本发明属于中药配方颗粒
技术领域：
，具体涉及一种紫花地丁配方颗粒的制备方法。
背景技术：
：紫花地丁为堇菜科植物紫花地丁violayedoensismakino的干燥全草，收载于2015版《中国药典》，具有清热解毒，凉血消肿功效，用于疔疮肿毒，痈疽发背，丹毒，毒蛇咬伤。据有关文献报道，从紫花地丁有效部位中分离得到含量较高的秦皮乙素，具有明显的抗炎、抑菌、镇痛、抗氧化、抗肿瘤和免疫调节等作用，该成分收录在《香港中药材标准》（第五册），作为紫花地丁药材质量控制的指标化合物。因此，可选用秦皮乙素作为紫花地丁含量测定指标。秦皮乙素又称七叶内酯、6,7-二氢香豆素，属香豆素类化合物，水溶性较差，微溶于水。中药配方颗粒是由单味中药饮片经水提、浓缩、干燥、制粒而成，在中医临床配方后，供患者冲服使用。中药配方颗粒的质量水平是以出膏率、指纹图谱或特征图谱、主要活性成分转移率(或含量)三大指标与标准汤剂（以传统中药汤剂的制备方法制备）的一致性进行评价的。中药配方颗粒作为一种工业化产品，其生产设备、工艺、过程控制与标准汤剂制备过程存在极大差异，如标准汤剂为短时间的低温浓缩、干燥等过程，而中药配方颗粒必须经过一定温度条件下长时间的浓缩、干燥才能形成可供医疗单位调剂使用的颗粒，不同的设备、工艺与过程控制使这两者的质量产生差异，同时不同的品种因其所含成分的物理、化学性质各异，在生产过程中呈现不同的变化趋向或规律。如何通过装备与技术手段，使工业化的产品取得与传统中药汤剂一致的临床效果，是中药配方颗粒研究最主要的目的。紫花地丁中药配方颗粒现有生产技术主要采用静态煎煮两次的提取方法，静态煎煮时药材处于静止状态，两相间浓度易接近平衡，浓度变小，水溶性较差的成分提取率低。紫花地丁为全草类药材，易煎煮变烂，药渣堵住筛网而导致生产上抽液困难、抽液时间长，无法顺利生产，且提取液含粘液质较多，大量残留在药渣中收集不完全，导致成分转移率低，含量偏离标准汤剂技术要求范围，且批间差异大，不仅造成资源的巨大浪费，更严重影响产品质量，影响到临床用药的安全、有效。同时，药渣由于含水量较大，后续处理十分困难。连续动态逆流提取是近些年来的新型提取工艺，它集萃取、重渗漉、动态和逆流技术为一体的具有工艺简单、节省溶剂、能耗低、提取时间短、提取效率高等优点。与传统静态罐式提取工艺相比，动态连续逆流提取过程中物料和溶媒同时连续移动，但移动方向相反，通过机械传输，连续定量加料，使物料与溶媒充分接触，随时更新溶剂以替换接近饱和的浸液，增大两相间的浓度差，提高成分的转移率。目前，尚未见采用连续动态逆流提取工艺制备紫花地丁配方颗粒的报道。技术实现要素：为了克服上述现有技术的问题，本发明的目的在于提供一种紫花地丁配方颗粒的制备方法，该方法采用连续逆流提取、高温短时灭菌、减压浓缩、瞬时喷雾干燥和干法制粒生产工艺，使紫花地丁配方颗粒中有效成分含量能持续稳定地达到较高水平，确保了紫花地丁配方颗粒中活性成分的转移率达到紫花地丁标准汤剂技术要求范围。