生物群系数据集等)。这样，如图12所示，特征选择规则和/或其他计算机实现的规则可以另外或可替代地用于确定样品处理参数(例如，关于框s110-s120，s150等描述)。然而，可以以任何方式应用任何合适数量和/或类型的特征选择规则来定义一个或更多个特征集。

在一个实施例中，在框s130中，特征选择规则可以包括应用针对第一受试者集合与第二受试者集合之间的相似性和/或差异性的统计分析(例如，概率分布的分析)。所述第一受试者集合表现出目标状态(例如，抗生素相关病症状态)；第二受试者集合未表现出目标状态(例如，“正常”状态)。在实施该变型时，可以使用kolmogorov-smirnov(ks)检验、排列检验、cramér-vonmises检验以及任何其它统计学检验(例如，t检验、韦尔奇t检验、z检验、卡方检验、与分布相关的检验等)中的一个或更多个。特别地，可以使用一个或更多个这样的统计学假设检验来评定在如下所述受试者中具有不同丰度的特征集：表现出与目标状态(例如，不良状态；微生物群系药物基因组学谱；等)的第一受试者集合和未表现目标状态(例如，正常状态)的第二受试者集合。更详细而言，可以基于与第一受试者集合和第二受试者集合相关的丰度百分比和/或任何其它合适的涉及多样性的参数来约束所评定的特征集合，以增加或降低表征的置信区间。在该实施例的一个具体实施方式中，特征可以来自细菌分类单位，该细菌分类单位在一定百分比的第一受试者集合和第二受试者集合中大量存在，其中可以由ks检验来确定第一受试者集合与第二受试者集合之间分类单位的相对丰度，以显著性表示(例如，以p值)。因此，框s130的输出可以包括示出显著性(例如，p值为0.0013)的归一化的相对丰度值(例如，患病受试者中分类单位的相对丰度比健康受试者高25％)。特征生成的变型可以另外或可替代地实施或者源自功能特征、药物基因组学特征，或元数据特征(例如，非细菌标志物)。然而，可以以任何合适的方式应用任何合适的统计学分析。

在另一变型中，框s130可以另外或可替代地将来自微生物群系组成多样性数据集、微生物群系功能多样性数据集、微生物群系药物基因组学多样性数据集、补充数据集，和/或其它合适的数据集中的至少一种的输入数据转化成特征向量，该特征向量可以在预测受试者群体的表征(例如，诊断)中测试功效。来自补充数据集的数据能另外或可替代用于提供表征集的一个或更多个表征的指示，其中利用候选特征的训练数据集和候选分类来训练表征过程，以鉴定对准确地预测分类具有高度(或低度)预测能力的特征和/或特征组合。由此，利用训练数据集对表征过程的细化使得鉴定出与受试者的特定分类具有高度相关性的特征集(例如，受试者特征、特征的组合)。

在框s130的变型中，有效预测表征过程的分类的特征向量可以包括与以下各项中的一项或更多项有关的特征：微生物群系多样性度量(例如，关于在各分类组中的分布、关于在古细菌组、细菌组、病毒组和/或真核生物组中的分布)、在一者的微生物群系中分类组的存在、在一者的微生物群系中特定遗传序列(例如，16s序列)的表示、在一者的微生物群系中分类组的相对丰度、微生物群系适应性度量(例如，响应于由补充数据集确定的扰动)、编码具有给定功能的蛋白质或rna(酶、转运蛋白、来自免疫系统的蛋白质、激素、干扰rna等)的基因的丰度以及源自微生物群系多样性数据集、微生物群系功能多样性数据集、微生物群系药物基因组学特征数据集和/或补充数据集的其他合适的特征。另外或可替代地，可以在特征向量中使用特征的组合，其中，可以在提供组合特征作为特征集的一部分时将特征分组和/或衡量权重。例如，一个特征或特征集可以包括在一者的微生物群系中细菌的所示出类别的数目的经衡量权重的组成(weightedcomposite)、在一者的微生物群系中存在特定的细菌属、在一者的微生物群系中示出了特定的16s序列以及第一门的细菌相对于第二门的细菌的相对丰度。然而，也可以以任何其它合适的方式来另外或可替代地确定特征向量和特征。