本发明是通过以下技术方案实现；一种紫花地丁配方颗粒的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：a、将紫花地丁破碎或切碎得紫花地丁饮片；b、将紫花地丁饮片由前端的进料口连续输入连续逆流提取机的浸提管，在浸提管内通过一套螺旋结构将物料连续向前推送至浸提管排渣口出渣，在各级浸提管的末端持续逆向加入10～30倍量的热水，优选为15～20倍量，连续动态逆流提取0.5～3h，优选为1～2.5h，热水与物料呈逆向流动至各级浸提管的前端出液，收集提取液，将药渣经挤压回收部分药液后再排出，回收的部分药液与提取液合并；c、提取液过滤，超高温瞬时灭菌，滤液在50～80℃条件下减压浓缩成相对密度为1.01～1.20的清膏；d、取清膏加入辅料溶解，喷雾干燥得干浸膏粉；e、将干浸膏粉加入制剂辅料，干法制粒得紫花地丁配方颗粒。本发明利用连续动态逆流提取机进行紫花地丁的提取过程，所述的连续逆流提取机为双级式10节管结构的卧式螺旋连续逆流提取机，相比于罐组式逆流提取机组，卧式螺旋连续逆流提取机凝聚了动态逆流提取、连续渣料挤压、连续自动渣液分离和过滤等特点，实现了全程连续化、自动控制、快速低温提取。其提取原理为：将紫花地丁饮片由进料口（前端）连续加入连续逆流提取机的浸提管，在浸提管内通过一套螺旋结构将物料连续向前推送至浸提管排渣口（末端）出渣，而水溶媒则在各级浸提管的末端持续加入，与物料呈逆向流动至进料口端或各级浸提管的前端出液，物料与提取溶剂充分接触，使溶质的浓度梯度始终保持在较高水平，从而可以极大的提高有效成分的提取转移率；并可连续渣料挤压，不仅避免了药渣堵住筛网而导致生产上抽液困难、抽液时间长，无法顺利生产等问题，更是充分利用了药材资源，同时可以进一步提高紫花地丁提取液的回收率，增加有效成分的转移率。紫花地丁原料破碎或切碎的粒径的大小会影响有效成分是否能够充分溶出，同时影响提取过程物料向前推送运动是否顺畅，如果粒径过大则不利于溶质快速向溶媒中传递，同时对物料在连续逆流提取中的顺畅运动受阻，如果粒径过小则容易从螺旋板孔中漏失而无法顺利传动到排渣口，优选的，步骤a中，所述破碎或切碎的粒径为0.1～1.0cm。干的紫花地丁饮片在下料过程中容易出现卡料，经水润湿后的饮片更容易下料，从而保证可以连续定量的下料，使物料与提取溶剂充分接触，同时有利于物料中有效成分下料后快速的提取转移，优选的，步骤b中，将紫花地丁饮片先加入1～5倍量的水润湿后再输入连续动态逆流提取机中。本发明以热水为提取溶媒，采用热水投料，水温高低直接影响提取效果。水温过低则提取过程中溶媒热运动慢不利于溶质向溶媒水中传递，为进一步说明水温高低对提取效果的影响，本发明对水温进行了优化，具体结果如下：水温25℃40℃70℃85℃95℃100℃秦皮乙素转移率（%）35.343.559.262.760.558.9由上述结果可以看出，水的温度较低，可能导致有效成分提取不完全；水的温度较高达100℃时，提取过程处于沸腾状态，不利于物料和溶媒有序地逆向推进，不能形成较好的浓度梯度差，且温度过高，秦皮乙素含量降低，优选的，步骤b中，所述热水的温度为40～95℃，优选为70～95℃。溶媒量也直接影响到活性成分的提取，本发明进一步对溶媒量进行了优化，具体结果如下：溶媒量7倍量10倍量15倍量20倍量30倍量秦皮乙素转移率（%）46.458.261.863.058.6由上述结果可以看出，如果溶媒量过少，活性成分在各个浸提管段均不能达到较高的浓度差，物理转移不完全，当溶媒量达到20倍量时，秦皮乙素转移率达到最高峰值，如果溶媒量过多，不仅耗能提高，而且提取液在浓缩时间也相应延长，使成分在浓缩段发生降解，从而会降低秦皮乙素的转移率。因此，所述热水的加入量为10～30倍量，优选为15～20倍量。物料在浸提管中的提取时间也与活性成分的物理转移率和化学降解相关，本发明进一步对提取时间进行了优化，具体结果如下：提取时间0.5h1h2.5h3h5h秦皮乙素转移率（%）57.062.361.557.855.4由上述结果可以看出，如果提取时间短，活性成分物理转移不完全，如果提取时间过长，秦皮乙素化学降解率高，同时降低生产效率。优选的，步骤b中，紫花地丁饮片在连续动态逆流提取中提取时间为0.5～3h，优选为1～2.5h。优选的，步骤b中，所述紫花地丁饮片的输入速度为100～200kg/h，逆向加入热水的流速为1000～6000kg/h。本发明通过连续定量加料，使物料与提取溶剂充分接触，设备的提取容易以一定的流速加入，不断更新，从而使物料在整个提取过程中一直处于较大的浓度梯度差，有利于有效成分的充分溶出，进而可以大大提高紫花地丁中有效成分的转移率。研究过程中发现，紫花地丁中秦皮乙素在长时间高温条件下含量会所降低，为了避免成分分解，进一步提高转移率，本发明先将步骤c中的提取液降温后再过滤，本发明进一步对降温温度进行了优化，具体结果如下：降温温度25℃40℃55℃70℃80℃秦皮乙素转移率（%）62.463.062.760.859.0由上述结果可以看出，提取液降温后可有效避免秦皮乙素的热降解，有利于其含量保留并提高转移率。当降温至25～55℃温度范围时，秦皮乙素热降解较少且趋于稳定，同时结合降温后提取液进行浓缩的温度在50～80℃温度范围，为减少提取液浓缩时的升温能耗，优选的，步骤c中，先将提取液降温至40～55℃后再过滤。本发明采用连续逆流提取，提取温度较低，产品微生物超标风险大，需要进一步对提取液进行超高温瞬时灭菌，为防止秦皮乙素在灭菌过程中发生化学降解，优选的，步骤c中，所述超高温瞬时灭菌是将滤液在超高温瞬时灭菌器中100～200℃下灭菌2～60秒。紫花地丁在湿法制粒烘干过程中长时间受热成分会发生降解，宜适用于干法制粒，为改善物料粘性、流动性以适应干法制粒，同时满足颗粒剂溶化性要求，在清膏喷干配料时即加入相关辅料，并在干法制粒前进一步加入适宜辅料调整其流动性、可压性。优选的，步骤d中，所述辅料为麦芽糊精、糊精、淀粉、乳糖或β-环糊精中的一种或几种；所述喷雾干燥的工艺参数为：控制进风温度170℃～180℃，出风温度80℃～95℃。优选的，步骤e中，所述制剂辅料为麦芽糊精、糊精、淀粉、乳糖、β-环糊精、二氧化硅或硬脂酸镁中的一种或几种。本发明与现有技术相比，具有如下有益效果：（1）本发明利用连续逆流能长时间保持溶质与溶媒之间高浓度差，并能以在较低温度下提取的特点，提高秦皮乙素在提取过程中的物理溶出转移率，同时可以以较低温度进行温浸连续提取，降低其化学降解，且避免了药渣堵住筛网而导致生产上抽液困难、抽液时间长，无法顺利生产的问题。（2）本发明利用超高温瞬时杀菌技术（uht）使微生物在短时超高温下被灭活而产品成分不发生改变的特点，防止秦皮乙素在喷雾干燥配料过程中的降解，并优选各种制粒辅料进行干法制粒，防止活性成分在制剂过种中发生变化。