另外或可替代地，框s130可以包括生成表征模型，其用于基于应用一个或更多个特征、微生物群系数据集、补充数据和/或其它合适的数据来生成用于与一种或更多种抗生素相关病症的一个或更多个表征模型。表征模型(和/或治疗模型或其他合适的模型)可以包括以下各项中的任意一项或更多项：概率性质、启发性性质、确定性性质和/或任何其他合适的性质。方法100的框s130和/或其他合适的部分(例如，生成治疗模型s140)和/或系统200可以采用于2016年4月13日提交的美国专利申请号15/097,862中描述的算法相类似的一种或更多种算法，该美国专利申请的全部内容通过引用并入本文，和/或可以采用任何合适的算法。在框s130的一个变型中，可以根据随机森林预测(rfp)算法来生成和训练表征过程，该算法将套袋法(bagging)(即，自助集合(bootstrapaggregation))和从训练数据集合中选择随机特征集相结合以构建与随机特征集合相关的决策树集合t。在使用随机森林算法时，随机选取决策树集合中的n个样例并进行替换以创建决策树的子集，并且对于每个节点，从全部预测特征中选择m个预测特征用于进行测定。使用在节点处(例如，根据目标函数)提供最佳分叉的预测特征来进行分叉(例如，在节点处分两叉(bifurcation)、在节点处分三叉(trifuracation))。通过从大型数据集中多次取样，在鉴定预测分类中强的特征中表征过程的强度可以大大增加。在该变型中，可以在处理期间包括用于防止偏差(例如，取样偏差)和/或导致偏差量的措施以增加模型的稳健性。然而，可以以任何合适的方式进行这些模型的应用。

在框s130的另一个变型中，可针对不同的人口统计学组(如与不同的抗生素药物史相关的使用者亚组的不同的表征模型等)、抗生素相关病症(如对于不同的抗生素能治疗病症的不同表征模型；对于不同的微生物群系药物基因组学谱的不同的表征模型等)、个体受试者、补充数据(如引入源自生物度量传感器数据和或调查响应数据的特征的模型vs独立于补充数据的模型等)和或其他合适的标准生成不同的表征模型。如图6所示，可使用有不同表征模型输出的表征来确定和或促进治疗，如通过将源自对于不同的抗生素相关病症的不同的表征的输出输入至治疗模型中(例如，以生成定制的单个治疗或多个疗法来治疗不同的抗生素相关病症等)。

在另一个实施例中，框s130可以包括为不同的使用者帐户选择不同的表征模型；并且对于每个使用者帐户，将与使用者帐户相关联的相应的表征模型储存，以便改进数据存储和/或检索(例如，用于执行方法100的过程等)。生成适合于不同环境的多个表征模型可以通过提高表征准确性(例如，通过针对特定受试者的人口统计学、抗生素相关病症、特征等定制分析)、对来自数据库的表征模型的适当的检索速度(例如，通过将定制的表征模型与特定使用者帐户和/或其他标识符相关联)、表征模型的生成和/或执行(例如，定制模型与抗生素相关的病症相关的潜在特征池的子集合相关联，且剩余未选择的特征与抗生素相关病症相关性较小的情况)，和/或微生物群系特征系统的其他合适方面来提供对微生物群系表征系统的改进。

在框s130的另一变型中，生成用于不同表征模型(和/或其他模型)的特征集可以基于不同的特征选择规则(例如，应用不同微生物群系药物基因组学特征选择规则集以生成特定于不同的性传播疾病的不同特征集；等)。可替代地，重叠或同一特征集选择规则可用于生成不同的表征模型(例如，在生成两种不同的表征模型时使用相同的微生物群系药物基因组学特征等)。另外或可替代地，可以以任何合适的方式执行生成任何数量的表征模型。然而，执行表征过程s130可以以任何合适的方式进行。

4.2.a、方法-抗生素相关病症表征

在一个实施方式中，基于统计分析的框s130的表征过程可以以无培养和/或实施患者的自我取样的方式鉴定与抗生素可治疗的疾病(例如，性传播疾病，std)具有最高相关性的特征集，从而显着减少个体接受治疗的时滞。在该实施方案的特定实施例中，基于样品的遗传物质的多重pcr，以及术语中，框s130的表征过程可用作诊断测试以鉴定和表征样品中存在的淋病菌株，以及一个或更多个下列方面：菌株的可突变性(例如，突变类型、突变趋势、突变率等)，菌株对各种类型抗生素的抗性、相对于受试者中存在或不存在其他微生物的菌株的共依赖行为(例如，在功能行为的干扰方面、在上调方面、在下调方面等)，以及任何用于个性化治疗提供的通知模型中其它合适的感兴趣方面。因此，框s130的表征过程能包括基于鉴定微生物的遗传特征表征样品中存在的std(例如，淋病)相关微生物的菌株。