（3）本发明结合连续逆流提取、超高温瞬时灭菌、减压浓缩、喷雾干燥、干法制粒生产工艺，并对各项工艺参数进行研究，从而使紫花地丁中药配方颗粒秦皮乙素含量能持续稳定地达到较高水平，确保了紫花地丁配方颗粒中活性成分转移率与紫花地丁标准汤剂达到一致，提高了紫花地丁配方颗粒的产品质量。具体实施方式下面通过具体实施方式来进一步说明本发明，以下实施例为本发明具体的实施方式，但本发明的实施方式并不受下述实施例的限制。实施例1：一种紫花地丁配方颗粒的制备方法，包括如下步骤：a、将紫花地丁药材挑选、振筛去除杂质，破碎成0.5cm颗粒，得紫花地丁饮片；b、将破碎后的紫花地丁饮片用2倍量水润湿，由前端的进料口连续输入螺旋式连续逆流提取机（双级式10节管结构）的浸提管，在浸提管内通过一套螺旋结构将物料连续向前推送至浸提管排渣口出渣，在各级浸提管的末端持续加入20倍量的95℃热水连续逆流提取1h，热水与物料呈逆向流动至各级浸提管的前端出液，收集提取液，将紫花地丁药渣经挤压回收部分药液后再排出，回收的部分药液与提取液合并；所述紫花地丁饮片的输入速度为100kg/h，逆向加入热水的流速为2000l/h；c、合并后的提取液降温至85℃后过滤，过滤液在超高温瞬时灭菌器（uht）中150℃下灭菌10秒，后在60℃下减压浓缩成相对密度为1.06的清膏；d、取清膏加入麦芽糊精溶解并搅拌均匀，进行喷雾干燥，得干浸膏粉，所述喷雾干燥的工艺参数为：控制进风温度170℃~180℃，出风温度80℃~95℃；e、干浸膏粉加入麦芽糊精和二氧化硅，混合均匀，干法制粒得紫花地丁配方颗粒。实施例2：一种紫花地丁配方颗粒的制备方法，包括如下步骤：a、将紫花地丁药材挑选、振筛去除杂质，破碎成0.5cm颗粒，得紫花地丁饮片；b、将破碎后的紫花地丁饮片用2倍量水润湿，由前端的进料口连续输入螺旋式连续逆流提取机（双级式10节管结构）的浸提管，在浸提管内通过一套螺旋结构将物料连续向前推送至浸提管排渣口出渣，在各级浸提管的末端持续加入20倍量的95℃热水连续逆流提取1h，热水与物料呈逆向流动至各级浸提管的前端出液，收集提取液，将紫花地丁药渣经挤压回收部分药液后再排出，回收的部分药液与提取液合并；所述紫花地丁饮片的输入速度为100kg/h，逆向加入热水的流速为2000l/h；c、合并后的提取液降温至55℃后过滤，过滤液在超高温瞬时灭菌器（uht）中150℃下灭菌10秒，后在60℃下减压浓缩成相对密度为1.06的清膏；d、取清膏加入麦芽糊精溶解并搅拌均匀，进行喷雾干燥，得干浸膏粉，所述喷雾干燥的工艺参数为：控制进风温度170℃~180℃，出风温度80℃~95℃；e、干浸膏粉加入麦芽糊精和二氧化硅，混合均匀，干法制粒得紫花地丁配方颗粒。