在框s130的变型中，微生物群系特征可与淋病奈瑟氏球菌(种)相关联。在一个特定实施例中，微生物群系特征可以包括分类单位(例如，淋病奈瑟氏球菌)的gyra基因和parc基因的至少一个(其可与环丙沙星抗性相关)中的点突变相关的点突变特征。在另一个特定实施例中，微生物群系特征可以是与嵌合pena等位基因(其可与头孢菌素抗性相关)的存在相关。微生物群系特征和治疗效果之间的这种相关性和/或其他合适的相关性可用于确定和/或促进治疗。然而，任何微生物群系特征可包括与任何合适的分类单位和/或对抗生素的任何合适的抗性或易感性相关的任何合适的微生物群系药物基因组学特征。与淋病和/或其他合适的抗生素相关病症相关的表征可以另外或可替代地以与2016年4月13日提交的美国申请号15/097,862中描述的方法类似的方式进行，该申请通过引用将全文并入本文。

4.3、方法-个性化

方法100可以另外或可替代地包括框s140，框s140记载：确定配置成调节根据表征过程表征的受试者中的微生物丰度、分布、功能多样性和/或药物基因组学多样性的治疗s140。框s140用于鉴定和/或预测可以矫正或以其他方式治疗受试者具有的抗生素能治疗病症的疗法(例如，抗生素疗法方案等)。框s140可以另外或可替代地包括生成和/或应用用于确定治疗的治疗模型。在框s140中，治疗可以另外或可替代地选自包括以下一种或更多种的疗法：基于抗生素的疗法、基于益生菌的疗法(例如，如图8中所示)、抗真菌疗法，基于噬菌体的疗法、基于益生元的疗法、基于小分子的疗法，基于药物的疗法、饮食相关疗法、局部疗法、认知/行为疗法、物理疗法、临床疗法、基于替代医学的疗法，基于环境的疗法(例如，基于光的疗法、基于温度的疗法等)和/或设计成以任何其他合适的方式操作的任何其他合适的疗法(例如，促进使用者关于抗生素相关病症的健康；等等)。基于抗生素的疗法可包括以下任何一种或更多种：基于细胞壁的抗生素(例如，青霉素、头孢菌素等)、基于细菌酶的抗生素(例如，利福霉素、脂质霉素、喹诺酮、磺胺类药等)、基于细胞膜的抗生素(例如，多粘菌素等)，基于杀菌的抗生素、基于蛋白质合成的抗生素(例如，大环内酯类抗生素、林可酰胺类抗生素、四环素等)、环状脂肽、甘氨酰环素、恶唑烷酮、与辅助医疗设备相关的疗法和/或其他治疗系统，和/或任何其他合适的基于抗生素的疗法。

在框s140的变型中，治疗模型可以包括抗生素治疗模型，其包括决策树/决策图，决策树/决策图以优先顺序排列树/图的节点处的可用抗生素(例如，特定抗生素类型，抗生素剂量等)以在治疗计划的每个阶段提供最合适的抗生素及其剂量，如图4所示。治疗阶段的安排可以基于对对受试者施用特定抗生素治疗的正面结果(例如，对受试者的有益细菌群体的影响最小化)和/或负面后果(例如，恶性感染的风险)的权衡，由此在治疗计划中早期促进靶向疾病相关菌株的最有效但最不有害的抗生素。在遍历决策树/图的分支时，在上游节点处施用抗生素之后的患者指示和/或结果可用于促进在下游节点处抗生素的施用。或者，一旦治疗患者，可以终止抗生素治疗的进一步促进，并且可以促进受试者的恢复性治疗(例如，通过治疗模型的变化产生的益生菌补充剂)。然而，抗生素治疗模型可以包括任何合适的性质和/或应用任何合适的算法来确定与抗生素治疗相关的任何合适的方面。