实施例3：一种紫花地丁配方颗粒的制备方法，包括如下步骤：a、将紫花地丁药材挑选、振筛去除杂质，破碎成0.5cm颗粒，得紫花地丁饮片；b、将破碎后的紫花地丁饮片用2倍量水润湿，由前端的进料口连续输入螺旋式连续逆流提取机（双级式10节管结构）的浸提管，在浸提管内通过一套螺旋结构将物料连续向前推送至浸提管排渣口出渣，在各级浸提管的末端持续加入18倍量的85℃热水连续逆流提取1h，热水与物料呈逆向流动至各级浸提管的前端出液，收集提取液，将紫花地丁药渣经挤压回收部分药液后再排出，回收的部分药液与提取液合并；所述紫花地丁饮片的输入速度为100kg/h，逆向加入热水的流速为1800l/h；c、合并后的提取液降温至50℃后过滤，过滤液在超高温瞬时灭菌器（uht）中150℃下灭菌10秒，后在60℃下减压浓缩成相对密度为1.06的清膏；d、取清膏加入麦芽糊精溶解并搅拌均匀，进行喷雾干燥，得干浸膏粉，所述喷雾干燥的工艺参数为：控制进风温度170℃~180℃，出风温度80℃~95℃；e、干浸膏粉加入麦芽糊精和二氧化硅，混合均匀，干法制粒得紫花地丁配方颗粒。实施例4：一种紫花地丁配方颗粒的制备方法，包括如下步骤：a、将紫花地丁药材挑选、振筛去除杂质，破碎成0.5cm颗粒，得紫花地丁饮片；b、将破碎后的紫花地丁饮片由前端的进料口连续输入螺旋式连续逆流提取机（双级式10节管结构）的浸提管，在浸提管内通过一套螺旋结构将物料连续向前推送至浸提管排渣口出渣，在各级浸提管的末端持续逆向加入18倍量的85℃热水连续逆流提取1h，热水与物料呈逆向流动至各级浸提管的前端出液，收集提取液，将紫花地丁药渣排出；所述紫花地丁饮片的输入速度为100kg/h，逆向加入热水的流速为1800l/h；c、合并后的提取液降温至50℃后过滤，过滤液在超高温瞬时灭菌器（uht）中150℃下灭菌10秒，后在60℃下减压浓缩成相对密度为1.06的清膏；d、取清膏加入麦芽糊精溶解并搅拌均匀，进行喷雾干燥，得干浸膏粉，所述喷雾干燥的工艺参数为：控制进风温度170℃~180℃，出风温度80℃~95℃；e、干浸膏粉加入麦芽糊精和二氧化硅，混合均匀，干法制粒得紫花地丁配方颗粒。实施例5：一种紫花地丁配方颗粒的制备方法，包括如下步骤：a、将紫花地丁药材挑选、振筛去除杂质，破碎成0.4cm颗粒，得紫花地丁饮片；b、将破碎后的紫花地丁饮片用2.5倍量水润湿，由前端的进料口连续输入螺旋式连续逆流提取机（双级式10节管结构）的浸提管，在浸提管内通过一套螺旋结构将物料连续向前推送至浸提管排渣口出渣，在各级浸提管的末端持续加入16倍量的75℃热水连续逆流提取1.5h，热水与物料呈逆向流动至各级浸提管的前端出液，收集提取液，将紫花地丁药渣经挤压回收部分药液后再排出，回收的部分药液与提取液合并；所述破碎后的紫花地丁的输入速度为50kg/h，逆向加入热水的流速为1200l/h；c、合并后的提取液降温至45℃后过滤，过滤液在超高温瞬时灭菌器（uht）中105℃下灭菌30秒，后在75℃下减压浓缩成相对密度为1.04的清膏；d、取清膏加入乳糖溶解并搅拌均匀，进行喷雾干燥，得干浸膏粉，所述喷雾干燥的工艺参数为：控制进风温度170℃~180℃，出风温度80℃~95℃；e、干浸膏粉加入乳糖、二氧化硅和硬脂酸镁，混合均匀，干法制粒得紫花地丁配方颗粒。