关于框s140，另外地或替代地，抗生素治疗模型的输出可包括预测模型，其描述对受试者施用不同抗生素治疗/剂量的预测结果和/或后果，并允许另一实体在提供一个或更多个抗生素给受试者时做出决定。对于框s140，照此可以基于以下一种或更多种为受试者定制抗生素疗法：受试者的病症(例如，存在与疾病相关的微生物菌株)；与抗生素的抗性和/或易感性相关的微生物遗传序列；与受试者病症相关的菌株的丰度/传播；受试者的人口统计学和/或行为特征；受试者的其他微生物种群；从受试者环境中得出的考虑因素；和任何其他合适的因素。在基于噬菌体的疗法的具体实施例中，可以使用对受试者中示出的特定细菌(或其他微生物)具有特异性的噬菌体的一个或更多个群体(例如，就集合落形成单位而言)下调或以其他方式消除与受试者的疾病或病症相关的某些细菌的群体。因此，基于噬菌体的疗法可用于减少受试者中示出的非期望细菌群(或其他微生物)的大小。补充地，可以使用基于噬菌体的疗法来增加未被所使用的噬菌体靶向的细菌群体的相对丰度。

在一个变型中，框s140和/或s170可以包括自动启动控制治疗系统以促进治疗的信号(例如，基于表征、治疗模型输出等)，其中启动信号可以包括以下一个或更多个：生成控制指令并将其发送到治疗系统(例如，控制抗生素递送设备以向使用者提供抗生素等)、启动通知提供(例如，以通知使用者关于一个或更多个表征和/或治疗等)，和/或控制治疗系统以促进治疗的任何其他合适的操作。在另一个变型中，框s140可以包括促进使用者与护理提供者之间的交互(例如，如图7所示安排与护理提供者的预约；通过无线通信信道发起远程医疗会议等)，诸如响应于触发事件和/或与触发事件同时(例如，表征超过阈值的与抗生素相关病症风险；由使用者和/或护理提供者手动请求；基于对治疗后的生物样品的分析来鉴定低于阈值的治疗效果等)。然而，可以以任何合适的方式以促进使用者之间的交互的进行。

在框s140的变型中，生成和/或应用治疗模型可以基于抗生素相关病症的一个或更多个原因(例如，抗生素相关病症风险的原因)，其中由能够操作治疗模型确定治疗以降低抗生素相关的病情风险。关于框s140，如由被鉴定为处于良好健康状况的受试者群体中的受试者所评定的，可以与鉴定“正常”或基线微生物群系组成特征、功能特征和/或药物基因组学特征相关地得到治疗模型。一旦鉴定了被表征为处于良好健康状态的受试者群体中的受试者子集合(例如，使用表征过程的特征)，可以在框s140中生成朝向处于良好健康状态的受试者的微生物群系组成特征、功能特征和/或药物基因组学特征来调节微生物群系组成特征和/或功能特征的疗法。因此，框s140可以包括鉴定一种或更多种基线微生物群系组成特征、功能特征和/或药物基因组学特征(例如，用于人口统计学集中的每一个的一种基线微生物群系)和潜在的治疗制剂和治疗方案，所述潜在的治疗制剂和治疗方案可以使处于生态失调状态的受试者的微生物群系转向所鉴定的基线微生物群系组成、功能组成和/或药物基因组学组成之一。然而，治疗模型可以以任何其它合适的方式生成和/或细化。

在一个变型中，框s140和/或s170可以包括获得与微生物群系药物基因组学(例如，通过微生物群系药物基因组学谱鉴定获得旨在规避抗生素抗性或攻击抗生素易感性的抗生素治疗等)、微生物群系组成和/或功能多样性(例如，提取的特征)中的至少一种相关的治疗组合物(例如，抗生素治疗)。在一个实施例中，方法100可以包括确定与抗生素相关病症相关的生物分子的调节剂(例如，从与抗生素相关病症相关的分类单元集合得到的生物分子的调节剂)；基于调节剂得到抗生素相关病症的治疗组合物；并促进治疗组合物。然而，确定和/或促进治疗可以以任何类似于2016年4月13日提交的美国申请号15/097,862的方式进行，该美国专利申请通过引用整体并入，和/或可以以任何合适的方式进行。

方法100可以另外或可替代地包括框s150，框s150记载：从使用者接收生物样品。框s150可以用于促进针对受试者的微生物群系数据集的生成，其可以用于得到表征过程的输入。这样，接收、处理和分析生物样品优选促进针对受试者微生物群系数据集的生成，其可以用于为表征过程提供输入。处理和分析来自受试者的生物样品优选地以与上文关于框s110描述的实施方案、变型和/或实施例之一相似的方式进行。另外或可替代地，处理生物样品的方法可以以类似于2016年4月13日提交的美国专利申请号15/097,862中的方法进行，该美国专利申请通过引用整体并入本文。然而，框s150中的生物样品接收和处理可以可替代地以任何其他合适的方式执行。

另外或可替代地，方法100可以包括框s160，框s160记载：利用表征过程，基于处理源自使用者的生物样品的微生物群系药物基因组学数据集、微生物群系组成数据合，以及微生物群系功能多样性数据集中至少一种来确定对受试者的表征。框s160用于从受试者的微生物群系来源的数据中提取特征(例如，基于计算机实现的规则评估微生物群系数据集)，并将所述特征用作在上述框s130中和/或方法100任意合适的过程中描述的表征过程的实施方案、变型或实施例的输入。因此，鉴定框s160中的表征优选地包括鉴定与受试者的微生物群系样品的微生物群系组成、功能组成和/或药物基因组学组成相关联的特征和/或特征的组合，将所述特征输入到表征化过程中，并且接收表征受试者属于以下一项或更多项的输出：行为组、性别组、饮食组、疾病状态组和能够通过表征过程鉴定的任何其他合适的组。框s160可以进一步包括生成和/或输出与对受试者的表征相关联的置信度度量。例如，可以从用于生成表征的特征的数量、用于生成表征的特征的相对权重或排名、表征过程中的偏好的度量和/或与表征过程方面相关联的任何其它合适的参数得到置信度度量。在一些变型中，可以用来自受试者的调查得出和/或医疗历史得出特征来补充从受试者的微生物群系数据集中提取的特征，所述特征可以用于进一步细化框s130的表征过程。然而，受试者的微生物群系数据集可以另外或可替代地以任何其他合适的方式使用以增强方法100的模型，并且可以以任何合适的方式进行框s160。

4.4、促进和监测治疗

另外或可替代地，方法100可以包括框s170，框s170记载：基于表征(例如，和治疗模型等)促进对受试者的治疗(例如，抗生素治疗等)，框s170可用于为受试者推荐和/或提供个性化治疗，以便将受试者的微生物群系组成、功能特征和/或药物基因组学特征转向理想的平衡状态。框s170可以包括根据受试者的微生物群系组成、功能特征和药物基因组学特征为受试者提供定制治疗，如图5所示，其中定制治疗是抗生素制剂，该抗生素制剂被配置为矫正具有所鉴定表征的受试者的病症。如此，框s140的输出可用于基于经训练的治疗模型直接为受试者促进定制的治疗制剂和方案(例如剂量、使用说明)。另外或可替代地，治疗提供可以包括推荐被配置成使微生物群系组成、功能特征和/或药物基因组学特征转向期望的状态的可用治疗措施。

框s170中的抗生素治疗提供可以包括向受试者提供关于推荐治疗和/或其他形式治疗的通知。在一个实施例中，与受试者相关联的个人计算机或笔记本电脑的web界面可以提供受试者对受试者的使用者帐户的访问，其中使用者帐户包括关于使用者的表征、使用者的微生物群系各方面的详细表征，以及关于在框s140和/或s170中产生的建议治疗措施的通知的信息。在另一个实施例中，在个人电子设备(例如，智能电话、智能手表、头戴式智能设备)上执行的应用可被配置为提供通知(例如，在显示器、触觉地、以听觉方式等)，该通知关于通过框s170的治疗模型生成的治疗建议。通知和/或益生菌疗法可以另外或可替代地通过与受试者相关的实体(例如，看护人、配偶、重要的其他人、医疗保健专业人员等)直接提供。在一些进一步的变型中，通知可以另外或可替代地被提供给与受试者相关联的实体(例如，医疗保健专业人员)，其中该实体能够施用治疗措施(例如，通过处方、通过进行治疗会议等)。然而，可以以任何其他合适的方式向受试者提供治疗施用的通知。