对比例1：采用中药提取罐一种紫花地丁配方颗粒的制备方法，包括如下步骤：a、将紫花地丁药材挑选、振筛去除杂质，破碎成0.5cm颗粒，得紫花地丁饮片；b、将紫花地丁饮片加入中药提取罐中，用水煎煮提取2次，第一次加11倍量的水加热煎煮0.5h，第二次加9倍量的水加热煎煮0.5h，提取液滤过；c、滤液减压浓缩成60℃时相对密度为1.06的清膏；d、取清膏加入麦芽糊精溶解并搅拌均匀，进行喷雾干燥，得干浸膏粉，所述喷雾干燥的工艺参数为：控制进风温度170℃~180℃，出风温度80℃~95℃；e、干浸膏粉加麦芽糊精和二氧化硅，混合均匀，干法制粒得紫花地丁配方颗粒。对比例2：采用罐组式逆流提取机一种紫花地丁配方颗粒的制备方法，包括如下步骤：a、将紫花地丁药材挑选、振筛去除杂质，破碎成0.5cm颗粒，得紫花地丁饮片；b、将饮片按下列投料排列方式投入以5个首尾相连的提取罐组成的串联提取罐组中，在最末罐以料水比1:20比例加入新鲜溶媒，以各罐提取温度95℃、提取时间1h进行提取：5个罐中的物料依次是新饮片、经1次提取后的药渣，经2次提取的药渣、经3次提取的药渣、经4次提取的药渣，将新鲜的溶媒加入到最末的（装有第4次提取后药渣的）罐中，其它各罐依次装有从下一级罐中转移过来的提取液进行提取，最终提取液从最前面的罐中排出，最后的提取罐排出药渣并装入新饮片，变成最前的提取罐，如此循环逆向提取，收集提取液滤过合并；c、合并后的提取液降温至55℃后过滤，过滤液在超高温瞬时灭菌器（uht）中150℃下灭菌10秒，后在60℃下减压浓缩成相对密度为1.06的清膏；d、取清膏加入麦芽糊精溶解并搅拌均匀，进行喷雾干燥，得干浸膏粉，所述喷雾干燥的工艺参数为：控制进风温度170℃~180℃，出风温度80℃~95℃；e、干浸膏粉加入麦芽糊精和二氧化硅，混合均匀，干法制粒得紫花地丁配方颗粒。将实施例和对比例制备得到的紫花地丁配方颗粒，测定秦皮乙素含量，计算出膏率、转移率情况，结果如表1所示：表1紫花地丁配方颗粒实施例与对比例结果比较由实施例1与对比例1结果比较可知，本发明采用连续逆流提取技术，与常规提取罐提取技术相比，不仅溶媒消耗量少，而且可连续渣料挤压、连续自动渣液分离，实现了全程连续化、自动控制、快速低温提取，明显提高了转移率，解决了传统静态罐式对于水溶性较差的成分提取率低、易煎煮变烂品种药渣易堵筛网而导致生产上抽液困难无法顺利生产、含粘液质较多品种提取液收集不完全等一系列技术难题，表明本发明采用连续逆流提取技术明显优于目前市场上常用的提取罐提取技术。由实施例1与对比例2结果比较可知，与罐组式逆流提取机相比，采用的连续逆流提取技术无论是出膏率，还是水溶性较差的秦皮乙素含量及转移率均有所提高，即本发明采用连续逆流提取技术优于罐组式逆流提取机。由实施例1与实施例2结果比较可知，本发明采用将提取液迅速降温处理，可以避免秦皮乙素成分受热导致含量降低，明显提高该成分的转移率。由实施例3与实施例4的结果比较可知，将紫花地丁药渣经挤压回收部分药液后再排出，充分利用了药材资源，同时可以进一步提高紫花地丁提取液的回收率，增加有效成分的转移率。由实施例2~5结果可知，本发明采用连续逆流提取技术进行低温动态逆流提取能明显提高秦皮乙素含量及转移率，进而提高产品的质量。同时，连续动态逆流技术在保证出膏率、成分含量及转移率的情况下，可进一步减少溶媒的消耗，为经济节能的一种新型提取方式。由实施例1~5与对比例1比较可知，本发明采用超高温瞬时灭菌技术对提取液进行灭菌能较好地从源头控制微生物，保证终产品的微生物合格。当前第1页12