另外或可替代地，方法100可以包括框s180，框s180记载：基于处理生物样品，监测在不同时间点对受试者的治疗的有效性，以评估微生物群系药物基因组学谱、微生物群系组成和微生物群系功能多样性中的至少一种。框s180可以用于针对给定表征的受试者的治疗模型收集关于益生菌疗法的积极效果、负面效果和/或缺乏有效性的附加数据(其中附加数据例如可用以生成、更新和/或执行一个或更多个表征模型、治疗模型和/或其他合适的模型)，和/或可以在方法100的任何合适的部分中使用。例如，方法100可以包括基于一个或更多个微生物群系数据集(例如，从使用者治疗后生物样品得到的更新过的微生物群系数据集中提取的更新过的微生物群系特征；等)更新模型(例如，表征模型、治疗模型等)，诸如基于关于微生物群系药物基因组学谱、微生物群系组成、微生物群系功能多样性和/或其他合适的微生物群系方面(例如，与抗生素相关病症相关；例如，基于治疗前和治疗后微生物群系数据集的比较确定)的观察到的调节更新模型。在另一个实施例中，方法100可以包括，响应更新模型、基于更新过的模型，确定与抗生素相关病症有关的使用者(例如，不基于更新的与生物样品相关联的第二使用者)的更新(例如，对表征、对治疗等)。在另一个实施例中，方法100可以包括：从使用者接收治疗后生物样品(例如，在促进治疗之后)；基于治疗后生物样品(例如，基于从治疗后生物样品得到的更新过的微生物群系特征，其中微生物群系特征可以与表征模型一起使用等)生成与抗生素相关病症相关的使用者的治疗后表征；表征基于治疗后表征的抗生素相关病症的调节(例如，对于使用者，对于第二使用者的一种或更多种治疗前特征等)；和/或基于更新过的表征向使用者推广更新过的治疗。然而，基于治疗后生物样品和/或更新过的微生物群系数据集，可以以任何合适的方式来进行方法100的任何合适的部分和/或任何合适的操作。在由治疗模型所促进的治疗过程期间(例如，通过在整个治疗过程中通过接收和分析来自受试者的生物样品、通过在整个治疗过程中接收来自受试者的调查得出的数据)监测受试者因此可用于生成为由框s130的表征过程提供的每个特征以及在框s140和s170中提供的每个推荐的治疗措施生成治疗-有效性模型。

在框s180中，可以提示受试者在并入治疗的治疗方案的一个或更多个关键时间点提供另外的生物样品，并且可以处理和分析另外的生物样品(例如，以类似于关于框s120所描述的方式)来生成表征受试者的微生物群系成组成、功能特征和/或药物基因组学特征的调节的量度。例如，涉及以下一项或更多项的度量：在较早时间点在受试者的微生物群系中示出的一个或更多个分类组的相对丰度的变化、受试者的微生物群系的特定分类组的表示的变化、受试者微生物群系的细菌的第一分类组的丰度与第二分类组的丰度之比、受试者的微生物群系中的一个或更多个功能科的相对丰度的变化以及任何其他合适的度量均可用于由微生物群系成、功能特征和/或药物基因组学特征的变化评定治疗效果。另外或可替代地，可以使用来自受试者的调查得出的数据(与受试者在接受治疗时的经历有关)(例如，经历的副作用、改善的个人评定等)来确定框s180中的治疗的有效性。然而，可以以任何合适的方式执行基于一种或更多种治疗的监测有效性，和/或基于执行的有效性的执行过程。

将方法100和/或实施方案的系统至少部分地体现为和/或实施为被配置为接收存储计算机可读指令的计算机可读介质的机器。这些指令可以由与应用、小程序、主机、服务器、网络、网站、通信服务、通信界面、患者计算机或移动设备的硬件/固件/软件元件或其任何合适的组合等集合成的计算机可执行组件执行。实施方案的其它系统和方法可以至少部分地体现为和/或被实施为被配置为接收存储计算机可读指令的计算机可读介质的机器。这些指令可以由与上述类型的设备和网络集合成的计算机可执行组件来执行。计算机可读介质可以被存储在诸如ram、rom、闪存、eeprom、光学设备(cd或dvd)、硬盘驱动器、软盘驱动器或任何合适设备的任何合适的计算机可读介质上。计算机可执行组件可以是处理器，但是任何合适的专用硬件设备可以(可替代地或另外)执行指令。

这些图说明了根据优选的实施方案、示例性构造及其变型，系统、方法和计算机程序产品的可能的实现的结构、功能和操作。就这一点而言，流程图或框图中的每个框可以表示模块、段、步骤或部分代码，其包括用于实现指定的逻辑功能的一个或更多个可执行的指令。还应当注意，在一些替代实施方式中，框中提及的功能可以不按照图中指出的顺序发生。例如，基于所涉及的功能，连续示出的两个框实际上可以基本上同时执行，或者框有时可以以相反的顺序执行。还将注意到，框图和/或流程图说明中的每个框以及框图和/或流程图中的框的组合可以由执行指定功能或动作的基于专用目的硬件的系统或专用目的硬件和计算机指令的组合来实施。实施方案包括各种系统组件和各种方法过程的每个组合和置换，包括任何变型、实施例和特定实施例。如本领域技术人员将从先前的详细描述以及从附图和权利要求中认识到的，可以对本发明的实施方案进行修改和改变而不脱离如所附权利要求中限定的本发明的范围。